Vị trí của dịch keo trong hồi sức

1. Ca lâm sàng

Bệnh nhân nam, 38 tuổi, được đưa đến phòng cấp cứu sau tai nạn giao thông. Bệnh nhân được điều trị ban đầu ở một bệnh viện khác, nơi mà bệnh nhân được nhận khoảng 1.5 lít NaCl 0.9% trước khi chuyển viện, trên đường đi các bác sĩ tiếp tục bù thêm 500 ml Ringer lactate. Khi thăm khám tại phòng cấp cứu, bệnh nhân giảm tri giác với điểm Glasgow E1M4V2, có thể vận động tứ chi. Nhịp tim 112 l/ph, huyết áp 80/40 mmHg. Bệnh nhân thở nhanh và thở mệt. Giảm thông khí đáng kể ở vùng phổi trái. Bụng chướng. Đùi trái sưng nề với bằng chứng tụ máu. Siêu âm tại giường bằng quy trình FAST cho thấy dịch tự do trong ổ bụng. Bác sĩ nội trú cấp cứu trẻ muốn truyền Gelatin trong khi chờ đợi các chế phẩm máu.

Có bất kỳ lợi ích thật sự nào của dịch keo đối với bệnh nhân nặng hay không?

Dịch keo là dịch truyền tĩnh mạch chứa các chất vi mô có trọng lượng phân tử cao được hòa trong dung dịch tinh thể. Dịch keo được chia làm 2 nhóm: “tự nhiên” (albumin) và “bán tổng hợp” (HES, gelatin, dextran). Do có trọng lượng phân tử cao, các chất keo đi qua hàng rào nội mạc bán thấm một cách chậm chạp và có xu hướng ở yên tại khoang nội mạch trong một thời gian dài hơn (so với dịch tinh thể). Do đó, lợi ích lớn của dịch keo là giúp tiết kiệm lượng dịch đáng kể. Về mặt lý thuyết, thể tích dịch keo cần dùng để duy trì cùng một thể tích nội mạch thấp hơn ba lần so với dịch tinh thể. Nhưng lợi thế này bị mất đi (ở những mức độ khác nhau) khi lớp glycocalyx nội mạc bị tổn thương trong tình trạng viêm. Hơn nữa, các dung dịch keo đắt tiền và phần nhiều trong số chúng có liên quan đến một số kết cục bất lợi. Trong bài này, chúng ta sẽ thảo luận về vai trò hiện tại của dịch keo trong hồi sức bệnh nhân cấp tính nặng.

2. Albumin

• Albumin là một protein huyết tương được sản xuất duy nhất tại gan và tham gia vào một loạt các chức năng cân bằng nội môi ở trạng thái sinh lý. Một số vai trò quan trọng của albumin là duy trì áp lực thẩm thấu keo của huyết tương (chịu trách nhiệm cho 75–80% áp lực thẩm thấu keo ở mức cơ bản), duy trì cân bằng toan - kiềm (albumin là thành phần quan trọng nhất trong khoảng trống anion theo quan điểm truyền thống và là Atot theo quan điểm của Stewart, như đã thảo luận trong Bài 4), là protein vận chuyển chính cho cả các chất nội sinh (hormone, bilirubin, v.v.) và thuốc (thuốc chống động kinh, digoxin, kháng sinh, v.v.), có đặc tính chống oxy hóa, chống viêm và chống apoptosis (chết tế bào theo chương trình).
• Khoảng 9–14 gam albumin được tổng hợp hàng ngày ở gan và một lượng albumin tương tự bị thoái hóa hàng ngày ở các cơ quan khác nhau của cơ thể (chủ yếu là gan). Động học của albumin được thể hiện bằng hình ảnh trong Hình 1.
• Điều quan trọng là, một số albumin nội mạch di chuyển ra khoang ngoại mạch (mô kẽ) mỗi ngày, đi xuyên qua mao mạch và được đưa trở lại tuần hoàn qua hệ bạch huyết. Trong tình trạng viêm, sự rò rỉ xuyên mao mạch này tăng lên đáng kể, lấn át khả năng hấp thu của hệ bạch huyết, cuối cùng dẫn đến giảm albumin máu.
• Hạ albumin máu còn nặng nề hơn do giảm sản xuất albumin ở gan trên những bệnh nhân cấp tính nặng.

