Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Văn Minh Quân

Update: Jul 6, 2022

Mở đầu - Tra cứu nhanh

Tiếp cận ban đầu với cơn co giật

(quay lại mục lục)

Sau khi ổn định

(quay lại mục lục)

Thăm dò nguyên nhân toàn thể

Tiền sử

• Kiểm tra cẩn thận tiền sử dùng thuốc, chú ý vào bất kỳ sự thay đổi nào gần đây (kiểm tra các thuốc xem thử chúng có làm hạ ngưỡng co giật, hoặc có tham gia vào tương tác thuốc làm ảnh hưởng ngưỡng co giật).
• Có bị bệnh gây sốt trước đó hay các bất thường nào khác?
• Sử dụng rượu hoặc chất kích thích?
• Co giật khởi đầu khu trú, sau đó lan ra toàn thể (gợi ý bệnh lý thần kinh khu trú)?

Thăm khám thần kinh

• Ngay sau cơn co giật, bệnh nhân có thể có các bất thường thần kinh khu trú tại vùng gây co giật (e.g., liệt Todd, tăng phản xạ khu trú, hoặc thất ngôn) (34697528).
• 💡 Thăm khám thần kinh tức thì là quan trọng, vì các dấu hiệu sẽ mờ nhạt dần theo thời gian.
• Một khiếm khuyết thần kinh khu trú thoáng qua là rất quan trọng vì 2 lí do:
• (1) Điều này củng cố “sự kiện” vừa qua thực sự là một cơn co giật.
• (2) Tính cục bộ gợi ý tổn thương thần kinh khu trú là một trigger của co giật. Điều này làm tăng tầm quan trọng của chẩn đoán hình ảnh thần kinh.

Các xét nghiệm cận lâm sàng

• 🚨 Đường máu mao mạch đầu ngón tay (cần làm ngay lập tức).
• Sinh hóa máu, bao gồm cả Ca/Mg/Phospho.
• Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi.
• Chức năng đông máu (INR, PTT).
• Chức năng gan, bao gồm cả NH3.
• Creatinine kinase (tăng trong tiêu cơ vân do co giật).
• Các test thai sản nếu có liên quan (hCG máu/nước tiểu).
• Albumin (giúp diễn giải nồng độ phenytoin).
• 10 Thông số nước tiểu.
• Các test về ngộ độc (sàng lọc độc chất nước tiểu bao gồm cocaine và mathamphetamine).
• Nồng độ các thuốc chống co giật:
• Valproic acid, phenobarbital, và phenytoin thường sẵn có, với thời gian phản hồi nhanh.
• Các thuốc chống co giật khác thường phải gửi đi (e.g., levetiracetam, carbamazepine, lacosamide) nhưng vẫn hữu ích về sau, để thiết lập sự tuân thủ điều trị.
• Cần nhớ rằng primidone được chuyển hóa thành phenobarbital. Nếu bệnh nhân sử dụng primidone, hãy kiểm tra nồng độ phenobarbital.
• 💡Nồng độ thuốc chống co giật không ảnh hưởng đến điều trị tức thì, nhưng có lợi về sau trong việc xác định liệu trình điều trị thuốc duy trì dài hạn.

CT-scan

• CT-scan sọ não thường được chỉ định trừ khi nguyên nhân đã quá rõ ràng (e.g., không tuân thủ điều trị thuốc chống co giật).
• CT tưới máu có thể phát hiện vùng vỏ não tăng tưới máu.

MRI

• (1) Lý do chính chỉ định MRI là để đánh giá bệnh lý nền.
• (2) MRI có thể bộc lộ các bằng chứng của co giật. Thỉnh thoảng hữu ích trong chẩn đoán NCSE (trạng thái động kinh không co giật). Các bất thường MRI có thể cần một vài tuần để hồi phục, do đó những bất thường này không hẳn là đại diện cho co giật đang hoạt động.
• (a) Tăng tín hiệu trên DWI là bất thường thường gặp nhất, có thể đi kèm với tăng tín hiệu T2. Điều này phản ánh sự phù độc tế bào hoặc phù mạch (sau đó được phản ánh bằng sự giảm hệ số khuếch tán biểu kiến) (34034086). Khuếch tán hạn chế có thể xuất hiện ở dải vỏ não, hồi hải mã, hoặc đồi thị (đặc biệt ở lõi pulvinar). Có thể ảnh hưởng tiểu não đối bên. Một chuỗi ca lâm sàng cho thấy hạn chế khuếch tán đồi thị xuất hiện ở 1/2 số bệnh nhân có trạng thái động kinh khởi phát cục bộ (35393970). Những thay đổi khuếch tán không tương xứng với phân bố mạch máu củng cố chẩn đoán trạng thái động kinh, thay vì nhồi máu não cấp (34034086).
• (b) Thỉnh thoảng có thể thấy bắt thuốc màng mềm - màng nhện (34034086).

Chọc dịch não tủy

• Chỉ định chính thường là để loại trừ viêm màng não hoặc viêm não, nếu lâm sàng nghi ngờ. Các chỉ điểm cần chọc dịch não tủy bao gồm: (Wijdicks 2019)
• Sốt.
• Các triệu chứng gợi ý nhiễm khuẩn từ trước.
• Triệu chứng tâm thần kinh từ trước, gợi ý viêm não tự miễn (anti-NMDA receptor).
• Giảm miễn dịch đã biết.
• Không tìm thấy nguyên nhân rõ rệt khởi kích trạng thái động kinh.
• MRI có dấu hiệu bắt thuốc màng mềm - màng nhện.
• Chú ý rằng trạng thái động kinh kéo dài có thể làm tăng protein và tổng số tế bào (nhưng không trên 80-100/mm3).
• Co giật mới khởi phát là một chỉ điểm cần chỉ định chẩn đoán hình ảnh sọ não với CT-scan, sau đó mới chọc dịch não tủy. Kiểm tra phim CT để loại trừ hiệu ứng choán chỗ trên tất cả bệnh nhân co giật mới khởi phát.
• Nếu chọc dịch não tủy, xem xét làm thêm nhóm xét nghiệm viêm não tự miễn.

Kiểm soát

EEG

• Thường được chỉ định (trừ khi tri giác bệnh nhân quay về bình thường).
• Thăm khám lại bệnh nhân và xem EEG để xác nhận cơn co giật đã được kiểm soát.

Thuốc chống co giật

• Đảm bảo rằng bệnh nhân đã được sử dụng đủ liều.
• Xem xét kiểm tra nồng độ thuốc sau bolus trên một số trường hợp (đối với fosphenytoin hoặc valproic acid).
• Chắc chắc rằng thứ tự dùng các thuốc chống co giật là đúng (đúng liều và thứ tự dùng thuốc).
• Nếu sử dụng an thần truyền liên tục để kiểm soát co giật (e.g., propofol), đảm bảo rằng thuốc không bị ngưng sớm để dùng ngắt quãng mỗi ngày.
• Kiểm tra tương tác thuốc.

Vitamins

• Tiêm tĩnh mạch thiamine nếu thiếu hụt.
• Sử dụng pyridoxine đường uống/tĩnh mạch nếu nghi ngờ thiếu hụt.

Kiểm soát tiêu cơ vân

• Kiểm tra creatinine kinase và nguy cơ tiêu cơ vân.
• Điều trị nếu có.

Hỗ trợ dinh dưỡng

• Trên bệnh nhân thở máy, khởi động dinh dưỡng qua đường ruột sớm có thể làm giảm nguy cơ mắc hội chứng truyền propofol kéo dài.

Nguyên nhân

(quay lại mục lục)

Thường có nhiều yếu tố phối hợp làm hạ ngưỡng co giật của bệnh nhân, dẫn đến trạng thái động kinh. Lý tưởng nhất là nên giải quyết tất cả các yếu tố thúc đẩy, nhằm giảm khả năng tái phát.

Khi nghĩ về sự khởi phát co giật, điều quan trọng là cần phân biệt khởi phát cục bộ hay khởi phát toàn thể. Nhìn chung, các rối loạn chuyển hóa và tổn thương não lan tỏa sẽ gây khởi phát co giật toàn thể, trong khi đó một tổn thương khu trú ở não có xu hướng gây khởi phát co giật cục bộ.

Chuyển hóa

• Tăng/Hạ natri máu.
• Tăng/Hạ đường huyết (tăng đường huyết có xu hướng gây co giật cục bộ).
• Hạ phospho máu.
• Hạ magie máu.
• Hạ canxi máu.
• Hạ oxy máu, tổn thương não do thiếu oxy.
• Nhiễm kiềm hô hấp.
• Tăng ure máu, mất cân bằng lọc máu.
• Tăng NH3 máu (do mọi nguyên nhân); bệnh não gan.
• Tăng thân nhiệt.
• Suy giáp.
• Thiếu hụt thiamine (bệnh não Wernicke), B12, hoặc pyridoxine.

