Thuốc vận mạch

1. Ca lâm sàng

Bệnh nhân nam, 74 tuổi, tiền sử bị đái tháo đường, tăng huyết áp, ngưng thở khi ngủ đang được sử dụng BiPAP tại nhà, nhập ICU do khó thở nặng dần với bệnh sử gợi ý nhiễm trùng hô hấp dưới, có khả năng là viêm phổi. Khi thăm khám, bệnh nhân lơ mơ nhưng còn tỉnh, thực hiện được y lệnh đơn giản, chi lạnh. Thời gian tái đổ đầy mao mạch kéo dài (>6 giây), nhịp tim 124 l/ph, huyết áp 84/36 mmHg. Khí máu động mạch cho thấy giảm oxy máu nặng với nhiễm toan hô hấp phối hợp nhiễm toan chuyển hóa, nồng độ lactate tăng cao (6 mmol/L). Bệnh nhân đã được bù 500 ml NaCl 0.9% tại cấp cứu và đang tiếp tục được bù 500 ml Ringer lactate.

Có bất kỳ thời điểm chính xác nào, thuốc thích hợp nào hoặc mục tiêu hợp lý nào về thuốc vận mạch hay không?

Thuốc vận mạch là một khía cạnh quan trọng trong hồi sức, được sử dụng rất thường xuyên cùng với dịch truyền. Trong bài này, chúng ta sẽ thảo luận về vai trò của thuốc vận mạch, thời điểm khởi đầu vận mạch thích hợp, các thuốc vận mạch thường được sử dụng trên lâm sàng và mức huyết áp mục tiêu nên là bao nhiêu. Hiện đã có nhiều bằng chứng về việc sử dụng vận mạch ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, đối với các bệnh lý khác, bằng chứng sẵn có vẫn còn hạn chế.

2. Khi nào thì khởi đầu thuốc vận mạch?

Hướng dẫn của SSC khuyến cáo bắt đầu sử dụng thuốc vận mạch sớm (trong vòng 1 giờ) ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, nếu không đạt được mục tiêu huyết động sau khi truyền dịch ban đầu [1]. Hướng dẫn đồng thuận của Châu Âu cũng khuyến cáo bắt đầu sử dụng thuốc vận mạch sớm, thậm chí trước khi hoàn thành việc hồi sức dịch đầy đủ [2]. Tuy nhiên, bất chấp những khuyến cáo này, các bác sĩ ICU vẫn thường truyền dịch lượng lớn trước và chỉ khởi đầu vận mạch khi không đạt được các mục tiêu huyết động bằng dịch truyền.

Sau đây, chúng ta sẽ nói về 5 lý do (”5-Good Reasons”) vì sao không nên trì hoãn thuốc vận mạch, đặc biệt là ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn.

Lý do #1: Tụt huyết áp kéo dài sẽ gây hại. Một nghiên cứu hồi cứu đã chỉ ra rằng sự sụp đổ tuần hoàn cuối cùng sẽ xảy ra khi huyết áp tâm thu, trung bình và tâm trương lần lượt là 47, 35 và 29 mmHg [3].

• Trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân băng huyết sau sinh, giá trị troponin sẽ tăng khi huyết áp tâm thu dưới 80 mmHg hoặc huyết áp tâm trương dưới 50 mmHg [4].
• Trong một phân tích hồi cứu trên 213 bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn, Bai và cộng sự đã quan sát thấy tỷ lệ tử vong tăng 5.3% sau mỗi 1 giờ chậm trễ trong việc khởi đầu norepinephrine trong 6 giờ đầu hồi sức [5]. Cũng trong nghiên cứu này, bắt đầu dùng norepinephrine sớm (trong vòng 2 giờ) đã làm giảm thời gian tụt huyết áp, đạt được độ thanh thải lactate nhanh hơn và có liên quan đến bilan dịch dương ít hơn 10% trong 24 giờ đầu tiên, liều norepinephrine tích lũy trong 24 giờ thấp hơn và tỷ lệ tử vong thấp hơn ở ngày 28 [5].
• Trong nghiên cứu ngẫu nhiên đơn trung tâm CENSER, việc truyền sớm norepinephrine liều thấp cùng với các biện pháp hồi sức tiêu chuẩn đã được chứng minh là giúp đảo ngược sốc nhanh hơn (huyết áp trung bình >65 mmHg CỘNG với tưới máu mô đầy đủ được đặc trưng bởi lượng nước tiểu >0.5 ml/kg trong 2 giờ hoặc lactate giảm >10%) trong sốc nhiễm khuẩn [6].

