Kiểm soát dịch trong DKA

1. Ca lâm sàng

Bệnh nhân nữ, 24 tuổi, tiền sử mắc đái tháo đường type 1 đang điều trị bằng insulin, nhập cấp cứu vì khó thở nặng dần trong 3 ngày qua kèm rối loạn tri giác 1 ngày. Bệnh nhân được theo dõi điều trị đái thái đường không thường xuyên. Chồng của bệnh nhân nói rằng cô ấy bị sẩy thai tự nhiên 5 ngày trước khi nhập viện, sau 7 tuần vô kinh. Về mặt lâm sàng, bệnh nhân có dấu hiệu mất nước, nhịp tim 124 lần/phút, huyết áp 90/46 mmHg, thở nhanh sâu với tần số 28 lần/phút. Bệnh nhân hơi lơ mơ nhưng vẫn tỉnh và làm theo mệnh lệnh đơn giản, không có dấu viêm màng não và dấu thần kinh khu trú. Kết quả khí máu động mạch: pH 6.79, PaCO2 6.8 mmHg, PaO2 82 mmHg (thở khí trời), HCO3 4.8 mmol/L và lactate 2.7 mmol/L. Đường mao mạch của bệnh nhân là 315 mg/dl. Xét nghiệm cho thấy Na+ 132 mmol/L, K+ 3,7 mmol/L, Cl- 79 mmol/L và ketone trong nước tiểu 3+.

Những bước quan trọng nhất trong kiểm soát nhiễm toan ketone đái tháo đường (DKA) là gì?

Nhiễm toan ketone đái tháo đường (DKA) là tình trạng cấp cứu đe dọa tính mạng, thường gặp trong đái tháo đường type 1 và đôi khi xảy ra trong đái tháo đường type 2. DKA xuất hiện do sự thiếu hụt insulin tương đối hoặc tuyệt đối với sự gia tăng tương đối các hormone đối nghịch, dẫn đến tăng đường huyết, mất nước do lợi niệu thẩm thấu, rối loạn điện giải, tăng ketone máu và nhiễm toan chuyển hóa tăng khoảng trống anion (AG). DKA thường bị khởi kích bởi nhiễm trùng nặng hoặc điều trị insulin không liên tục và cũng do các tình trạng stress khác như chấn thương, nhồi máu cơ tim, v.v. Chìa khóa để điều trị thành công DKA là chẩn đoán kịp thời kèm kiểm soát nhanh chóng bằng dịch truyền, bồi phụ điện giải, insulin và điều trị các tình trạng stress nền. Tăng thẩm thấu tăng glucose máu (HHS) là một tình trạng tăng glucose máu cấp khác, thường gặp hơn ở đái tháo đường type 2, đặc trưng bởi tăng đường huyết nặng, mất nước, rối loạn điện giải và sự vắng mặt tương đối của ketone. Trong bài này, chúng ta sẽ thảo luận về các khía cạnh trong kiểm soát DKA. Các nguyên lý điều trị HHS tương tự như DKA với chỉ một vài khác biệt nhỏ.

2. Sinh lý bệnh

• Như đã đề cập ở trên, cơ chế hình thành DKA là sự thiếu hụt insulin tương đối hoặc tuyệt đối kèm với sự gia tăng các hormon đối nghịch như glucagon, cortisol và catecholamines, dẫn đến tăng đường huyết, tăng ketone máu và nhiễm toan chuyển hóa tăng AG.
• Tăng đường huyết: Tình trạng tăng đường huyết do tăng tân tạo đường và phân hủy glycogen, đồng thời giảm hấp thu glucose ở gan, cơ và các mô khác. Tăng đường huyết càng nặng hơn trong giai đoạn sau do rối loạn chức năng thận.
• Tăng áp lực thẩm thấu do tăng đường huyết dẫn đến lợi niệu, thiếu hụt thể tích nội mạch, mất nước và rối loạn điện giải bao gồm giảm kali, magie và phospho toàn cơ thể.
• Tăng đường huyết cũng làm giảm nồng độ natri do kéo nước từ khoang nội bào ra khoang ngoại bào. Khi có tăng đường huyết, giá trị natri cần được hiệu chỉnh thêm 1.6 mEq/L với mỗi 100 mg/dL glucose tăng thêm trên 100 mg/dL.
• Tăng ketone máu: Thiếu hụt insulin, cùng với tăng catecholamines làm thúc đẩy quá trình ly giải lipid, làm tăng acid béo tự do và triglycerides. Với sự hiện diện của các hormone đối nghịch cao, đặc biệt là glucagon, quá trình oxy hóa acid béo tự do bị suy giảm, thúc đẩy sản xuất các thể ketone như acetoacetate và beta-hydroxybutyrate.
• Tăng ketone máu càng nặng hơn do giảm sử dụng ketone ở gan.
• Nhiễm toan chuyển hóa tăng AG: Nhiễm toan chuyển hóa tăng AG cao do sự sản sinh ketoacid quá mức, lấn át cả khả năng đệm nội bào và ngoại bào.
• Ngoài nhiễm toan chuyển hóa tăng AG do DKA, những rối loạn toan kiềm khác cũng có thể xuất hiện như nhiễm toan chuyển hóa không tăng AG do bù NaCl 0.9% quá mức, nhiễm toan chuyển hóa tăng AG hoặc AG bình thường do suy thận, nhiễm kiềm chuyển hóa do nôn quá nhiều và nhiều kiềm hô hấp do tăng thông khí.