Bệnh lý ác tính

• Khối u nhu mô não (nguyên phát hoặc di căn).
• Di căn leptomeningeal.
• Biến chứng của xạ trị (e.g., hoại tử tia xạ).
• Biến chứng của hóa trị.

Nhiễm trùng/Viêm

• Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương (viêm màng não, viêm não, áp xe não).
• Viêm não tự miễn (đặc biệt là viêm não limbic).
• Lupus, viêm mạch.
• Nhiễm khuẩn huyết kèm viêm hệ thống (có thể làm giảm ngưỡng co giật).

Bệnh lý mạch máu

• Thiếu máu cục bộ não ngắt quãng gây nên các ổ động kinh tồn dư.
• Tai biến mạch máu não (nhồi máu > xuất huyết).
• Huyết khối tĩnh mạch não (CVT).
• Liên quan đến tăng huyết áp: PRES, sản giật.

Tổn thương não do chấn thương

• Đụng dập.
• Xuất huyết dưới nhện.
• Xuất huyết dưới màng cứng.
• Xuất huyết ngoài màng cứng.

Thuốc

• (1) Không tuân thủ thuốc chống động kinh, thay đổi liệu trình, tương tác thuốc.
• (2) Các thuốc làm giảm ngưỡng co giật, ví dụ:
• Các thuốc tâm thần (chống loạn thần; lithium; chống trầm cảm, đặc biệt là bupropion hoặc chống trầm cảm 3 vòng).
• Gây tê tại chỗ (e.g., lidocaine).
• Kháng sinh (e.g., beta-lactam đặc biệt là imipenem; quinolones; metronidazole; acyclovir; ganciclovir; isoniazid).
• Kháng histamin.
• Giảm đau antiquated (tramadol, meperidine, propoxyphene).
• Hóa trị liệu & điều biến miễn dịch (e.g., amsacrine, asparaginase, blinatumomab, busulfan, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, cyclosporine, cytarabine, dacarbazine, etoposide, fludarabine, 5-fluorouracil, gemcitabine, ifosfamide, methotrexate, nelarabine, paclitaxel, tacrolimus, thalidomide, vincristine) (33273175; 32487905).
• Theophylline.
• Cai benzodiazepines, barbiturates, baclofen, gabapentin, hoặc thuốc chống co giật.
• (3) Ngộ độc:
• Hội chứng cai rượu.
• Ngộ độc CO.
• Quá liều thuốc cường giao cảm, salicylate, chống trầm cảm 3 vòng, kháng cholinergic, lithium.

Chẩn đoán & Định nghĩa

Định nghĩa trạng thái động kinh

(quay lại mục lục)

Định nghĩa

• Định nghĩa của trạng thái động kinh đã thay đổi đáng kể trong vòng hai thập kỷ qua, dẫn đến một số mâu thuẫn. Tuy vậy, bất kỳ trường hợp nào dưới đây đều có thể coi là trạng thái động kinh: (33896531)
• (1) Trạng thái co cứng - giật cơ toàn thể kéo dài >5 phút, hoặc xảy ra nhiều lần mà không lấy lại được ý thức giữa mỗi cơn.
• Trạng thái co cứng - giật cơ toàn thể gây rối loạn vận động lan tỏa kèm mất ý thức.
• Các cơn co giật tự chấm dứt thường sẽ ngưng trong vòng <5 phút, do đó nếu kèo dài quá 5 phút, đây là chỉ điểm cần can thiệp y tế để kết thúc cơn giật.
• (2) Co giật khu trú kèm suy giảm nhận thức kéo dài >10 phút. Cần phân biệt với cơn co giật tỉnh táo đơn thuần (e.g., giật một chi kèm bảo tồn trạng thái ý thức).

Phân loại trạng thái động kinh co giật toàn thể

• Trạng thái động kinh kháng trị (RSE): Kháng trị với thuốc chống co giật hàng 1 và hàng 2 (e.g., benzodiazepine + levetiracetam). Xuất hiện ở khoảng 1/4 số bệnh nhân biểu hiện trạng thái động kinh (34798964).
• Trạng thái động kinh kháng trị mới khởi phát (NORSE): Trạng thái động kinh kháng trị xuất hiện trong bối cảnh mới khởi phát trên bệnh nhân không hề có tiền sử động kinh.
• Hội chứng động kinh liên quan đến sốt nhiễm trùng (FIRES): Phân nhóm của NORSE, trạng thái động kinh xuất hiện 1-14 ngày sau bệnh lý gây sốt.
• Trạng thái động kinh siêu kháng trị (SRSE): Kháng trị với hai thuốc chống co giật và điều trị gây mê toàn thể trong 24 giờ, hoặc khi co giật tái phát trong quá trình nỗ lực thoát mê (33896531).
• Đây nhiều khả năng là do viêm não cấp (30516601).
• Trạng thái động kinh siêu kháng trị kéo dài (PSRSE): Trạng thái động kinh siêu kháng trị kéo dài >7 ngày, tiếp tục cần gây mê (33896531). Một ví dụ của trường hợp này là “epilepsia partialis continua” (động kinh cục bộ liên tục).

Epilepsia partialis continua

• Là tình trạng động kinh cục bộ, đơn thuần (e.g., giật một chi không kèm thay đổi trạng thái ý thức).
• Tình trạng này nhìn chung không nguy hiểm tính mạng, vì không ảnh hưởng tri giác và sự bảo vệ đường thở. Có thể kéo dài hàng tháng hoặc hàng năm.
• Điều trị cực kỳ khó khăn, với cơn co giật thường kháng nhiều loại thuốc. Cần thận trọng, việc điều trị đôi khi còn nguy hiểm hơn chính bản thân bệnh.

Các tình trạng giống co giật

(quay lại mục lục)

• “Convulsive syncope” (Ngất do tim mạch có thể gây co giật ngắn do giật cơ, xoay đầu/mắt, hoặc vận động tự động).
• Propofol frenzy (”cơn cuồng nộ” propofol) 📖
• Gồng cứng.
• Giật cơ kéo dài tự phát.
• Run.
• Giật cơ.
• Loạn trương lực cơ.
• Tăng động giao cảm kịch phát (PSH).
• Migraine có aura.
• Thiếu máu não thoáng qua (TIA).
• Bệnh mạch máu não tích tụ amyloid.
• Giả co giật (xem phần dưới).

Chẩn đoán phân biệt với giả co giật (pseudoseizure)

(quay lại mục lục)

Giả co giật (“co giật không động kinh kịch phát”, “co giật không động kinh tâm lý”)

• Là một hiện tượng giống với một cơn co giật, thường liên quan đến stress tâm lí.
• Bệnh nhân không nhận ra rằng đây không phải là một cơn co giật thực thụ (họ không “giả vờ”).
• Có thể xảy ra trên bệnh nhân động kinh, tạo nên một bối cảnh dễ gây lú lẫn (bệnh nhân có thể có cả cơn động kinh kèm giả động kinh).
• ‼️~15% bệnh nhân nhập ICU vì trạng thái động kinh có giả động kinh.

Dấu hiệu lâm sàng gợi ý giả co giật

• (1) Còn ý thức:
• Vận động tứ chi nhưng bảo tồn ý thức (e.g., nói được hoặc thực hiện được y lệnh).
• Đáp ứng với kích thích đau (e.g., ngoáy mũi để tìm influenza).
• (2) Vận động bất thường:
• Vận động chi không theo chu kỳ (trong cơn co giật toàn thể, các chi sẽ di động đồng bộ).
• Ưỡn phần chậu ra trước (pelvic thrusting) hoặc ưỡn cong thân mình (tư thế “opisthotonic”) (35393970).
• Chuyển động đầu qua lại.
• Vận động rất không đều.
• Thay đổi bên và vùng cơ thể đột ngột, không có sự lan truyền “giống diễu hành” (35393970).
• (3) Dấu hiệu vận nhãn:
• Mắt nhắm chặt (trong trọng thái động kinh toàn thể, bệnh nhân sẽ mất ý thức và không thể kháng cự động tác mở mắt).
• Chuyển động mắt không đều (khác với chuyển động liếc mắt đồng nhất trong co giật thực thụ).
• Rung giật nhãn cầu “động mắt” (optokinetic): sử dụng một trống “động mắt” hoặc video sẽ làm bộc lộ rung giật nhãn cầu.
• (4) Không có giai đoạn sau co giật (postictal period).