Lý do #3: Thông qua việc làm tăng huyết áp trung bình (MAP), sử dụng norepinephrine sớm giúp huy động nhiều mạch máu nhỏ hơn, làm cải thiện vi tuần hoàn và tưới máu cơ quan. Cơ chế này đặc biệt quan trọng ở những bệnh nhân bị tụt huyết áp nghiêm trọng.

• Trong một nghiên cứu tiến cứu thực hiện trên 28 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, tăng MAP từ 54 lên 77 mmHg bằng norepinephrine đã được chứng minh làm cải thiện độ bão hòa oxy ở mô cơ (StO2, một phép đo gián tiếp cho vi tuần hoàn) từ 74% lên 78%, cùng với sự gia tăng chỉ số tim (CI) đáng kể [9].

Lý do #4: Tích luỹ dịch là vấn đề đáng lo ngại ở những bệnh nhân ICU và bilan dịch dương đã được chứng minh rõ ràng có liên quan đến tỷ lệ tử vong [10]. Sử dụng norepinephrine sớm giúp làm giảm tổng lượng dịch hồi sức và bilan dịch dương.

• Trong nghiên cứu đa trung tâm REFRESH, truyền norepinephrine sớm (sau khi truyền 1000 ml dịch) giúp làm giảm cả thể tích dịch hồi sức và tổng lượng dịch truyền tại thời điểm 6 giờ và 24 giờ sau khi khởi động hồi sức, ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết [11].
• Truyền norepinephrine sớm cũng giúp làm giảm sự tiếp xúc với liều thuốc vận mạch quá cao ban đầu, từ đó làm giảm tác dụng phụ có hại của chúng [5, 11].

Lý do #5: Sử dụng norepinephrine sớm có thể cải thiện kết cục trong nhiễm khuẩn huyết bao gồm tỷ lệ tử vong [5], hồi phục sốc sớm, [6] giảm tỷ lệ phù phổi hoặc rối loạn nhịp mới khởi phát [6]. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đơn trung tâm, chiến lược truyền norepinephrine cùng với bù dịch đã được chứng minh là cải thiện tỷ lệ tử vong nội viện trong sốc nhiễm khuẩn (so với chiến lược chỉ sử dụng norepinephrine sau khi bolus 30 ml/kg dịch) [12]. Mặc dù có những lợi ích tiềm năng, vẫn còn nhiều tranh cãi về khả năng khái quát hóa cũng như những lo ngại về cách áp dụng của chiến lược này [13]. Một số quy tắc đơn giản có thể giúp xác định thời điểm dùng thuốc vận mạch (đặc biệt là norepinephrine) ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn.

• Khởi đầu truyền norepinephrine ngay ở những bệnh nhân có huyết áp tâm trương thấp (DBP <50 mmHg) hoặc chỉ số sốc tâm trương cao (nhịp tim/DBP >2.3) +/- bằng chứng tăng động tuần hoàn (hiệu áp >40 mmHg) [14].
• Nếu không, bắt đầu truyền norepinephrine sau khi bolus dịch tinh thể ban đầu (khoảng 500-1000 ml) mà không cần phải chờ đến 30 ml/kg dịch [11]. Khuyến nghị này đặc biệt liên quan đến những bệnh nhân bị giảm oxy mô trầm trọng.
• Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có hiệu áp thấp (<40 mmHg), việc bù dịch thêm để cải thiện thể tích nhát bóp là hợp lý.

3. Phân loại thuốc vận mạch

Có thể phân loại thuốc vận mạch dựa vào cơ chế tác dụng và receptor chủ đạo mà chúng tác động vào. Một hệ thống phân loại được mô tả trong Bảng 1. Hiệu ứng nổi trội trên một receptor cụ thể có thể phụ thuộc vào liều lượng.