• Thú vị là, có rất nhiều tài liệu cho thấy mối liên quan giữa hạ albumin máu và tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân cấp tính nặng [1].
• Albumin trên thị trường được sản xuất bằng cách phân đoạn huyết tương người, sau đó được xử lý nhiệt để giảm lây nhiễm mầm bệnh qua đường máu. Albumin có sẵn ở cả hai dạng, dung dịch nhược/đẳng-keo 4 hoặc 5% và dung dịch ưu keo 20 hoặc 25%. Albumin có giá thành cao, có thể không có sẵn và có khả năng gây dị ứng.
• Vai trò của albumin đã được chứng minh rõ ràng trong các tình trạng như viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tiên phát (SBP), hội chứng gan thận (HRS), trong quá trình chọc tháo báng lượng lớn ở bệnh nhân xơ gan hoặc trong quá trình thay huyết tương. Albumin cũng có vai trò tiềm năng trong pha “khử” hồi sức (pha rút dịch) và sẽ được thảo luận thêm trong Bài 10. Albumin cũng có một số vai trò trong kiểm soát bỏng ở giai đoạn sau và sẽ được thảo luận trong Bài 14.
• Sau đây, chúng ta sẽ nói về “5 điểm cần nhớ” trong hồi sức albumin ở bệnh nhân cấp tính nặng.
1. Nhìn chung, việc truyền albumin ở bệnh nhân cấp tính nặng là an toàn.
• Sự thật hiển nhiên này đã bị hiểu sai bởi một tổng quan Cochrane công bố vào năm 1998 [2]. Trong một phân tích gộp 30 RCT (nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng) nhỏ, không đồng nhất và được thực hiện kém, tổng quan đã kết luận sai rằng truyền albumin có liên quan đến tỷ lệ tử vong chung tăng 6% [2].
• Tuy nhiên, kết quả của phân tích gộp trên đã bị bác bỏ toàn diện bởi nghiên cứu mang tính bước ngoặt “SAFE” (thảo luận trong Box 1) [3].
📖
Box 1: Nghiên cứu SAFE [3]
• Câu hỏi nghiên cứu: Hồi sức dịch bằng albumin có khác với nước muối liên quan đến tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân ICU tại thời điểm 28 ngày không?
• Bối cảnh: 16 ICU tại Úc và New Zealand tham gia vào nghiên cứu.
• Bệnh nhân: 6997 bệnh nhân được hồi sức dịch trong 28 ngày ở ICU, được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm sau.
• Nhóm can thiệp: Hồi sức bằng albumin 4%.
• Nhóm chứng: Hồi sức bằng NaCl 0.9%.
• Kết quả: Nhóm albumin nhận ít dịch hơn trong 4 ngày đầu. Nhưng tỷ số giữa NaCl và Albumin là 1:1.4 (không phải 1:3 như mong đợi về mặt lý thuyết).
• Hồi sức dịch bằng albumin không làm tăng tỷ lệ tử vong tại thời điểm 28 ngày so với NaCl 0.9% (20.9% vs 21.1%) [Kết cục chính].
• Không có sự khác biệt về kết cục phụ giữa 2 nhóm như thời gian nằm ICU, thời gian nằm viện, thời gian thở máy và thời gian được thực hiện liệu pháp thay thế thận (RRT).
• Trong phân tích dưới nhóm, những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có xu hướng có kết cục tốt hơn khi hồi sức bằng albumin. Ngược lại, hồi sức albumin ở những bệnh nhân chấn thương (đặc biệt là chấn thương sọ não) liên quan đến tử vong nhiều hơn.
2. Truyền albumin có thể mang lại lợi ích cho những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Kết luận này có thể được rút ra từ một nghiên cứu đoàn hệ về bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết từ nghiên cứu SAFE đã cho thấy tỷ lệ tử vong (được hiệu chỉnh) tốt hơn sau 28 ngày ở nhóm albumin [4]. Tuy nhiên, ưu điểm này phải được cân bằng với giá thành cao và tính khan hiếm của albumin.
3. Việc sử dụng albumin làm dịch hồi sức cho bệnh nhân tổn thương não do chấn thương là không an toàn, được chứng minh rõ ràng trong nghiên cứu “SAFE-TBI” (Box 2) [5]. Sự gia tăng tỷ lệ tử vong do albumin này có thể là do tăng phù mạch hoặc phù độc tế bào ở những bệnh nhân có hàng rào máu não bị tổn thương. Giải thích này cũng được áp dụng cho các dịch keo khác.
📖
Box 2: Nghiên cứu SAFE-TBI [5]