Các dấu hiệu gợi ý co giật dạng động kinh

• Nôn.
• Rách vùng lưỡi ngoài.
• Tăng nồng độ lactate.
• Tăng nồng độ creatinine kinase.
• ‼️ Tiểu tiện không tự chủ có thể xảy ra ở cả co giật và giả co giật.

Đánh giá và điều trị

• Khi còn nghi ngờ, đo EEG để chẩn đoán phân biệt.
• Nếu không thể chẩn đoán chắc chắn, cách tiếp cận an toàn nhất là điều trị như một cơn co giật thực thụ (e.g., với benzodiazepine, bảo vệ đường thở).

Điều trị

Điều trị ban đầu

(quay lại mục lục)

Lưu đồ trên trình bày cách tiếp cận một cơn co giật toàn thể kéo dài >5 phút. Đối với bệnh nhân có nhiều cơn tái phát hiện đang không co giật, có thể áp dụng một cách tiếp cận từ từ (nâng bậc điều trị với co giật tái phát tiếp diễn).

Khoảng thời gian cần để gây tổn thương não trong trạng thái động kinh co giật không được biết rõ. Nhiều chuyên gia ước tính là khoảng 30 phút (30516601).

Hãy cùng bàn luận kỹ hơn từng bước của lưu đồ trên.

Benzodiazepine (thuốc hàng đầu)

(quay lại mục lục)

Khi nào sử dụng benzodiazepine

• Hầu hết các cơn co giật sẽ tự hồi phục. Thường khởi đầu bằng pha co cứng, sau đó đến pha giật cơ, và cuối cùng là pha sau co giật. Nếu bệnh nhân vẫn còn trong pha co cứng sau 3 phút, có khả năng rằng cơn co giật sẽ không thể hồi phục tự phát.
• Nếu co giật >5 phút, khởi động benzodiazepine tích cực ngay lập tức (22335736).

Liều lượng

• Lorazepam tĩnh mạch là thuốc ưu tiên.
• Các nghiên cứu tốt nhất ủng hộ liều 0.1 mg/kg lorazepam tiêm tĩnh mạch (9738086, 33664203).
• Tuy nhiên, nhiều hướng dẫn khuyến cáo tiêm 4 mg tĩnh mạch ban đầu, lặp lại liều nếu không hiệu quả. Liều lượng này cũng hợp lí.
• Trên những bệnh nhân chưa có đường truyền tĩnh mạch, sử dụng 10 mg midazolam tiêm bắp (21967361).
• Diazepam:
• 10 mg tiêm tĩnh mạch, lặp lại liều mỗi 5-10 phút đến liều tích lũy tối đa là 30 mg.
• Sự tái phân bố nhanh của diazepam từ nhu mô não ra mô ngoại vi làm hạn chế thời gian tác dụng của nó, làm tăng nguy cơ co giật tái phát khi diazepam bị đào thải.

Hãy sử dụng đủ liều benzodiazepine

• Lý do là theo thời gian, các receptor GABA tại các neuron sẽ bị “nội bộ hóa” vào trong các tế bào. Điều này làm giảm tính nhạy cảm của neuron với benzodiazepines.
• Sử dụng đủ liều benzodiazepine ban đầu tạo ra cơ hội tối đa cắt cơn co giật ngay lập tức.
• Các bằng chứng không ủng hộ khái niệm cho rằng sử dụng benzodiazepine sẽ gây suy hô hấp cần đặt NKQ. Thực tế là, liều benzodiazepine đủ giúp giảm nhu cầu đặt NKQ. Một lưu ý là các bác sĩ lâm sàng phải kiên nhẫn chờ đợi bệnh nhân tỉnh dậy sau giai đoạn sau co giật, sau sử dụng benzodiazepine (những bệnh nhân này sẽ thay đổi tri giác, nhưng đây không phải là chỉ định của đặt NKQ).

Đừng dừng lại ở đây!

• Ngay cả khi benzodiazepine đã cắt cơn co giật, bạn vẫn cần sử dụng thuốc chống động kinh truyền thống cho bệnh nhân (e.g., levetiracetam).

Hạ đường huyết, hạ natri máu, và thiếu hụt thiamine

(quay lại mục lục)

Loại trừ hạ đường huyết

• Phải loại trừ hạ đường huyết trên bất cứ bệnh nhân nào co giật và thay đổi tri giác.
• Đo glucose mao mạch đầu ngón tay là đủ. Tuy nhiên, nếu khó khăn trong việc lấy đường mao mạch hoặc kết quả đo ở ngưỡng ranh giới, hãy sử dụng glucose tĩnh mạch theo kinh nghiệm (1-2 ống D50W).

Điều trị hạ natri máu nếu có

• Hạ natri máu là một nguyên nhân không phổ biến của co giật. Tuy nhiên, điều này quan trọng bởi vì co giật do hạ natri máu có thể điều trị với nước muối ưu trương ngay lập tức.
• Liệu pháp tiêu chuẩn là bolus 150 ml nước muối 3%, có thể lặp lại liều một lần nếu co giật còn tiếp diễn.
• Nước muối ưu trương thường cần 15-20 phút chuẩn bị từ “đội làm thuốc”. Trong bối cảnh cấp cứu, có thể sử dụng 2 ống bicarbonate (mỗi ống chứa 50 mEq bicarbonate trong 50 ml) thay thế cho 150ml nước muối 3%.

Thiếu hụt thiamine

• Thiếu hụt B1 có thể gây co giật.
• Đây là nguyên nhân phổ biến nhất ở trẻ em, nhưng cũng có thể xuất hiện ở người lớn (đặc biệt trong bối cảnh nghiện rượu).
• Điều trị bằng thiamine tiêm tĩnh mạch theo kinh nghiệm.

Thuốc chống động kinh truyền thống

(quay lại mục lục)

Thuốc chống động kinh truyền thống được chỉ định cho tất cả bệnh nhân có trạng thái động kinh

• Bất cứ bệnh nhân nào co giật >5 phút đều cần thuốc chống động kinh, ngay cả khi benzodiazepine cắt cơn thành công. Benzodiazepine chỉ kéo dài tác dụng trong một vài giờ, do đó nếu chỉ điều trị benzodiazepine đơn độc sẽ có nguy cơ co giật tái phát.
• Không có lý do gì phải cố ý trì hoãn thuốc chống động kinh truyền thống cho đến sau sử dụng benzodiazepine (phải sử dụng bất kể lý do gì).
• Đối với những bệnh nhân đang co giật, đừng trì hoãn đặt nội khí quản khi đang chờ thuốc chống động kinh từ “đội làm thuốc”.
• Thuốc chống động kinh nên được “huy động” ngay khi có thể và sử dụng càng sớm càng tốt.
• Nếu thuốc chống động kinh đến kịp và cắt cơn trong 20 phút, không cần đặt nội khí quản. Điều này thật tuyệt vời, nhưng thực tế trong hầu hết tình huống việc này là không thể về mặt hậu cần.
• Không nên trì hoãn đặt NKQ để xem thử thuốc chống co giật hàng 2 (thuốc chống động kinh) có tác dụng hay không (mục tiêu đặt NKQ tại thời điểm 20 phút kể từ khi khởi đầu động kinh, bất kể thuốc chống động kinh đã có hay chưa).

Sử dụng liều tải đối với bệnh nhân đã được sử dụng thuốc chống động kinh dài hạn

• Tất cả bệnh nhân có trạng thái động kinh cần phải sử dụng thuốc chống động kinh liều tải (thường là levetiracetam, fosphenytoin, hoặc valprotate).
• Đối với bệnh nhân đã sử dụng các thuốc này từ trước:
• Nếu bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt, hợp lý là nên tải một thuốc khác. Ví dụ, tải valproate trên một bệnh nhân sử dụng levetiracetam dài hạn trước đó.
• Nếu nghi ngờ bệnh nhân không tuân thủ điều trị, hợp lí là tải lại thuốc chống động kinh mà bệnh nhân đã sử dụng trước đó.
• Khi còn nghi ngờ, levetiracetam là một lựa chọn tối ưu trong tình huống này (bởi vì nồng độ trên ngưỡng điều trị là an toàn).