Bảng 1: Phân loại các thuốc vận mạch được sử dụng phổ biến dựa trên các receptor mà chúng tác động

• Norepinephrine:
• Tác động ưu thế lên receptor alpha, norepinephrine làm tăng cả trương lực tĩnh mạch và động mạch, làm tăng tiền gánh (bằng cách tăng hồi lưu tĩnh mạch), huyết áp và kháng lực mạch máu hệ thống.
• Làm tăng sức co bóp cơ tim thông qua receptor beta, có thể làm tăng cung lượng tim.
• Gây nhịp chậm phản xạ qua trung gian receptor áp lực (do tăng huyết áp trung bình).
• Các tác dụng phụ tiềm tàng bao gồm rối loạn nhịp, thiếu máu cục bộ chi và ức chế miễn dịch vô ý.
• Epinephrine:
• Tại liều thấp, epinephrine làm tăng sức co bóp cơ tim, tăng tần số tim và tăng cung lượng tim, thông qua hiệu lực ưu thế lên receptor beta-1.
• Với tác động lên beta-2, epinephrine cũng gây giãn mạch và làm giảm nhẹ MAP.
• Tại liều cao hơn, epinephrine làm tăng trương lực động mạch và tĩnh mạch thông qua hiệu ứng ưu thế lên receptor alpha.
• Nó có tác động đáng kể lên chuyển hóa bao gồm tăng tân tạo đường và ly giải glycogen dẫn đến tăng đường huyết, càng được đẩy mạnh bởi tình trạng đề kháng insulin (hiệu ứng alpha). Nó có thể làm tăng ly giải lipid và tăng sản sinh lactate.
• Các tác dụng phụ tiềm tàng bao gồm nhịp nhanh, rối loạn nhịp nhanh, các tác dụng phụ về chuyển hóa đã nói ở trên, thiếu máu cục bộ chi và tạng.
• Dopamine:
• Ở liều thấp, tác dụng chủ yếu lên receptor dopamine, làm tăng lưu lượng máu thận và tăng lượng nước tiểu. Tuy nhiên, hiệu ứng “bảo vệ thận” này của dopamine chưa được chứng minh lợi ích trong các nghiên cứu lâm sàng.
• Ở liều trung bình, dopamine tác động nổi trội lên beta-1 và làm tăng sức co bóp cơ tim.
• Ở liều cao hơn, dopamine có hiệu ứng alpha ưu thế, gây co mạnh và làm tăng huyết áp.
• Dopamine làm giảm nồng độ của tất cả hormon thùy trước tuyến yên bao gồm prolactin, TRH, GH và LH. Nó cũng có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm hội chứng bệnh bình giáp do ức chế tiết hormone TSH và làm giảm nồng độ T4 và T3 tự do.
• Dopamine cũng có hiệu ứng ức chế miễn dịch.
• Các tác dụng phụ chính là nhịp nhanh, rối loạn nhịp nhanh, ngoài tác dụng phụ trên hệ nội tiết và miễn dịch (như đã nói ở trên).
• Phenylephrine:
• Phenylephrine không được sử dụng thường quy như thuốc vận mạch đầu tay tại ICU.
• Nó chủ yếu là chất đồng vận alpha-adrenergic với hoạt tính beta tối thiểu và do đó nó là thuốc co mạch đơn thuần.
• Phenylephrine làm tăng kháng lực mạch máu hệ thống và huyết áp trung bình, gây nhịp chậm phản xạ và làm giảm cung lượng tim do tăng hậu gánh thất trái.
• Vào năm 2011, trong bối cảnh thiếu norepinephrine trên toàn quốc ở Hoa Kỳ, phenylephrine là thuốc vận mạch thay thế được sử dụng phổ biến nhất cho sốc nhiễm khuẩn. Sự gia tăng tỷ lệ tử vong do sốc nhiễm khuẩn đã được ghi nhận trong cùng thời kỳ, làm dấy lên lo ngại rằng nguy cơ tử vong cao hơn liên quan đến việc sử dụng phenylephrine (so với norepinephrine) trong sốc nhiễm khuẩn [15].
• Vasopressin:
• Vasopressin là một loại hormone được tiết ra từ các nhân trên thị và nhân cạnh não thất của vùng dưới đồi và được lưu trữ ở thùy sau tuyến yên. Ở trạng thái sinh lý, nó được giải phóng từ thùy sau tuyến yên chủ yếu để đáp ứng với sự gia tăng áp lực thẩm thấu huyết thanh, nhưng cũng được tiết ra khi có giảm thể tích tuần hoàn hoặc khi có các kích thích khác, ví dụ: kích thích đau. Ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, thường có sự thiếu hụt vasopressin tương đối.
• Vasopressin tác động lên các thụ thể khác nhau và tạo ra vô số hiệu ứng. Bằng cách tác động lên receptor V1a, có trong cơ trơn và cơ tim, vasopressin gây co mạch, tăng trương lực tĩnh mạch và động mạch và cả kết tập tiểu cầu. Kích thích receptor V1b có trong hệ thần kinh trung ương, làm tăng tiết hormone CRH. Sự kích thích receptor V2 (trong ống góp và ống lượn xa của nephron) có liên quan đến việc giữ nước (thảo luận thêm trong Bài 2).
• Hoại tử da tương đối phổ biến khi vasopressin thoát mạch và do đó nó không nên được sử dụng qua đường ngoại biên.
• Các tác dụng phụ chính khác bao gồm thiếu máu cục bộ ngọn chi, cơ tim và thiếu máu cục bộ mạc treo.
• Terlipressin:
• Terlipressin là một chất tương tự vasopressin có tác dụng tương đối chọn lọc lên các receptor V1a và V1b gây co mạch, tăng huyết áp trung bình và tăng kháng lực mạch máu hệ thống.
• Trong một RCT đa trung tâm, truyền terlipressin đã không thể chứng minh bất kỳ lợi ích nào về mặt tử vong so với truyền norepinephrine trong sốc nhiễm khuẩn. Cũng trong nghiên cứu tương tự, terlipressin có liên quan đến sự gia tăng đáng kể các tác dụng phụ [16].
• Ngoài ra, truyền terlipressin có thể khó chuẩn độ vì thời gian bán hủy kéo dài.
• Terlipressin không được khuyến cáo sử dụng thường quy như một thuốc vận mạch.
• Selepressin:
• Selepressin là một thuốc đồng vận receptor V1a có chọn lọc.
• Ban đầu, selepressin rất được quan tâm, đặc biệt là trong sốc nhiễm khuẩn, vì vai trò tiềm năng của nó trong việc giảm rò rỉ mao mạch, cải thiện các thông số huyết động và giảm tỷ lệ tử vong ở mô hình động vật.
• Tuy nhiên, trong nghiên cứu lớn đa trung tâm SEPSIS-ACT, nó không chứng minh được bất kỳ lợi ích nào về kết cục so với giả dược ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn [17].
• Selepressin hiện không được khuyến cáo như một thuốc vận mạch.
• Angiotensin II:
• AT-II là thuốc co mạch non-adrenergic có thể làm tăng trương lực động mạch và tĩnh mạch.
• Nó cũng làm tăng nồng độ ACTH, ADH và aldosterone.
• Các tác dụng phụ tiềm tàng của AT-II bao gồm nhịp nhanh, thiếu máu cục bộ chi và các biến cố huyết khối.
• Nghiên cứu ATHOS-3 đã chứng minh một cách thuyết phục lợi ích của AT-II (so với giả dược) trong việc tăng huyết áp ở bệnh nhân sốc giãn mạch không đáp ứng với thuốc vận mạch liều cao thông thường [18].
• Tuy nhiên, cho đến khi có thêm dữ liệu về kết cục lấy bệnh nhân làm trung tâm, việc sử dụng angiotensin II nên được giới hạn ở những bệnh nhân có tính chọn lọc cao.