• DKA đẳng đường: Mặc dù tăng đường huyết được xem là một dấu hiệu của DKA, nhưng ở một số bệnh nhân, nồng độ glucose máu có thể không tăng và vẫn dưới mức 250 mg/dl. Tình trạng này được gọi là DKA đẳng đường, đôi khi xuất hiện ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 (SGLT2i) như canagliflozin, dapagliflozin và empagliflozin. Có 3 cơ chế có thể giải thích cho DKA đẳng đường ở những bệnh nhân được điều trị bằng SGLT2i.
• Liều insulin được hạ thấp do kê đơn đồng thời SGLT2i có thể không để ngăn chặn quá trình ly giải lipid và tạo ketone.
• Ức chế SGLT-2 được bộc lộ ở tế bào alpha đảo tụy, làm tăng tiết glucagon.
• SGLT2i cũng có thể làm giảm đào thải ketone qua đường tiểu.

3. Chẩn đoán

• Trên lâm sàng, nghi ngờ DKA khi có tăng đường huyết +/- tiểu nhiều và uống nhiều, mất nước rõ rệt và nhiễm toan chuyển hóa. DKA có thể là biểu hiện đầu tiên ở một số bệnh nhân đái tháo đường type 1.
• Nhịp thở Kussmaul có thể bắt gặp ở một vài bệnh nhân.
• Tăng ketone máu có thể biểu hiện buồn nôn, nôn, chán ăn và đau bụng.
• Một bác sĩ lâm sàng sắc sảo đôi khi có thể nhận thấy hơi thở ketone có mùi trái cây điển hình.
• Xác nhận chẩn đoán dựa vào nồng độ ketone huyết thanh hoặc nước tiểu cao.
• Que thử ketone trong nước tiểu hoặc xét nghiệm nồng độ ketone huyết thanh truyền thống sử dụng xét nghiệm nitroprusside không thể phát hiện được Beta-hydroxybutyrate, có khả năng đánh giá dưới mức mức độ nặng của bệnh tại thời điểm ban đầu (và ước tính quá mức ở những bệnh nhân đang hồi phục).
• Gần đây, xét nghiệm tại giường về nồng độ ketone trong máu đã được giới thiệu bằng cách sử dụng máu mao mạch.
• Tiêu chuẩn được chấp thuận phổ biến cho chẩn đoán DKA là: glucose máu >250 mg/dL, pH <7.3, HCO3- <15 mEq/L và tăng ketone máu hoặc tăng ketone niệu.
• Ngoài việc xác nhận chẩn đoán, các thăm dò xét nghiệm nên tập trung vào việc theo dõi tiến trình bệnh và tìm kiếm các yếu tố thúc đẩy.
• Rối loạn điện giải rất phổ biến trong DKA. Có thể biểu hiện ban đầu bằng hạ kali máu, do giảm nồng độ kali toàn cơ thể. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể bị tăng kali máu do rối loạn chức năng thận hoặc do giảm vận chuyển kali từ ngoại bào vào nội bào khi nhiễm toan chuyển hóa. Cả hạ magie máu và hạ phospho máu đều phổ biến và cần phải điều chỉnh.
• Tăng amylase máu có thể gặp trong DKA. Ở những bệnh nhân DKA bị đau bụng, có thể nên thận trọng chỉ định thêm các xét nghiệm sinh hóa cụ thể hơn như lipase hoặc thậm chí là CT-scan ổ bụng có thuốc cản quang khi nghi ngờ viêm tụy cấp.
• Hơn 50% trường hợp không thể tìm được yếu tố thúc đẩy và trong 30% trường hợp khác, DKA bị khởi kích do không tuân thủ điều trị insulin. Trong 12% số bệnh nhân, có thể có nhiễm trùng, đặc biệt là viêm phổi và nhiễm trùng đường tiểu. Nên nỗ lực tìm kiếm bất kỳ bệnh lý nhiễm trùng tiềm ẩn nào. DKA có thể bị thúc đẩy bởi bất kỳ stress hoặc tình trạng y tế nào, ví dụ: nhồi máu cơ tim, đột quỵ, chấn thương hoặc phẫu thuật, cần chỉ định các xét nghiệm rà soát thích hợp.