Đặt nội khí quản chủ động bảo vệ não (neurolytic intubation)

(quay lại mục lục)

Chuẩn bị đặt nội khí quản

• Propofol nhìn chung là thuốc an thần tối ưu nhất trong tình huống này, dựa vào đặc tính chống động kinh tiềm năng của nó. Ngoại lệ duy nhất là ở bệnh nhân tụt huyết áp nặng (trong tình huống này midazolam có đặc tính ổn định huyết động tốt hơn). Ketamine cũng có đặc tính chống động kinh, có thể hiệp đồng với propofol hoặc midazolam (ketamine ức chế receptor NMDA, trong khi propofol tác động recepter GABA).
• Sự phối hợp giữa tính an thần, giãn mạch từ propofol, và thông khí áp lực dương có thể làm tụt huyết áp. Hãy chuẩn bị cho điều này (e.g., chuẩn bị sẵn sàng norepinephrine và/hoặc epinephrine).
• Thuốc giãn cơ:
• Succinylcholine có thể bị chống chỉ định trong trạng thái động kinh kéo dài, do nguy cơ tiêu cơ vân và tăng kali máu.
• Rocuronium gây liệt cơ kéo dài, đây là một vấn đề nan giải do làm che đậy hoạt động co giật đang diễn ra. Tuy nhiên, có thể sử dụng sugammadex sau khi đặt nội khí quản để “giải độc” và xác định xem liệu có hoạt động co giật nào còn tồn động không (nếu EEG không có sẵn).
• Chú ý rằng liệt cơ sẽ không thể ngăn chặn tổn thương não do hoạt động co giật tiếp diễn. Mục tiêu luôn là kiểm soát cơn co giật, không phải che đậy nó bằng cách giãn cơ.
• Thắt 1 dây garo vào một chi trước khi sử dụng giãn cơ có thể giúp ngăn thuốc giãn cơ đi vào chi đó, từ đó cho phép ta có thể xác định liệu co giật đã kết thúc hay chưa.

Ví dụ cụ thể về “neurolytic intubation”

• Có nhiều cách thực hiện. Một chiến lược cụ thể có thể bao gồm những việc sau:
• #1: Tiêm 200 mg ketamine tĩnh mạch.
• #2: Tiêm 100 mg propofol (10 mL).
• #3: Tiêm 0.6 mg/kg rocuronium (đây là liều thấp hơn so với liều thông thường được sử dụng, do đó sẽ cần thời gian lâu hơn để có tác dụng và sẽ không kéo dài quá lâu).
• Việc làm trên sẽ đem lại một trong hai kết quả sau:
• (#1) Ketamine và propofol sẽ thường cắt cơn co giật. Sự cắt cơn đột ngột này sẽ xuất hiện khoảng 30-60 giây sau sử dụng propofol (trước thời điểm sử dụng giãn cơ). Bạn có thể đặt NKQ tại thời điểm này - bệnh nhân thường đã khá “mềm”.
• (#2) Ketamine và propofol không thể cắt cơn co giật. Trong tình huống này, hoạt động co giật sẽ “nguôi ngoai” dần dần khi giãn cơ phát huy tác dụng. Toàn bộ hoạt động co giật thường biến mất sau >60 giây từ thời điểm sử dụng giãn cơ.
• Dựa vào liều và thứ tự dùng thuốc, rocuronium thường không thật sự cần thiết ở đây (propofol và ketamine sẽ cắt cơn co giật và tạo điều kiện đủ thuận lợi để đặt ống). Rocuronium chỉ là “hàng dự phòng” trong tình huống propofol và ketamine không thể cắt cơn, bạn vẫn sẽ thu được điều kiện đủ để đặt NKQ.

Khởi đầu truyền an thần liên tục (propofol)

• Propofol (+/- ketamine) thường sẽ cắt được cơn co giật. Tuy nhiên, vẫn cần truyền liên tục propofol để tránh co giật tái phát.
• Nếu được, nên truyền propofol với tốc độ trung bình - cao (e.g., 50-80 mcg/kg/ph). Có thể cần sử dụng thuốc vận mạch liều thấp để bù trừ cho propofol, phenylephrine là lựa chọn ưu tiên trong tình huống này ở những bệnh nhân không có đường truyền tĩnh mạch trung tâm.
• Trên những bệnh nhân tụt huyết áp nặng, có thể sử dụng midazolam thay vì propofol. Hạn chế chính của midazolam là sự tích lũy liều và đào thải chậm, làm trì hoãn rút NKQ.

Trạng thái động kinh kháng trị

(quay lại mục lục)

Không hề có bằng chứng chất lượng cao liên quan đến kiểm soát trạng thái động kinh siêu kháng trị, do đó không thể biết được thứ tự dùng thuốc tối ưu. Lưu đồ trên chỉ đại diện cho một chiến lược có thể áp dụng. Miễn là bệnh nhân còn co giật, phải nỗ lực cắt cơn bằng cả thuốc chống động kinh (ô vuông xanh dương) và truyền thuốc an thần (ô vuông xanh lục). Mục tiêu là cắt cơn co giật ngay mà không cần tiến đến gây mê bằng pentobarbital.

Hiếm khi co giật không đáp ứng với benzodiazepine, thuốc chống động kinh, và gây mê. Trạng thái động kinh kháng trị phần lớn không có bằng chứng chất lượng cao. Lưu đồ ở trên là một cách tiếp cận hợp lí có thể áp dụng.

Chiến lược chung

• Có thể đồng thời nâng bậc thuốc chống động kinh (e.g., levetiracetam, valproic acid, lacosamide) và thuốc mê truyền liên tục (e.g., propofol, ketamine) cho đến khi kiểm soát được cơn co giật.
• Một sai lầm phổ biến là tập trung quá mức vào một thành tố (thường chỉ chuẩn độ thuốc an thần) trong khi bỏ quên tăng bậc thuốc chống động kinh.
• Đảm bảo rằng sử dụng liều chống động kinh tối đa. Đối với trạng thái động kinh không co giật, nên khởi đầu với liều cao để kiểm soát được co giật (sau đó giảm liều dần dần).
• Gây mê bằng pentobarbital là “vũ khí cuối cùng”. “Pentobarbital coma” cực kỳ hiệu quả, nhưng cũng khá nhiều nguy cơ. Do thời gian bán hủy dài, gây mê bằng liều cao pentobarbital khiến bệnh nhân phải thở máy dài lâu hơn. Pentobarbital còn gây tụt huyết áp đáng kể và liệt ruột.
• Một khi đã kiểm soát được cơn co giật, các liệu pháp điều trị thường được tiếp tục sử dụng trong khoảng một ngày (34300194). Sau đó, cai dần thuốc an thần. Tốc độ cai tối ưu chưa được biết rõ. Lý tưởng nhất là bệnh nhân sẽ tỉnh dậy mà không tái phát co giật. Cần tiếp tục duy trì thuốc chống động kinh trong suốt giai đoạn này và giai đoạn về sau.

Lựa chọn thuốc chống động kinh

• Hàng đầu: Levetiracetam
• Levetiracetam ngày càng được sử dụng như một thuốc chống động kinh hàng đầu.
• Levetiracetam có hiệu quả tương đương các thuốc khác (e.g., fosphenytoin hoặc valproic acid), có tính an toàn tốt hơn và dễ dàng sử dụng.
• Levetiracetam không có chống chỉ định, do đó đây là một lựa chọn thuận tiện cho bệnh nhân trạng thái động kinh (mà không cần thêm bất cứ thông tin gì cần biết về bệnh nhân).
• Hàng hai: Valproic acid hoặc fosphenytoin.
• Hai thuốc truyền thống này vẫn là lựa chọn tốt trên hầu hết bệnh nhân.
• Valproic acid và fosphenytoin tương tác với nhau, do đó chỉ được sử dụng một loại.
• Cả hai thuốc đều có hiệu quả tương đương, do đó lựa chọn thuộc phụ thuộc vào bệnh đồng mắc hoặc chống chỉ định.
• Nhìn chung, valproic acid có thể an toàn hơn, dễ sử dụng hơn, và hiệu quả hơn một ít (vì nồng độ valproate dễ diễn giải hơn và valproate được cho là ít tương tác thuốc hơn) (33664203, 33480193).
• Hàng ba: Lacosamide.
• Lacosamide là một thuốc mới, tương đối an toàn và dễ sử dụng, ít tương tác thuốc.
• Hiệu quả của lacosamide kém hơn valproic hoặc fosphenytoin, khiến nó trở thành thuốc hàng ba. Tuy nhiên, trên những bệnh nhân có nhiều bệnh kèm và chống chỉ định với valproic acid và fosphenytoin, lacosamide là một lựa chọn thích hợp.
• Hàng bốn: Phenobarbital.
• Phenobarbital là một thuốc chống động kinh hiệu quả, nhưng khó chỉnh liều và có thể gây ngủ gà. Do đó, phenobarbital không phải là thuốc hàng đầu trên hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân co giật do hội chứng cai rượu, phenobarbital là một lựa chọn ưa thích.
• Đừng nhầm lẫn phenobarbital với gây mê bằng pentobarbital liều cao (pentobarbital coma). Dù đều là thuốc tương tự nhau, “pentobarbital coma” cần liều cao hơn rất rất nhiều.