4. Lựa chọn vận mạch nào?

• Cho đến nay, không có nghiên cứu ngẫu nhiên nào cho thấy lợi ích về mặt tử vong của thuốc này ưu thế hơn thuốc khác. Do đó, việc lựa chọn thuốc vận mạch hiện tại vẫn dựa trên vai trò sinh lý của chúng trong các trạng thái sốc khác nhau, kinh nghiệm của người sử dụng, tác dụng phụ, sự tiện lợi và chi phí.
• Các thử nghiệm lâm sàng quan trọng so sánh các thuốc vận mạch khác nhau được trình bày trong Bảng 2.

Bảng 2: Các thử nghiệm lâm sàng quan trọng so sánh các thuốc vận mạch

• Dựa trên những bằng chứng hiện có, các khuyến cáo sau đây được đưa ra:
• Đối với những bệnh nhân sốc giãn mạch, đặc biệt là sốc nhiễm khuẩn, norepinephrine là thuốc vận mạch đầu tay được lựa chọn [1].
• Tuy nhiên, ở trẻ em, epinephrine được xem là thuốc hàng đầu do những vấn đề liên quan đến đường tiếp cận mạch máu (norepinephrine thoát mạch ở đường truyền ngoại biên có thể gây tổn thương mô nghiêm trọng hơn ở trẻ nhỏ).
• Vasopressin hoặc epinephrine được thêm vào như thuốc vận mạch thứ 2 ở những bệnh nhân không đáp ứng [1]. Có lẽ nên khởi đầu truyền vasopressin sớm (trong vòng 6-12 giờ từ thời điểm khởi phát sốc nhiễm khuẩn) với mức liều norepinephrine thấp hơn (<15 mcg/ph) [21].
• Chỉ sử dụng dopamine ở những bệnh nhân nhịp chậm và tụt huyết áp [1].
• Ở những bệnh nhân sốc tim, norepinephrine nên là thuốc vận mạch đầu tay [22].
• Ở những bệnh nhân sốc mất máu và sốc giảm thể tích, nên tập trung vào việc “sửa chữa” tình trạng thiếu hụt thể tích và hồi sức cầm máu, kết hợp với điều chỉnh các khiếm khuyết nền (đã được thảo luận trong Bài 12 và 13). Chỉ nên khởi động truyền thuốc vận mạch khi có tụt huyết áp đe dọa tính mạng. Một lần nữa, norepinephrine là thuốc đầu tay cho tình huống này [22].

5. Mục tiêu huyết áp

• Hướng dẫn của SSC đã khuyến cáo mục tiêu MAP ban đầu là 65-70 mmHg ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn [1]. Khuyến cáo này dựa vào một số nghiên cứu nhỏ, một trong số đó cho thấy không có sự khác biệt về các thông số sinh lý bao gồm lactate, PaCO2 niêm mạc dạ dày (gastric mucosal PaCO2) hoặc lượng nước tiểu mỗi giờ khi các mục tiêu MAP khác nhau được thiết lập ở mức 65, 75 hoặc 85 mmHg [24].
• Tuy nhiên, nhiều chuyên gia trong lĩnh vực này cho rằng MAP mục tiêu nên cao hơn ở một số bệnh nhân, đặc biệt là những người bị tăng huyết áp mạn tính từ trước. Một số người khác cho rằng, ở bệnh nhân cao tuổi, mục tiêu MAP nên thấp hơn, vì họ có nguy cơ cao gặp tác dụng phụ bất lợi của thuốc vận mạch, bao gồm thiếu máu cục bộ hoặc rối loạn nhịp.
• Ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được thiết kế tốt đã giải quyết vấn đề mục tiêu MAP cao hay thấp và được tóm tắt trong Bảng 3.

Bảng 3: Các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên so sánh mục tiêu MAP cao và thấp