4. Kiểm soát DKA

• Các khía cạnh quan trọng nhất trong điều trị DKA là bù dịch, bồi phụ điện giải và liệu pháp insulin.
• Điều quan trọng không kém là phải kiểm soát bất kỳ yếu tố thúc đẩy nào có thể nhận biết được để ngăn ngừa DKA tái phát.
• Cần theo dõi sát bệnh nhân trong quá trình điều trị để đạt được các mục tiêu mà không gây bất kỳ biến chứng nào do y tế.
• Các thông số sau cần được viết vào bảng theo dõi một cách tỉ mỉ (Bảng 1): bilan dịch vào ra, tri giác, điện giải, khoảng trống anion, áp lực thẩm thấu và glucose.

Bảng 1: Bảng theo dõi đề xuất cho bệnh nhân DKA

5. Kiểm soát dịch

• Thiếu hụt thể tích ở bệnh nhân DKA có thể lên tới 10–15% trọng lượng cơ thể và phục hồi thể tích nội mạch (và toàn bộ cơ thể) là chìa khóa để kiểm soát thành công DKA. Trên thực tế, bản thân việc bù dịch giúp cải thiện tình trạng tăng đường huyết, độc lập với việc sử dụng insulin.
• Cơ chế của việc giảm nồng độ glucose máu sau khi bù dịch là do hiệu ứng hòa loãng và giảm các hormone đối nghịch sau khi bồi phụ lại thể tích.
• Việc bồi phụ thể tích nội mạch nên được bắt đầu trước khi sử dụng Insulin để tránh tình trạng giảm thể tích tuần hoàn trở nên trầm trọng hơn. Truyền insulin tạo điều kiện thuận lợi cho sự di chuyển của glucose vào khoang nội bào kéo theo nước và do đó làm giảm thêm thể tích nội mạch.

5.1. Lựa chọn loại dịch nào?

• Dịch tinh thể đẳng trương rõ ràng là dịch đầu tay được lựa chọn và NaCl 0.9% được khuyến nghị sử dụng cho mục đích này [1]. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều lo ngại về NaCl 0.9%, đặc biệt là trong DKA khi phải truyền dịch lượng lớn.
• Truyền NaCl 0.9% lượng lớn có liên quan đến tăng clo máu và nhiễm toan chuyển hóa không tăng AG, có khả năng làm chậm quá trình hồi phục DKA. NaCl 0.9% cũng liên quan đến nguy cơ tổn thương thận cao hơn và mối liên hệ này có thể phụ thuộc vào liều lượng.
• Nhiều chuyên gia hiện nay tin rằng dịch cân bằng nên là loại dịch được ưu tiên vì chúng có thể rút ngắn thời gian hồi phục DKA. Tuy nhiên, cũng có những vấn đề tiềm ẩn liên quan đến dịch cân bằng, bao gồm nguy cơ làm tăng phù não (vì dịch cân bằng tương đối nhược trương) hoặc acetate trong Plasmalyte và Sterofundin được chuyển thành acetoacetate có khả năng làm trầm trọng thêm tình trạng tăng ketone máu.
• Bảng 2 tóm tắt lại các nghiên cứu lâm sàng so sánh NaCl 0.9% và dịch cân bằng trong quản lý DKA.