• Câu hỏi nghiên cứu: Có bất kỳ sự khác biệt nào giữa hồi sức bằng albumin và hồi sức bằng NaCl đối với kết cục thần kinh và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở những bệnh nhân bị tổn thương não do chấn thương không?
• Phương pháp nghiên cứu: 460 bệnh nhân bị tổn thương não do chấn thương từ nghiên cứu SAFE được theo dõi đến 24 tháng và kết cục về thần kinh và tử vong được ghi nhận tại cuối thời điểm quan sát.
• 231 bệnh nhân trong nhóm Albumin 4% và 229 bệnh nhân trong nhóm NaCl 0.9%.
• Kết quả: Những bệnh nhân trong nhóm albumin có tỷ lệ tử vong cao hơn tại thời điểm 24 tháng so với nhóm NaCl 0.9% (33.2% vs 20.4%) và kết quả vẫn tương tự sau khi hiệu chỉnh các biến gây nhiễu.
• Kết quả càng rõ ràng hơn ở những bệnh nhân bị tổn thương não nặng (Glasgow ≤8 điểm ban đầu).
• Những bệnh nhân trong nhóm albumin có kết cục về thang điểm Glasgow xấu hơn đáng kể ở thời điểm 24 tháng. Một lần nữa, kết quả càng rõ ràng hơn ở những bệnh nhân bị tổn thương não nặng.
4. Trong một nghiên cứu quan sát, truyền nhanh albumin ưu keo đã được chứng minh làm tăng thể tích nội mạch gấp hai lần thể tích cần truyền ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn [6]. Hiệu ứng gia tăng thể tích đạt đến đỉnh điểm sau 30 phút và kéo dài tới cả thời điểm 4 giờ.
• Hiệu ứng gia tăng thể tích tương tự của albumin 20% có thể thấy trong nghiên cứu “SWIPE” (Box 3) [7].
• Dựa vào dữ liệu này, có thể xem xét sử dụng albumin ưu keo cho những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có chọn lọc, khi mà nhu cầu về thể tích dịch tinh thể là quá cao (với mục tiêu cuối cùng là làm giảm bilan dịch tích lũy).
📖
Box 3: Nghiên cứu SWIPE [7]
• Câu hỏi nghiên cứu: Hồi sức dịch bằng albumin 20% so với albumin 4-5% có làm giảm thể tích dịch hồi sức và làm giảm bilan dịch tích lũy không?
• Bối cảnh: 3 ICU ở Úc và Anh.
• Bệnh nhân: 321 bệnh nhân cần bolus dịch trong 48 giờ đầu nhập ICU.
• Nhóm can thiệp: Sử dụng Albumin 20% để hồi sức.
• Nhóm chứng: Sử dụng Albumun 4% (Úc) hoặc 5% (Anh) để hồi sức.
• Kết quả: Hiệu ứng gia tăng thể tích nội mạch của albumin 20% cao gấp 2 lần so với albumin 4% hoặc 5% (100 ml vs 275 ml).
• Thể tích dịch tích lũy tại thời điểm 48 giờ thấp hơn đáng kể trong nhóm albumin 20% so với nhóm albumin 4% hoặc 5% (chênh lệch trung bình 600 ml).
• Nhóm albumin 20% có bilan dịch tích lũy thấp hơn tại thời điểm 48 giờ.
• Không có sự khác biệt về thời gian thở máy và nhu cầu thay thế thận giữa 2 nhóm.
• Có sự khác biệt nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh nhân sống sót xuất viện từ ICU giữa 2 nhóm, ủng hộ nhóm albumin 20% (97.4% vs 91.1%).
• Hạn chế: Ngoài quy mô nhỏ, nghiên cứu còn bị giới hạn bởi sự phân bố bệnh nhân không tương xứng, những bệnh nhân phẫu thuật không khẩn cấp chiếm khoảng 80% và chỉ một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết (khoảng 17%).
5. Ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, vai trò của albumin không chỉ đơn thuần là tăng thể tích nội mạch.
• Trong một phân tích hậu định của nghiên cứu “ALBIOS”, khởi đầu truyền albumin trong 24 giờ đầu của nhiễm khuẩn huyết với mục tiêu duy trì nồng độ albumin trên 3 g/L, đã cho thấy giảm tỷ lệ tử vong ở phân nhóm những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn [8]. Hiệu ứng có lợi này có thể là do tác dụng sinh lý của albumin, ngoài việc duy trì áp lực keo, albumin còn có tác dụng chống oxy hóa hoặc chống viêm [9].
• Trong một nghiên cứu nhỏ ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, truyền albumin 20% đã cho thấy sự cải thiện về hoạt động nội mạc (được đánh giá bằng sự đáp ứng của tế bào nội mạc với acetylcholin) gấp đôi so với truyền NaCl 0.9% [10].