• Khi lựa chọn MAP mục tiêu, phải cân bằng giữa việc duy trì tưới máu mô bằng cách tăng áp lực đầu dòng cho tưới máu mô (MAP) và hậu quả bất lợi của thuốc vận mạch bao gồm thiếu máu cục bộ và rối loạn nhịp. Cách tiếp cận sau đây có thể hữu ích:
• Đối với hầu hết bệnh nhân sốc giãn mạch, huyết áp mục tiêu ban đầu có thể là MAP giữa 65 đến 70 mmHg [1]. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân ≥65 tuổi, MAP mục tiêu thấp hơn ở mức 60 đến 65 mmHg vẫn an toàn và có thể có lợi [27].
• Ở những bệnh nhân không thể duy trì tưới máu mô với mục tiêu MAP ban đầu + hồi sức dịch đầy đủ, có thể tăng MAP lên 85 đến 90 mmHg trong một thời gian ngắn bằng cách tăng liều thuốc vận mạch (“Thử thách vận mạch”) [28]. Nếu tưới máu mô cải thiện với mục tiêu MAP mới, bệnh nhân nên được tiếp tục duy trì mức MAP mới này. Nếu tình trạng tưới máu mô không cải thiện, nên giảm liều vận mạch để quay lại mục tiêu MAP thấp hơn trước đó. Chiến lược này được sử dụng trong nghiên cứu ANDROMEDA-SHOCK nhưng chỉ giới hạn ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp mạn tính từ trước [29].
• Ở những bệnh nhân bị sốc mất máu, nên đặt mục tiêu huyết áp ban đầu thấp hơn nhiều, trước khi đạt được trạng thái cầm máu, để tránh tăng chảy máu trừ khi có chấn thương đầu kèm theo (thảo luận thêm trong Chương 12).

6. Tiếp tục ca lâm sàng

• Bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn với mức huyết áp tâm trương rất thấp và đã được bù 1 lít dịch tinh thể. Bệnh nhân còn bị giảm oxy máu nghiêm trọng.
• Bắt đầu truyền norepinephrine ở giai đoạn này không chỉ giúp đạt mục tiêu MAP sớm mà còn cải thiện áp lực tưới máu vành bằng cách phục hồi huyết áp tâm trương. Điều này giúp hạn chế thể tích dịch tích lũy và tránh tình trạng thiếu oxy mô trầm trọng hơn.
• Mục tiêu MAP ban đầu nên là 60 đến 70 mmHg.
• Các lần bolus dịch tiếp theo nên được cân nhắc một cách thận trọng, lưu ý đến tình trạng thiếu oxy mô trầm trọng hơn, chỉ bolus dịch thêm khi bệnh nhân vẫn còn dấu hiệu giảm tưới máu mô và có khả năng đáp ứng bù dịch (đã thảo luận trong Bài 9).
• Nếu tình trạng giảm tưới máu mô kéo dài dù đã đạt mục tiêu MAP ban đầu và hồi sức dịch đủ, có thể cân nhắc “thử thách vận mạch” để cá thể hóa mục tiêu MAP.