Bảng 2: Các nghiên cứu lâm sàng so sánh NaCl 0.9% và dịch cân bằng trong quản lý DKA

• Một số tác giả đề nghị lựa chọn NaCl 0.45% nếu nồng độ natri hiệu chỉnh vẫn cao hoặc bình thường sau khi đã bồi phụ thể tích nội mạch ban đầu [9].
• Dựa trên các bằng chứng hiện tại, các loại dịch sau đây có thể được sử dụng trong quá trình quản lý DKA.
1. Ở hầu hết bệnh nhân DKA, dịch tinh thể cân bằng có lẽ là loại dịch được ưu tiên để hồi sức ban đầu, dựa trên cơ sở sinh lý mạnh mẽ chống lại việc sử dụng NaCl 0.9%, không có nghiên cứu lâm sàng nào cho thấy bất kỳ tác hại nào liên quan đến loại dịch này và hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy khả năng giải quyết DKA nhanh hơn của dịch tinh thể cân bằng.
2. Tuy nhiên, có thể cân nhắc sử dụng NaCl 0.9% khi có vấn đề về chi phí và tính sẵn có hoặc khi bác sĩ lâm sàng dự đoán lượng dịch truyền không lớn.
3. Khi mức glucose máu dưới 250 mg/dl, nên sử dụng dịch truyền có chứa dextrose (thường là NaCl 0.45% + Dextrose 5% nếu nồng độ natri hiệu chỉnh vẫn cao hoặc bình thường và NaCl 0.9% + Dextrose 5% nếu natri hiệu chỉnh thấp) để tạo điều kiện tiếp tục truyền insulin mà không gây hạ đường huyết.
4. Nên tránh sử dụng dịch duy trì (maintenance fluid). Một khi khoảng trống anion nằm trong phạm vi bình thường và nếu bệnh nhân có thể uống nước được, nên cho bệnh nhân uống.

5.2. Tốc độ truyền dịch?

• Một cách tiếp cận được đề xuất (nhưng có phần tùy tiện) đối với liệu pháp truyền dịch là ban đầu truyền 1 đến 2 lít dịch trong 1 giờ nếu bệnh nhân đang sốc và 500 mL/giờ trong 4 giờ ở những bệnh nhân khác, tiếp đến là truyền 250 mL/h trong 4 giờ và sau đó bù dịch theo nhu cầu [1, 9].
• Có một số lo ngại về nguy cơ phù não khi truyền dịch nhiều, đặc biệt là ở trẻ em. Tuy nhiên, mối bận tâm này đã bị bác bỏ một cách thuyết phục trong các nghiên cứu gần đây [10, 11].
• Cách tiếp cận sau đây được khuyến nghị để hướng dẫn liệu pháp truyền dịch trong DKA.
• Đầu tiên phải đánh giá bất kỳ dấu hiệu sốc tuần hoàn nào trên bệnh nhân. Vì trạng thái sốc cần phải được “sửa chữa” nhanh chóng, hãy bolus dịch tinh thể đẳng trương ban đầu. Cách tiếp cận thận trọng là truyền thêm 500 ml dịch cho đến mức tối đa là 15–20 ml/kg trọng lượng cơ thể trong 1 giờ đầu tiên.
• Các lần bolus dịch sau đó nên được hướng dẫn dựa trên bằng chứng sốc dai dẳng và khả năng đáp ứng bù dịch của bệnh nhân. Trong trường hợp không có bất kỳ phương pháp cao cấp nào, một cách tiếp cận có thể áp dụng là bù dịch tinh thể đẳng trương 4 ml/kg dưới dạng bolus và đánh giá đáp ứng sau mỗi lần bolus.
• Nên sử dụng các công cụ theo dõi huyết động nâng cao ở những bệnh nhân rối loạn chức năng tim và thận.
• Không có hướng dẫn rõ ràng nào được cung cấp cho những bệnh nhân không sốc. Một cách tiếp cận có thể áp dụng là tiếp tục truyền dịch duy trì hàng ngày cho đến khi bệnh nhân có thể uống được cộng với việc bù lại thể tích dịch đã mất.