3. HES (Hydroxyethyl Starch)

• HES là dịch keo bán tổng hợp được tạo ra bằng cách thay thế hydroxyethyl của các phân tử amylopectin có trong tinh bột. Sự thay thế hydroxyethyl bảo vệ các phân tử amylopectin khỏi sự phân hủy của amylase có trong huyết tương, do đó kéo dài tác dụng thẩm thấu của chúng.
• Các phân tử amylopectin được trích xuất từ các nguồn tự nhiên như lúa miến, ngô hoặc khoai tây. Hiệu quả (và tác dụng phụ) của HES phụ thuộc vào các tính chất hóa học sau đây và được hiển thị trong chế phẩm có sẵn trên thị trường dưới dạng số:
• Nồng độ của HES trong dung dịch (ví dụ: 6%, 10%).
• Trọng lượng phân tử trung bình của HES (ví dụ: 130, 200 kilo dalton).
• Mức độ thay thế phân tử (ví dụ: tetrastarch, pentastarch).
• Tỷ lệ thay thế hydroxyethyl ở nguyên tử carbon C2 và C6 của tiểu đơn vị glucose (tỷ lệ C2/C6).
• Dung dịch được hòa (như NaCl 0.9%, ví dụ: Voluven; hoặc dịch cân bằng, ví dụ: Volulyte).
• Nồng độ và trọng lượng phân tử cao hơn của HES có liên quan đến hiệu ứng thẩm thấu lớn hơn nhưng đồng thời, các đặc tính này cũng liên quan đến những thay đổi về độ quánh máu và tiêu sợi huyết, làm tăng rối loạn đông máu.
• Mức độ thay thế hydroxyethyl và tỷ lệ C2/C6 cao hơn giúp bảo vệ amylopectin tốt hơn chống lại amylase của máu với sự đánh đổi là gia tăng tích lũy trong các hệ thống lưới nội mô như da, gan, thận.
• Loại dịch được hòa có tác động đáng kể lên cân bằng kiềm - toan.
• Các tác dụng phụ có liên quan đến việc sử dụng HES bao gồm suy giảm chức năng thận, rối loạn đông máu, ngứa (có thể kéo dài nhiều năm) và phản ứng dị ứng.
• Trong những năm gần đây, HES đã không còn được ưa chuộng vì gây suy chức năng cơ quan và có thể làm tăng tỷ lệ tử vong khi được nghiên cứu trong các RCT được tiến hành tốt, đặc biệt là trong sốc nhiễm khuẩn. Bảng 1 tóm tắt kết quả của ba thử nghiệm ngẫu nhiên lớn về HES so với dịch tinh thể trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.