Tài liệu tham khảo

1. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;2:1–67.
2. Scheeren TWL, Bakker J, De Backer D, Annane D, Asfar P, Boerma EC, et al. Current use of vasopressors in septic shock. Ann Intensive Care. 2019;9:20.
3. Brunauer A, Koköfer A, Bataar O, Gradwohl-Matis I, Dankl D, Dünser MW. The arterial blood pressure associated with terminal cardiovascular collapse in critically ill patients: a retrospective cohort study. Crit Care. 2014;18:719.
4. Karpati PC, Rossignol M, Pirot M, Cholley B, Vicaut E, Henry P, et al. High incidence of myocardial ischemia during postpartum hemorrhage. Anesthesiology. 2004;100:30–6.
5. Bai X, Yu W, Ji W, Lin Z, Tan S, Duan K, et al. Early versus delayed administration of norepinephrine in patients with septic shock. Crit Care. 2014;18:532.
6. Permpikul C, Tongyoo S, Viarasilpa T, Trainarongsakul T, Chakorn T, Udompanturak S. Early use of norepinephrine in septic shock resuscitation (CENSER). A randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199:1097–105.
7. Persichini R, Silva S, Teboul JL, Jozwiak M, Chemla D, Richard C, Monnet X. Effects of norepinephrine on mean systemic pressure and venous return in human septic shock. Crit Care Med. 2012;40:3146–53.
8. Hamzaoui O, Jozwiak M, Geffriaud T, Sztrymf B, Prat D, Jacobs F, et al. Norepinephrine exerts an inotropic effect during the early phase of human septic shock. Br J Anaesth. 2018;120:517–24.
9. Georger JF, Hamzaoui O, Chaari A, Maizel J, Richard C, Teboul JL. Restoring arterial pressure with norepinephrine improves muscle tissue oxygenation assessed by near-infrared spectroscopy in severely hypotensive septic patients. Intensive Care Med. 2010;36:1882–9.
10. Boyd JH, Forbes J, Nakada TA, Walley KR, Russell JA. Fluid resuscitation in septic shock: a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. Crit Care Med. 2011;39:259–65.
11. Macdonald SPJ, Keijzers G, Taylor DM, Kinnear F, Arendts G, Fatovich DM, et al. Restricted fluid resuscitation in suspected sepsis associated hypotension (REFRESH): a pilot randomised controlled trial. Intensive Care Med. 2018;44:2070–8.
12. Elbouhy MA, Soliman M, Gaber A, Taema KM, Abdel-Aziz A. Early use of norepinephrine improves survival in septic shock: earlier than early. Arch Med Res. 2019;50:325–32.
13. Waechter J, Kumar A, Lapinsky SE, Marshall J, Dodek P, Arabi Y, et al. Interaction between fluids and vasoactive agents on mortality in septic shock: a multicenter, observational study. Crit Care Med. 2014;42:2158–68.
14. Ospina-Tascón GA, Teboul JL, Hernandez G, Alvarez I, Sánchez-Ortiz AI, Calderón-Tapia LE, et al. Diastolic shock index and clinical outcomes in patients with septic shock. Ann Intensive Care. 2020;10:41.
15. Vail E, Gershengorn HB, Hua M, Walkey AJ, Rubenfeld G, Wunsch H. Association between US norepinephrine shortage and mortality among patients with septic shock. JAMA. 2017;317:1433–42.
16. Liu ZM, Chen J, Kou Q, Lin Q, Huang X, Tang Z, et al. Terlipressin versus norepinephrine as infusion in patients with septic shock: a multicentre, randomised, double-blinded trial. Intensive Care Med. 2018;44:1816–25.
17. Laterre PF, Berry SM, Blemings A, Carlsen JE, François B, Graves T, et al. Effect of selepressin vs placebo on ventilator- and vasopressor-free days in patients with septic shock: the SEPSIS-ACT randomized clinical trial. JAMA. 2019;322:1476–85.
18. Khanna A, English SW, Wang XS, Ham K, Tumlin J, Szerlip H, et al. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017;377:419–30.
19. Annane D, Vignon P, Renault A, Bollaert PE, Charpentier C, Martin C, et al. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial. Lancet. 2007;370:676–84.
20. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, Lipman J, Ramakrishnan N, Santamaria J, CAT Study Investigators. A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med. 2008;34:2226–34.
21. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med. 2008;358:877–87.
22. De Backer D, Biston P, Devriendt J, Madl C, Chochrad D, Aldecoa C, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med. 2010;362:779–89.
23. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, et al. Effect of early vasopressin vs norepinephrine on kidney failure in patients with septic shock: the VANISH randomized clinical trial. JAMA. 2016;316:509–18.
24. LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, Rackow EC. Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med. 2000;28:2729–32.
25. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, Grelon F, Megarbane B, Anguel N, et al. High versus low blood-pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med. 2014;370:1583–93.
26. Lamontagne F, Meade MO, Hébert PC, Asfar P, Lauzier F, Seely AJE, et al. Higher versus lower blood pressure targets for vasopressor therapy in shock: a multicentre pilot randomized controlled trial. Intensive Care Med. 2016;42:542–50.
27. Lamontagne F, Richards-Belle A, Thomas K, Harrison DA, Sadique MZ, Grieve RD, et al. Effect of reduced exposure to vasopressors on 90-day mortality in older critically ill patients with vasodilatory hypotension: a randomized clinical trial. JAMA. 2020;323:938–49.
28. Coimbra KTF, de Freitas FGR, Bafi AT, Pinheiro TT, Nunes NF, Nathaly F, et al. Effect of increasing blood pressure with noradrenaline on the microcirculation of patients with septic shock and previous arterial hypertension. Crit Care Med. 2019;47:1033–40.
29. Hernández G, Ospina-Tascón GA, Damiani LP, Estenssoro E, Dubin A, Hurtado J, et al. Effect of a resuscitation strategy targeting peripheral perfusion status vs serum lactate levels on 28-day mortality among patients with septic shock: the ANDROMEDA-SHOCK randomized clinical trial. JAMA. 2019;321:654–64.