6. Điều chỉnh điện giải

• Kali: Thông thường ở những bệnh nhân mắc DKA, mức thiếu hụt kali toàn cơ thể nằm trong khoảng từ 2 đến 5 mEq/kg. Như đã đề cập trước đó, nồng độ kali máu không phản ánh được sự thiếu hụt này.
• Sử dụng insulin mà không điều chỉnh tình trạng hạ kali máu có thể làm giảm nồng độ kali hơn nữa. Thật không may, một chiến lược thích hợp để bồi phụ kali đã không được thử nghiệm trong bất kỳ nghiên cứu ngẫu nhiên nào.
• Việc bồi phụ kali ban đầu có thể được hướng dẫn bởi giá trị kali trong kết quả khí máu động mạch tại giường, trong khi chờ kết quả xét nghiệm máu từ phòng labo. Nếu mức kali <3.3 mEq/L, nên bắt đầu bù kali khẩn cấp với tốc độ 40 mEq/L/giờ để tránh rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng, cho đến khi kali đạt 3.3 mEq/L. Nên tạm ngưng sử dụng insulin cho đến khi kali chạm ngưỡng 3.3 [1, 9].
• Với kali huyết thanh >5.0 hoặc 5.5 mmol/L, nên tránh bổ sung kali cho đến khi kali giảm xuống dưới mức giá trị trên [1, 9].
• Ở những bệnh nhân có nồng độ kali trong khoảng từ 3.3 đến 5 mEq/L và có tình trạng lợi niệu rõ, nên bắt đầu bổ sung kali bằng cách thêm 10 đến 40 mmol kali trong mỗi lít dịch truyền tĩnh mạch [1].
• Phospho: Phospho toàn cơ thể bị giảm trong DKA. Tuy nhiên, các nghiên cứu ngẫu nhiên đã không thể xác nhận bất kỳ hiệu ứng có lợi nào của việc bồi phụ phospho thường quy đối với kết cục lâm sàng [12]. Hơn nữa, nên biết rằng bồi phụ phospho bằng đường tĩnh mạch có thể gây hạ canxi máu, đặc biệt ở những bệnh nhân có nồng độ canxi huyết thanh thấp hoặc ở ngưỡng ranh giới [12].
• Bồi phụ phospho được chỉ định ở những bệnh nhân rối loạn chức năng tim, thiếu máu nặng, suy hô hấp và giảm phospho máu nghiêm trọng (nồng độ phospho <1 mg/dl).
• Có thể thêm 20–30 mEq/l kali phosphate vào dịch thay thế. Tốc độ thay thế phospho an toàn tối đa là 4,5 mEq/h [1].
• Magie: Hạ magie tương đối phổ biến trong DKA.
• Nên cân nhắc bồi phụ magie ở những bệnh nhân bị hạ magie máu nặng (<1.2 mg/dl) hoặc có triệu chứng với rối loạn nhịp, run, dị cảm, co rút cơ, v.v.
• Bicarbonate: Toan chuyển hóa nặng có liên quan đến rối loạn chức năng cơ tim. Tuy nhiên, điều trị bệnh nhân DKA thường quy bằng bicarbonate có thể phản tác dụng, vì nó có thể thúc đẩy tình trạng hạ kali máu, có khả năng làm chậm quá trình hấp thu oxy ở cấp độ ty thể, làm phù não nặng hơn và gây nhiễm kiềm chuyển hóa chậm.
• Một thử nghiệm ngẫu nhiên đã không cho thấy bất kỳ lợi ích lâm sàng nào của việc bù bicarbonate ở những bệnh nhân có pH từ 6.9 đến 7.14 [13].
• Tuy nhiên, nếu pH dưới 6.9, nên cân nhắc truyền 50 mmol Bicarbonate pha loãng trong 200 ml Dextrose 5% trong 1 giờ [9].

7. Insulin

• Insulin nên được dùng ban đầu dưới dạng bolus tĩnh mạch 0.1 UI/kg, khi kali huyết thanh >3.3 mEq/L và sau khi bolus dịch ban đầu. Nên bắt đầu truyền sau liều bolus đầu tiên với tốc độ 0.1 UI/kg/giờ. Nên theo dõi đường máu hàng giờ.
• Glucose máu ≥250 mg/dl: Tốc độ giảm đường huyết tối ưu là từ 50 đến 70 mg/dl và liều insulin nên được điều chỉnh cho phù hợp.
• Glucose máu <250 mg/dl: Tốc độ truyền nên giảm một nửa khi mức đường huyết dưới 250 mg/dl. Như đã thảo luận trước đó, một số dịch có chứa dextrose nên được truyền đồng thời để tránh hạ đường huyết.
• Tốc độ truyền insulin nên được điều chỉnh để giữ giá trị glucose máu trong khoảng từ 150 đến 200 mg/dl [9].
• Không bao giờ được ngưng truyền insulin cho đến khi hồi phục DKA hoàn toàn.
• Cân nhắc chuyển sang insulin tiêm dưới da khi bệnh nhân có thể ăn uống được và tình trạng nhiễm toan ketone được giải quyết. Tiêu chí hồi phục toan ketone là: Glucose máu <200 mg/dl + hai trong số các tiêu chí sau — bicarbonate >15 mEq/l hoặc pH tĩnh mạch >7.3 hoặc khoảng trống anion <12 mEq/l [9].
• Để tránh tái phát DKA, nên tiếp tục truyền insulin tối thiểu 1-2 giờ sau liều insulin tiêm dưới da đầu tiên.