Bảng 1: Các nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh HES với dịch tinh thể trong hồi sức sốc nhiễm khuẩn

• Dựa vào các bằng chứng hiện tại, không nên sử dụng dung dịch HES ở những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn.
• Các dung dịch HES vẫn đang được sử dụng trong môi trường chu phẫu, mặc dù không đủ dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng HES trong bối cảnh này [14]. Với việc không có bất kỳ lợi ích nào được quan sát thấy ở các kết cục lấy bệnh nhân làm trung tâm trong các RCT lớn, các tác dụng phụ có thể xảy ra đối với HES và sự gia tăng chi phí đáng kể (so với dịch tinh thể), không nên sử dụng HES ngay cả trong môi trường chu phẫu.
• Không nên sử dụng HES ở những bệnh nhân chấn thương hoặc có bất kỳ dạng tổn thương não nào. Trong một tổng quan hồi cứu trên 2225 bệnh nhân chấn thương, hồi sức bằng HES 6% liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ tổn thương thận cấp và tỷ lệ tử vong [15].

4. Gelatins

• Gelatin là dung dịch keo chứa polypeptide bán tổng hợp có nguồn gốc từ các phân tử collagen của bò với kích thước tương đối nhỏ hơn so với các dung dịch keo tổng hợp khác (trọng lượng phân tử trung bình ~35,000 Dalton).
• Do trọng lượng phân tử thấp hơn nên tác dụng thẩm thấu keo của gelatin kéo dài trong khoảng thời gian ngắn hơn so với các dịch keo khác.
• Có 2 chế phẩm gelatin trên thị trường: Haemacel (Urea cross-linked hoặc polygeline) và Gelofusine (Succinylated Gelatins).
• Không có nghiên cứu ngẫu nhiên nào được thực hiện tốt để so sánh giữa gelatin và dịch tinh thể. Tuy nhiên, một tổng quan hệ thống về một số nghiên cứu hạn chế không tìm thấy bất kỳ lợi ích nào của gelatin so với dịch tinh thể [16].
• Hơn nữa, sử dụng gelatin được phát hiện có liên quan đến sự gia tăng phản vệ và có xu hướng làm tăng nguy cơ chảy máu, tổn thương thận cấp và tử vong [17].
• Với việc không có bất kỳ tác động có lợi đáng kể nào khi so sánh với dịch tinh thể, cùng với nguy cơ gây tác dụng phụ toàn thân và gia tăng chi phí đáng kể, gelatin không được khuyến cáo làm dịch hồi sức trong bất kỳ ICU nào.

5. Dextrans

• Dextrans hầu như không được sử dụng với mục đích gia tăng thể tích. Chúng là hỗn hợp của các polyme glucose có kích thước thay đổi, có nguồn gốc từ vi khuẩn Leuconostoc mesenteroides.
• Chế phẩm có trên thị trường là Dextran-40 10% và Dextran-70 6%.
• Dựa vào trọng lượng phân tử, dextrans được chia thành Dextran-40 (trọng lượng phân tử trung bình 40 kilo dalton) hoặc Dextran-70 (trọng lượng phân tử trung bình 70 kilo dalton).
• Thời gian của hiệu ứng thẩm thấu keo phụ thuộc vào kích thước của hạt, với trọng lượng phân tử cao hơn sẽ ở trong khoang nội mạch lâu hơn (thời gian trung bình của Dextran-40 là khoảng 5 giờ và Dextran-70 là khoảng 6–8 giờ).
• Dextrans hầu như được bài tiết hoàn toàn qua thận, chỉ một phần nhỏ được thải trừ qua đường tiêu hóa.
• Một tổng quan hệ thống về các bằng chứng hiện có đã so sánh giữa Dextrans và dịch tinh thể, kết quả cho thấy không có sự khác biệt nào về kết cục lâm sàng lấy bệnh nhân làm trung tâm giữa 2 loại dịch này ở những bệnh nhân cấp tính nặng [16].
• Ngoài ra, Dextrans liên quan đến suy thận, phản ứng dị ứng và rối loạn đông máu.
• Với việc có rất ít bằng chứng cho thấy lợi ích, cùng với nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ và gia tăng chi phí, Dextrans không nên được sử dụng để hồi sức dịch.
• Tuy nhiên, Dextrans đang được sử dụng trong phẫu thuật mạch máu vì đặc tính lưu biến độc đáo của nó (rheological properties), làm giảm độ quánh máu giúp cải thiện lưu lượng vi mạch, đặc biệt là sau graft.