Lựa chọn thuốc an thần truyền liên tục

• Hàng đầu: Propofol hoặc midazolam.
• Cả hai thuốc này đều đã được sử dụng trước đây như thuốc gây mê hàng đầu (34300194).
• Propofol có ưu điểm là dễ chuẩn độ. Ở nhiều bệnh nhân, sử dụng propofol cho phép cắt cơn nhanh, sau đó rút nội khí quản trong vòng <24 giờ. Thay vào đó, truyền midazolam liều cao thường cần nhiều thời gian hơn để đào thải, do đó làm trì hoãn việc rút nội khí quản.
• Hàng hai: Ketamine.
• Ketamine ức chế receptor NMDA, nên có thể hiệp đồng tác dụng với propofol hoặc midazolam (tác động qua thụ thể GABA).
• Ketamine rất hiệu quả, với tác dụng phụ đáng kể so với gây mê bằng pentobarbital.
• Hàng ba: Gây mê bằng pentobarbital.

NORSE

(quay lại mục lục)

Định nghĩa

• Trạng thái động kinh kháng trị mới khởi phát (NORSE): là trạng thái động kinh kháng trị, xuất hiện trên bệnh nhân chưa có tiền sử co giật và không rõ nguyên nhân co giật.
• Hội chứng động kinh liên quan đến sốt nhiễm trùng (FIRES): Phân nhóm của NORSE, trạng thái động kinh xuất hiện 1-14 ngày sau bệnh lý gây sốt.

Nguyên nhân của NORSE

• ~40% do bệnh lý tự miễn không cận u (e.g., viêm não anti-NMDA).
• ~30% do hội chứng cận u.
• ~20% do nhiễm trùng.

Kiểm soát

• Điều trị sớm theo kinh nghiệm với steroid liều cao, thay huyết tương, và/hoặc cân nhắc sử dụng immunoglobulin tĩnh mạch (33896531).

Theo dõi thần kinh

(quay lại mục lục)

Theo dõi lâm sàng

• Nếu bệnh nhân hồi phục ý thức, họ không co giật.
• Không thể lấy lại ý thức làm dấy lên lo ngại về trạng thái động kinh không co giật (NCSE).

Video EEG (vEEG)

• Theo dõi điện não đồ qua video liên tục được ưa thích (đặc biệt ở những bệnh nhân phức tạp). Trên những bệnh nhân không hồi phục tri giác, các cơn co giật ngắt quãng có thể xảy ra mà bị bỏ sót với một EEG duy nhất.
• Không có đồng thuận hay dữ liệu về việc tốt nhất nên chuẩn độ thuốc để hướng mục tiêu “burst-suppression” (dạng bùng nổ - ức chế trên EEG) hay đơn giản là chỉ cần không có cơn co giật.
• Hướng mục tiêu an thần sâu hơn (e.g., burst-suppression) thường làm tăng thời gian thở máy và các biến chứng do thuốc.
• Trong bối cảnh thiếu hụt bằng chứng rõ ràng, đơn thuần nhắm mục tiêu không có cơn co giật sẽ giảm thiểu tác hại do y tế (33664203).
• vEEG có thể khiến điều trị quá mức và tác hại y tế, nếu:
• (1) Đưa ra quyết định nhắm mục tiêu “burst-suppression” hoặc EEG đẳng điện trong một thời gian dài.
• (2) Nỗ lực ức chế tất cả hình thái dạng “co giật” (e.g., điện thế có chu kì một bên bán cầu). Khi cai an thần, sự xuất hiện của các hoạt động “ictal-interictal continuum” (IIC) có thể thoáng qua và không nhất thiết phải can thiệp điều trị quá mức (34618762).

“Waking & Weaning” (Thức tỉnh & Cai máy)

(quay lại mục lục)

Những xem xét cần thực hiện trước khi rút NKQ

• (1) Đã giải quyết hết các nguyên nhân gây co giật chưa?
• (2) Cần thêm xét nghiệm chẩn đoán nào nữa không?
• MRI là công cụ dễ thực hiện hơn và an toàn hơn khi đã có NKQ.
• Chọc dịch não tủy dễ thực hiện hơn trước khi rút NKQ.
• (3) Đã sử dụng đủ liều thuốc chống động kinh chưa?

Rút NKQ

• Một khi thỏa các tiêu chuẩn trên, có thể cai dần thuốc an thần.
• Hầu hết bệnh nhân sẽ được giữ nguyên ống nội khí quản ít nhất một ngày. Đối với co giật rất kháng trị, có thể cần sử dụng an thần kéo dài hơn.
• Cần theo dõi cẩn thận để xác định xem còn bất cứ cơn co giật nào đang tiếp diễn không. Sau đó, có thể rút NKQ nếu bệnh nhân thỏa các tiêu chuẩn khác (e.g., thử nghiệm thở tự nhiên).

Điều trị bổ trợ

(quay lại mục lục)

• Tiêu cơ vân thường phổ biến ở những bệnh nhân có trạng thái động kinh kéo dài. Chẩn đoán và điều trị được thảo luận thêm tại đây.
• Phù phổi cấp thần kinh có thể xuất hiện (34619776).
• Nhồi máu cơ tim hoặc bệnh cơ tim takotsubo có thể bộc lộ do stress sinh lý (34619776).
• Hội chứng truyền propofol kéo dài thường là mối lo ngại. Nên theo dõi chặt chẽ nồng độ triglyceride.

Dược lý của thuốc chống co giật

(quay lại mục lục)

Phân loại thô các loại thuốc

• Thuốc chống động kinh chính:
• Levetiracetam.
• Valproic acid.
• Fosphenytoin.
• Lacosamide.
• Phenobarbital.
• Thuốc an thần truyền liên tục:
• Propofol.
• Ketamine.
• Midazolam.
• Pentobarbital.
• Khác:
• Topiramate.
• Thiamine.
• Pyridoxine.
• Chế độ ăn ketone.

Bàn luận chung

• Các thuốc chống co giật thường có hiệu quả tương đương khi so sánh với nhau trong một thử nghiệm lâm sàng (e.g., nghiên cứu ESETT) (31774955). Do đó, thuốc nào là tối ưu nhất vẫn còn gây tranh cãi và còn do sự khác biệt lớn giữa các trung tâm. Một cách tiếp cận hợp lí là nên lựa chọn thuốc dựa vào tính an toàn và dễ sử dụng.
• Trong giai đoạn trạng thái động kinh đang diễn ra, có sự giảm số lượng receptor GABA ức chế và tăng số lượng receptor glutamate kích thích (e.g., receptor NMDA). Do đó, hiệu quả của thuốc nhắm vào receptor GABA có thể giảm theo thời gian, trong khi hiệu quả của thuốc nhắm vào receptor glutamate lại được bảo tồn (34221552). Điều này cung cấp một nguyên lí cơ bản cho việc sử dụng ketamine trong trạng thái động kinh siêu kháng trị (do nó tác động lên receptor NMDA).
• Có rất ít bằng chứng lâm sàng ủng hộ sự phối hợp các thuốc chống co giật với mục đích hiệp đồng. Tuy vậy, nếu được, có vẻ logic khi kết hợp các thuốc có cơ chế tác dụng khác nhau (33176370). Ngoài ra, sự phối hợp hai thuốc block kênh natri có thể làm tăng tác dụng phụ (e.g., phenytoin + lacosamide) (30921021). Cách phối hợp thuốc hợp lí trên bệnh nhân ICU thường là levetiracetam +/- lacosamide +/- valproic acid, với thứ tự dùng thuốc được thể hiện như lưu đồ ở trên.

Theo dõi nồng độ thuốc

• Theo dõi nồng độ thuốc thường thực hiện được với phenytoin, valproic acid, và phenobarbital.
• Sử dụng nồng độ đáy (trough level) là hữu ích nhất, vì nó phản ánh nồng độ thuốc tối thiểu đạt được (tương ứng với nguy cơ cao nhất co giật khởi kích) (33176370, Torbey 2019).
• Valproic acid và phenytoin gắn với albumin, do đó đo nồng độ thuốc tự do trong máu chính xác hơn nồng độ thuốc toàn phần. Tuy nhiên, hầu hết các labo không thể đo nhanh nồng độ thuốc tự do, nên việc làm này không thể thực hiện thường quy.
• Trong trạng thái động kinh siêu kháng trị, có thể nhắm mục tiêu nồng độ thuốc ở phần cao trong ngưỡng điều trị (34619776).