8. Tiếp tục ca lâm sàng

• Chẩn đoán DKA rõ ràng ở bệnh nhân này. Bệnh nhân có biểu hiện sốc giảm thể tích, cần truyền 1 lít Ringer lactate tĩnh mạch trong 1 giờ tới. Các lần bolus dịch tiếp theo nên được hướng dẫn bởi các bằng chứng về khả năng đáp ứng bù dịch.
• Nên bắt đầu truyền dịch duy trì chứa 20 mEq Kali trên một lít dịch sau khi bolus dịch ban đầu với tốc độ khoảng 100 ml/h.
• Khởi đầu truyền insulin sau khi bolus dịch.
• Cân nhắc bù 50 mmol bicarbonate vì pH <6.9.
• Làm xét nghiệm magie và phospho, bồi phụ chúng nếu cần

Tài liệu tham khảo

1. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee, Goguen J, Gilbert J. Hyperglycaemic emergencies in adults. Can J Diabetes. 2018;42 Suppl 1:S109–14.
2. Mahler SA, Conrad SA, Wang H, Arnold TC. Resuscitation with balanced electrolyte solution prevents hyperchloremic metabolic acidosis in patients with diabetic ketoacidosis. Am J Emerg Med. 2011;29:670–4.
3. Chua HR, Venkatesh B, Stachowski E, Schneider AG, Perkins K, Ladanyi S, Kruger P, Bellomo R. Plasmalyte 148 vs 0.9% saline for fluid resuscitation in diabetic ketoacidosis. J Crit Care. 2012;27:138–45.
4. Van Zyl DG, Rheeder P, Delport E. Fluid management in diabetic-acidosis—Ringer’s lactate versus normal saline: a randomized controlled trial. QJM. 2012;105:337–43.
5. Yung M, Letton G, Keeley S. Controlled trial of Hartmann’s solution versus 0.9% saline for diabetic ketoacidosis. J Paediatric Child Health. 2017;53:12–7.
6. Williams V, Jayashree M, Nallasamy K, Dayal D, Rawat A. 0.9% saline versus plasmalyte as initial fluid in children with diabetic ketoacidosis (SPinK trial): a double-blind randomized controlled trial. Crit Care. 2020;24:1.
7. Self WH, Evans CS, Jenkins CA, Brown RM, Casey JD, Collins SP, et al. Clinical effects of balanced crystalloids vs saline in adults with diabetic ketoacidosis: a subgroup analysis of cluster randomized clinical trials. JAMA Netw Open.2020;3(11):e2024596.
8. Ramanan M, Attokaran A, Murray L, Bhadange N, Stewart D, Rajendran G, et al. Sodium chloride or plasmalyte-148 evaluation in severe diabetic ketoacidosis (SCOPE-DKA): a cluster, crossover, randomized, controlled trial. Intensive Care Med. 2021;47:1248–57.
9. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycaemic crises in adult patients with diabetes. Diabetes Care. 2009;32:1335–43.
10. Kuppermann N, Ghetti S, Schunk JE, Stoner MJ, Rewers A, McManemy JK, et al. Clinical trial of fluid infusion rates for pediatric diabetic ketoacidosis. N Engl J Med. 2018;378:2275–87.
11. Pruitt LG, Jones G, Musso M, Volz E, Zitek T. Intravenous fluid bolus rates and pediatric diabetic ketoacidosis resolution. Am J Emerg Med. 2019;37:2239–41.
12. Fisher JN, Kitabchi AE. A randomized study of phosphate therapy in the treatment of diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab. 1983;57:177–80.
13. Morris LR, Murphy MB, Kitabchi AE. Bicarbonate therapy in severe diabetic ketoacidosis. Ann Intern Med. 1986;105:836–40.