6. Tiếp tục ca lâm sàng

• Đây là một bệnh nhân sau tai nạn giao thông có khả năng bị đa chấn thương và có thể có tổn thương não.
• Nên hồi sức bệnh nhân bằng dịch tinh thể, dựa theo nguyên lý “hồi sức kiểm soát tổn thương” (được bàn luận thêm trong Bài 12).
• Cần khởi động quy trình truyền máu lượng lớn (MTP).
• Tuyệt đối tránh sử dụng dịch keo trong tình huống này, vì chúng được chứng minh rõ ràng là không an toàn để hồi sức cho bệnh nhân chấn thương, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị tổn thương não.

Tài liệu tham khảo

1. Vincent JL, Dubois MJ, Navickis RJ, Wilkes MM. Hypoalbuminemia in acute illness: is there a rationale for intervention? A meta-analysis of cohort studies and controlled trials. Ann Surg. 2003;237:319–34.
2. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. BMJ. 1998;317:235–40.
3. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, French J, Myburgh J, Norton R, SAFE Study Investigators. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med. 2004;350:2247–56.
4. Finfer S, McEvoy S, Bellomo R, McArthur C, Myburgh J, Norton R. Impact of albumin compared to saline on organ function and mortality of patients with severe sepsis. Intensive Care Med. 2011;37:86–96.
5. Myburgh J, Cooper DJ, Finfer S, Bellomo R, Norton R, Bishop N, Kai Lo S, Vallance S. Saline or albumin for fluid resuscitation in patients with traumatic brain injury. N Engl J Med. 2007;357:874–84.
6. Margarson MP, Soni NC. Changes in serum albumin concentration and volume expanding effects following a bolus of albumin 20% in septic patients. Br J Anaesth. 2004;92:821–6.
7. Mårtensson J, Bihari S, Bannard-Smith J, Glassford NJ, LloydDonald P, Cioccari L, et al. Small volume resuscitation with 20% albumin in intensive care: physiological effects: the SWIPE randomised clinical trial. Intensive Care Med. 2018;44:1797–806.
8. Caironi P, Tognoni G, Masson S, Fumagalli R, Pesenti A, Romero M, et al. Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock. N Engl J Med. 2014;370:1412–21.
9. Caironi P. POINT: should intravenous albumin be used for volume resuscitation in severe sepsis/septic shock? Yes Chest. 2016;149:1365–7.
10. Hariri G, Joffre J, Deryckere S, Bigé N, Dumas G, Baudel JL, et al. Albumin infusion improves endothelial function in septic shock patients: a pilot study. Intensive Care Med. 2018;44:669–71.
11. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A, Ragaller M, Weiler N, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med. 2008;358:125–39.
12. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, Tenhunen J, Klemenzson G, Åneman A, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med. 2012;367:124–34.
13. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, Billot L, Cass A, Gattas D, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med. 2012;367:1901–11.
14. Raiman M, Mitchell CG, Biccard BM, Rodseth RN. Comparison of hydroxyethyl starch colloids with crystalloids for surgical patients: a systematic review and meta-analysis. Eur J Anaesthesiol. 2016;33:42–8.
15. Lissauer ME, Chi A, Kramer ME, Scalea TM, Johnson SB. Association of 6% Hetastarch resuscitation with adverse outcomes in critically ill trauma patients. Am J Surg. 2011;202:53–8.
16. Lewis SR, Pritchard MW, Evans DJW, Butler AR, Alderson P, Smith AF, Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill people. Cochrane Database Syst Rev. 2018;8:CD000567.
17. Moeller C, Fleischmann C, Thomas-Rueddel D, Vlasakov V, Rochwerg B, Theurer P, Gattinoni L, Reinhart K, Hartog CS. How safe is gelatin? A systematic review and meta-analysis of gelatin-containing plasma expanders vs crystalloids and albumin. J Crit Care. 2016;35:75–83.