Các thuốc chống động kinh phổ biến

Levetiracetam

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều tải: 60 mg/kg lên đến tổng liều 4.5 gam, truyền trong 10 phút (bất cứ bệnh nhân nào >69 kg nên nhận liều 4.5 gam).
• Nếu còn co giật, có thể bổ sung thêm 20 mg/kg tĩnh mạch (tối đa 1500 mg) trong vòng 5 phút (33896531).
• Duy trì:
• Thường là 1 - 1.5 gam mỗi 12 giờ (với khoảng liều 1500-4500 mg/ngày chia đều mỗi 6-12 giờ) (33896531).
• Gần đây có xu hướng sử dụng liều duy trì cao hơn, với 1.5 gam mỗi 12 giờ ban đầu cho hầu hết bệnh nhân có trạng thái động kinh (34798964). Sau khi bệnh nhân ổn định, có thể giảm dần liều để bệnh nhân dung nạp dài hạn.
• Levetiracetam được đào thải qua thận:
• Trong suy thận, có thể cần giảm liều duy trì (liều tải vẫn giữ nguyên bất kể chức năng thận).
• Đối với bệnh nhân tăng thanh thải qua thận (ARC), có nguy cơ nồng độ levetiracetam dưới ngưỡng điều trị (35449037).

Chống chỉ định

• Không có, dù levetiracetam có thể không được tối ưu trong suy thận nặng (34221552).

Tác dụng phụ

• Rối loạn khí sắc, kích động, loạn thần. Pyridoxine có thể có vai trò trong kiểm soát các tác dụng phụ này (với liều 100 mg uống 3 lần trong ngày) (Albin 2022; 33823377).
• SIADH (Hội chứng tiết hormone ADH không thích hợp).
• Giảm tiểu cầu và/hoặc giảm bạch cầu (hiếm gặp) (29666958).
• Ngủ gà, đặc biệt trên bệnh nhân lớn tuổi (33480193; 34619776).

Chỉ định & Ưu điểm

• Levetiracetam nhanh chóng trở thành một thuốc hàng đầu trong kiểm soát trạng thái động kinh.
• Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi gần đây cho thấy levetiracetam, fosphenytoin, và valproate có hiệu quả tương đương trong kiểm soát trạng thái động kinh (31774955).
• Lợi ích của levetiracetam bao gồm:
• Không có chống chỉ định - do đó có thể chỉ định cho nhiều bệnh nhân mà không cần biết thêm nhiều thông tin về họ.
• Có thể truyền nhanh.
• Cực kì an toàn; đặc biệt, ít có khả năng làm thay đổi tri giác (31766004).
• Ít tương tác với các thuốc khác.

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Sinh khả dụng rất cao, cho phép tỷ lệ 1:1 chuyển đổi giữa đường uống và tĩnh mạch.
• Đào thải qua thận, do đó nên giảm liều khi suy thận. Ngoài ra, có thể tăng đào thải trên bệnh nhân tăng thanh thải qua thận (ARC) - có thể cần liều cao hơn thông thường (33176370).
• Thời gian bán hủy là khoảng 6-8 tiếng (30921021).
• Cơ chế tác dụng chưa được biết rõ (có thể là gắn vào túi synap protein SV2A làm giảm dẫn truyền thần kinh không đặc hiệu) (34300194; 30921021).

Valproic acid

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• (#1) Liều tải: 40 mg/kg có thể lên tới 3000 mg, trong 5-10 phút (34300194).
• Nếu vẫn còn co giật, có thể bổ sung 20 mg/kg lên đến tổng 2000 mg trong 5 phút.
• (#2) Có thể kiểm tra nồng độ sau 1 giờ sử dụng liều tải (Albin 2022). Có sự khác biệt giữa các trung tâm liên quan đến tần suất kiểm tra nồng độ. Nên đặc biệt xem xét đánh giá nồng độ trên bệnh nhân có dược động học bất thường (e.g., béo phì).
• (#3) Duy trì: 15-60 mg/kg tổng liều mỗi ngày, chia 3 lần (e.g., ~10 mg/kg tĩnh mạch mỗi 8 giờ, hoặc ~500-750 mg tĩnh mạch mỗi 8 giờ) (34798964).
• Liều trong suy thận: Không cần điều chỉnh liều, nhưng nồng độ valproic tự do có thể tăng do giảm gắn vào albumin.
• Liều trong suy gan: Chống chỉ định trong suy gan nặng.

Chống chỉ định

• Mang thai.
• Tăng NH3 máu:
• Suy gan nặng.
• Rối loạn chu kỳ urea.
• Rối loạn ty thể.
• Giảm tiểu cầu (valproic acid có thể gây giảm tiểu cầu nhẹ trong 1/3 số bệnh nhân).
• Tương tác thuốc:
• Tránh kết hợp valproic acid với fosphenytoin, carbapenems, hoặc topiramate.
• Valproic acid có thể làm tăng nồng độ tự do của warfarin, do đó cần theo dõi INR sát.

Tác dụng phụ

• Tăng NH3 máu, bệnh não, mê.
• Hội chứng Stevens-Johnson (hiếm).
• Phản ứng thuốc với tăng bạch cầu eosin và các triệu chứng hệ thống (DRESS).
• SiADH.
• Viêm tụy cấp do thuốc, nhiễm độc gan (với suy gan chủ yếu gặp ở trẻ em) (Louis 2021).
• Giảm độ kết dính tiểu cầu, giảm tiểu cầu liên quan đến liều.
• Buồn nôn, nôn, và chán ăn (30921021). Valproic acid dạng lỏng qua đường uống có thể gây rối loạn tiêu hóa.
• Hội chứng Parkinson.
• Gây quái thai; chống chỉ định ở bệnh nhân mang thai.

Chỉ định & Ưu điểm

• Valproic acid là một lựa chọn tốt, hiệu quả và thường dung nạp tốt. Có phổ tác dụng rộng chống lại các type co giật.
• Valproate cũng được sử dụng với mục đích điều hòa khí sắc. Do đó, valproic acid là một lựa chọn không tồi cho mê sảng kích động hoặc các rối loạn tâm thần. Có thể xem thêm về cách sử dụng valproic acid như một thuốc an thần tại đây.
• Hạn chế của valproic acid là nó cản trở dược động học của phenytoin hoặc phenobarbital. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với valproic acid, điều này gây khó khăn trong việc bổ sung thêm một thuốc chống co giật. Valproate cũng ức chế sự chuyển hóa của lamotrigine (33896531).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Cơ chế tác dụng: Kéo dài pha hồi phục của kênh natri cổng điện thế, làm tăng tín hiệu GABA (34300194).
• Valproate có sinh khả dụng >90%, nên có thể sử dụng bằng đường uống hoặc tĩnh mạch (với tỷ lệ chuyển đổi 1:1). Tuy nhiên, chế phẩm valproic acid ở dạng phóng thích chậm có sinh khả dụng kém hơn khoảng 15% (34697528; Albin 2022).
• Ở ngưỡng nồng độ trung bình (e.g., <75 mg/L hoặc <525 uM/L), valproate gần như gắn hoàn toàn vào albumin (với nồng độ tự do tương đối thấp). Khi nồng độ valproate tăng, có sự gia tăng phân suất thuốc trong máu ở dạng tự do - vì thế nồng độ valproate có hiệu lực sinh học sẽ gia tăng đáng kể. Acid béo sẽ “đẩy” valproate ra khỏi protein, làm gia tăng nồng độ valproate tự do (Louis 2021).
• Nồng độ valproic acid tự do có thể tăng trong các tình huống sau: (28833346)
• Giảm albumin máu.
• Tăng ure máu.
• Các thuốc “đẩy” valproate ra khỏi albumin (e.g., aspirin, ibuprofen, propofol, clevidipine, phenytoin, và nhũ dịch béo dạng tĩnh mạch).
• Cần chú ý triệu chứng/dấu hiệu của ngộ độc valproate.
• Valproate được chuyển hóa qua gan với thời gian bán hủy 9-19 giờ. Chủ yếu chuyển hóa qua “gluconidation” và beta-oxy hóa qua ty thể, có sự đóng góp nhỏ của CYP 2C9 và 2C19. Do đó, khi sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng hoạt tính CYP có thể làm giảm thời gian bán hủy xuống 9 giờ (30921021).

Theo dõi nồng độ valproic acid

• Theo dõi nồng độ valproic acid ngắt quãng có thể hữu ích nếu còn nghi ngại về liều (e.g., những bệnh nhân sử dụng liều cao hơn, béo phì, khả năng hấp thu qua đường uống có vấn đề, hoặc tương tác thuốc) (28833346).
• Luôn luôn đo nồng độ đáy (trough level), ngay trước 1 liều thuốc.
• Nồng độ điều trị đối với trạng thái động kinh là ~80-150 mg/dL. Tuy nhiên, khoảng liều tối ưu đối với bệnh nhân ICU vẫn chưa được biết rõ. Trên bệnh nhân cấp tính nặng có tăng phân suất valproic acid tự do, nhắm mục tiêu nồng độ thuốc thấp hơn một chút có vẻ phù hợp.
• Nồng độ valproate tự do lý tưởng nên là 5-25 ug/ml. Tuy vậy, đây là xét nghiệm chỉ nên thực hiện khi nghi ngờ ngộ độc.

Theo dõi nồng độ NH3 và chức năng gan

• Không cần phải kiểm tra nồng độ NH3 trừ khi lo ngại về bệnh não.
• Nồng độ NH3 thường tăng trung bình ở những bệnh nhân sử dụng valproic acid (e.g., khoảng 50-100 ug/dL). Không nhất thiết phải ngừng valproate tăng NH3 nhẹ. Xém xét sử dụng L-carnitine đường uống trên những bệnh nhân này, để dự phòng tăng NH3 nặng lên (e.g., 1000 mg/ngày chia mỗi 6-8 giờ, có thể chuẩn độ lên đến 3000 mg/ngày).
• Valproic acid có thể làm tăng transaminases. Do đó, nên theo dõi chức năng gan định kỳ.

Fosphenytoin

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• (#1) Liều tải: 20 PE/kg (tối đa 1500) với tốc độ 150 PE/phút. Nếu còn co giật, có thể sử dụng bổ sung 5 PE/kg (tối đa 500).
• (#2) Kiểm tra nồng độ 2 giờ sau liều tải.
• Có sự khác biệt giữa các trung tâm liên quan đến tần suất kiểm tra nồng độ. Nên đặc biệt xem xét đánh giá nồng độ trên bệnh nhân có dược động học bất thường (e.g., béo phì).
• Mục tiêu là nồng độ phenytoin tổng 15-20 ug/ml, hoặc nồng độ phenytoin tự do ước tính 1.5-2 ug/ml sau khi hiệu chỉnh albumin (34798964, 34619776).
• Nếu nồng độ dưới mục tiêu, có thể sử dụng bổ sung liều tải một phần. Liều tải một phần (partial loading dose) bằng với (cân nặng kg)x(0.7)x(nồng độ phenytoin mục tiêu - nồng độ phenytoin hiện tại) (Albin 2022).
• (#3) Liều duy trì là 5-7 PE/kg/ngày chia 2-3 lần (e.g., 100mg mỗi 8 giờ).
• Béo phì: hiệu chỉnh liều theo cân nặng tại đây (Torbey, 2019).
• Chu ý: FOSphenytoin là tiền chất của phenytoin. Có tính tan trong nước hơn và không cần hòa tan trong propylene glycol. Được tính liều dựa vào liều phenytoin tương đương (PE - phenytoin equivalents).
• ‼️ Luôn chỉ định FOSphenytoin ở dạng liều tải tĩnh mạch. Phenytoin được hòa tan trong propylene glycol và có thể dẫn đến hoại tử mô nặng (hội chứng găng tay tím) nếu thoát mạch.

Chống chỉ định

• Mang thai.
• Suy gan hoặc thận.
• Tụt huyết áp, nhịp chậm, hoặc bất thường dẫn truyền tim mạch.
• Co giật do cocaine, thuốc tê tại chỗ, lindane, hoặc theophylline (thường không hữu ích đối với co giật do ngộ độc).
• Cơn động kinh vắng ý thức hoặc động kinh rung giật cơ có thể bị khởi kích bởi phenytoin. Valproate hoặc levetiracetam hiệu quả hơn trên các type động kinh này (34798964).
• Phenytoin được chuyển hóa qua CYP 2C9 và 2C19, dẫn đến tương tác thuốc. Ví dụ, amiodarone, fluoxetine, INH, và kháng nấm nhóm azole có thể làm giảm chuyển hóa của fosphenytoin (35393968).
• Phenytoin là một chất cảm ứng mạnh lên CYP 2C9, 2C19, và 3A4 - dẫn đến tương tác thuốc rất nhiều (34300194).

Tác dụng phụ

• Tụt huyết áp, nhịp chậm.
• Tác dụng phụ lên thần kinh phụ thuộc nồng độ: rung giật nhãn cầu, thất điều, loạn vận ngôn, ngủ gà, run, sảng, và hôn mê (34221552).
• Nhiều tương tác thuốc (phenytoin là một chất kích ứng CYP).
• Hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng DRESS.
• Giảm ba dòng tế bào máu.
• Sốt do thuốc (Shutter, 2019).
• An thần. Hiệu ứng an thần có thể ức chế sự hồi phục thần kinh trong một số rối loạn (Shutter, 2019).
• Tăng co giật nghịch đảo có thể xuất hiện với nồng độ >30 mg/L (30921021).

Chỉ định & Bàn luận chung

• Trước đây fosphenytoin là thuốc hàng đầu trong điều trị trạng thái động kinh. Tuy nhiên, với sự ra đời của levetiracetam, hiện có nhiều lý do vì sao không sử dụng fosphenytoin như một thuốc front-line:
• (#1) Fosphenytoin gây ra nhiều tương tác thuốc (đặc biệt là với valproate).
• (#2) Fosphenytoin có nhiều chống chỉ định (e.g., mang thai, suy gan, suy thận). Trong tình huống cấp cứu, có thể chưa kịp biết liệu bệnh nhân có các chống chỉ định này hay không.
• (#3) Fosphenytoin gây nhịp chậm và tụt huyết áp đáng kể (nếu được truyền quá nhanh, hoặc trên bệnh nhân có bệnh kèm tim mạch). Trong một số tình huống, giảm tốc độ truyền là đủ để ổn định bệnh nhân và tiếp tục dùng thuốc.
• (#4) Fosphenytoin có thể gây một số biến chứng khác như hội chứng Stevens-Johnson, giảm 3 dòng tế bào máu, viêm tĩnh mạch, và sốt do thuốc.
• (#5) Theo dõi nồng độ phenytoin tại ICU thường khó khăn. Tăng nồng độ phenytoin có thể gây sảng (delirium).
• (#6) Tính chất động học bậc 0 (zero-order kinetics) có thể làm tăng nguy cơ độc tính (29666958).
• (#7) Phenytoin không hiệu quả chống lại cơn động kinh vắng ý thức hoặc động kinh rung giật cơ toàn thể, thậm chí có thể làm khởi kích các type động kinh này (35393968). Do đó, phenytoin có phổ chống co giật hẹp hơn so với levetiracetam, phenobarbital, hoặc valproic acid (các thuốc này hiệu quả chống lại co giật dạng rung giật cơ).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Tỷ lệ chuyển đổi 1:1 thường được sử dụng khi chuyển từ đường uống sang đường tiêm, nhưng sinh khả dụng đường uống rất thay đổi (do đó nên theo dõi nồng độ sau khi chuyển đường sử dụng thuốc). Sự hấp thu phenytoin qua đường ruột giảm khi sử dụng qua sonde dạ dày (34697528). Có nhiều cách để tránh vấn đề này:
• Sử dụng đường tĩnh mạch.
• Chuyển từ dạng dinh dưỡng liên tục qua dạng cho ăn bolus, với việc sử dụng phenytoin giữa các lần bolus dinh dưỡng. Xem thêm về “bolus feeding” tại đây.
• Cho ăn liên tục, nhưng ngưng sonde 2 tiếng trước và sau sử dụng phenytoin.
• Cơ chế tác dụng: Kéo dài thời gian hồi phục của kênh natri cổng điện thế kích hoạt, ngăn chặn sự khởi kích thần kinh lặp lại (34221552).
• Dược lý: Fosphenytoin được chuyển thành phenytoin trong cơ thể, dạng có hoạt lực. Phenytoin được chuyển hóa tại gan qua CYP 2C9 và 2C19 (mức độ thấp hơn), với thời gian bán hủy 12-29 giờ. Tuy nhiên, sự chuyển hóa của phenytoin bị bão hòa khi nồng độ tăng, thời gian bán hủy kéo dài ra - điều này làm tích lũy thuốc ở liều cao (hình dưới) (30921021).
• Xem xét giảm liều trong suy gan.

Theo dõi

• Nên theo dõi nồng độ đáy.
• Nồng độ phenytoin tự do là thông số lý tưởng để theo dõi, vì nó phản ánh nồng độ thuốc hoạt động.
• Nồng độ phenytoin mục tiêu là 1-2 ug/mL.
• Thật không may, nồng độ phenytoin tự do thường là một xét nghiệm phải gửi đi với thời gian phản hồi chậm. Nếu không có sẵn nồng độ phenytoin tự do, có thể được tương quan với nồng độ phenytoin toàn phần hiệu chỉnh theo albumin. Nồng độ phenytoin tự do nên bé hơn 10 lần so với nồng độ phenytoin hiệu chỉnh theo albumin. Nếu 2 nồng độ này không tương quan tốt, xem xét hoặc chỉnh liều đơn thuần dựa vào nồng độ phenytoin tự do (nếu được phản hồi đủ nhanh) hoặc tránh sử dụng phenytoin hoàn toàn.
• Nồng độ phenytoin toàn phần:
• Nồng độ phenytoin toàn phần mục tiêu là 10-20 ug/mL (lý tưởng là 15-20 ug/mL trong trạng thái động kinh) (33176370; Albin 2022).
• Các nguyên nhân làm tăng nồng độ phenytoin tự do không tương xứng (khi so với nồng độ phenytoin toàn phần) được liệt kê bên dưới (30921021). Hầu hết bệnh nhân ICU sẽ có một trong các yếu tố này, do đó nồng độ phenytoin toàn phần thường không chính xác tại ICU:
• Suy thận.
• Albumin thấp (phenytoin gắn vào protein rất cao).
• Các thuốc cạnh tranh với phenytoin gắn vào albumin (e.g., valproic acid).
• Suy gan.
• Mang thai hoặc lớn tuổi.
• Bệnh lý cấp tính nặng.
• Hiệu chỉnh nồng độ phenytoin toàn phần:
• Phương trình chính xác nhất để ước tính phenytoin tự do trên bệnh nhân ICU có vẻ như là phương trình Barra (32049893).
• Phenytoin tự do ước tính = 1.69 + 0.139x(phenytoin toàn phần mcg/ml) - 0.008x(tuổi) - 0.42x(albumin g/L) + 0.01(BUN mg/dl) + 0.288x[Cấp tính nặng (có, 1; không, 0)].
• Phương trình này có thể không chính xác trong bối cảnh có sử dụng các thuốc cạnh tranh gắn albumin (e.g., valproic acid) (Albin 2022).

Tương tác thuốc giữa phenytoin & valproate

(quay lại mục lục)

Các tương tác thuốc

• Tác động trên phenytoin:
• Valproate ức chế CYP2C9, dẫn đến tích lũy phenytoin. Dựa vào tính chuyển hóa bão hòa của phenytoin có thể làm nồng độ phenytoin tăng dần theo thời gian.
• Valproate cạnh tranh gắn với albumin, làm tăng nồng độ tự do của phenytoin. Làm việc theo dõi điều trị dựa vào nồng độ phenytoin toàn phần không chính xác (33896531).
• Tích lũy phenytoin cũng như tăng nồng độ tự do có thể gây ngộ độc phenytoin (24381240).
• Tác động trên valproate:
• Phenytoin có thể làm tăng chuyển hóa valproate, làm giảm nồng độ valproate.
• Phenytoin cạnh tranh gắn với albumin, làm tăng nồng độ tự do của valproate. Việc này làm giảm khả năng theo dõi dựa vào nồng độ valproate toàn phần.

Tiếp cận phối hợp phenytoin & valproate

• Theo quy tắc chung, không nên phối hợp hai thuốc này.
• ‼️ Chú ý rằng cả phenytoin và valproic acid có thể gây tác dụng phụ thần kinh tại nồng độ trên ngưỡng điều trị. Ngộ độc phenytoin và/hoặc valproic acid rất “xảo quyệt”, do các triệu chứng ban đầu sẽ bị “đổ hô” cho nguyên nhân khác (e.g., sảng không đặc hiệu tại ICU).
• Nếu sử dụng đồng thời phenytoin và valproate, nên theo dõi sát nồng độ tự do cả 2 thuốc. Thật không may, phần lớn các bệnh viện không có khả năng đo nồng độ tự do của cả 2 thuốc này nhanh chóng (121944).

Lacosamide

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều tải: Thường là 400 mg tiêm tĩnh mạch trong 5 phút (mặc dù lý tưởng là sử dụng liều theo cân nặng 10 mg/kg lên đến tổng liều 500 mg) (33664203; 35605086). Nếu còn co giật, có thể sử dụng bổ sung 5 mg/kg (tổng 250 mg) hoặc đơn thuần 200 mg, trong 5 phút (33896531; 29733464).
• Duy trì: Thường 200 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ. Tuy nhiên khoảng liều có thể mở rộng lên 600 mg/ngày, chia mỗi 12 giờ hoặc mỗi 6 giờ (33896531).
• Chỉnh liều:
• Suy thận: Nếu GFR<30 ml/ph, giảm 25% liều. Xem xét bổ sung 50% liều sau 4 giờ lọc máu chu kỳ.
• Suy gan: Lacosamide không được khuyến cáo trong suy gan nặng.

Chống chỉ định

• Bệnh lý hệ thống dẫn truyền hoặc block tim có từ trước (e.g., block nhĩ thất độ II).
• Tình trạng tiền rối loạn nhịp tiềm ẩn (nhịp nhanh thất, được báo cáo trong một vài trường hợp).
• Có thể khởi kích co giật trong hội chứng Lennox-Gastaut (Albin 2022).

Tác dụng phụ

• Block AV gây nhịp chậm.
• Tụt huyết áp.
• Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, nhìn đôi, và an thần. Các tác dụng phụ dễ xảy ra hơn ở liều cao, hoặc khi phối hợp lacosamide với các thuốc chống co giật ức chế kênh natri khác (30921021).

Chỉ định & Ưu điểm

• Là một thuốc chống co giật mới.
• An toàn, ít tương tác thuốc. Dễ sử dụng và dễ dung nạp. Hiệu quả trên trạng thái động kinh siêu kháng trị có vẻ tương tự các thuốc chống co giật khác (34221552).
• Có thể có hiệu quả cao hơn và khả năng dung nạp tốt hơn nếu được kết hợp với các thuốc chống co giật có cơ chế tác dụng khác (30921021).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Sinh khả dụng đường uống 100%, cho phép tỷ lệ chuyển đổi 1:1 giữa đường uống và tĩnh mạch.
• Cơ chế tác dụng: Tăng cường có chọn lọc sự bất hoạt kênh natri chậm phụ thuộc điện thế, từ đó ức chế phóng thích thần kinh (34221552).
• Thời gian bán hủy khoảng 13 giờ.
• 40% được bài tiết ở dạng không thay đổi trong nước tiểu, với một số bất hoạt ở gan (thông qua CYP 2C9, 3A4, và 2C19) (30921021). Nên giảm liều trong suy thận (như đã đề cập ở phần trên).
• 🏆 Lacosamide phần nào đó đặc biệt trong các thuốc chống co giật liên quan đến sự đào thải cả qua gan và thận. Điều này làm cho nồng độ thuốc đề kháng tốt hơn với những thay đổi nhỏ trong chức năng của 2 cơ quan này.

Phenobarbital

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều tải: 15-20 mg/kg với tốc độ 50-100 mg/ph (34221552). Nếu còn co giật, sử dụng liều bổ sung có thể tích lũy lên đến 30 mg/kg.
• Liều 15 mg/kg đã được sử dụng trong thử nghiệm VA Cooperative, do đó liều này được ủng hộ bởi bằng chứng trên những bệnh nhân không đặt NKQ (9738086).
• Có thể kiểm tra nồng độ 2 giờ sau liều tải để đảm bảo đủ nồng độ (Albin 2022).
• Duy trì: 1-3 mg/kg/ngày mỗi 24 giờ hoặc chia đều mỗi 12 giờ (e.g., 50-100 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ (33896531, 34300194, 34798964).
• Với mỗi 1 mg/kg phenobarbital được sử dụng, nồng độ phenobarbital sẽ tăng khoảng 1.5 mg/L (e.g., 10 mg/kg sẽ tăng nồng độ lên 15 mg/L).
• Cần theo dõi nồng độ đáy để đảm bảo liều thích hợp, nhắm mục tiêu 15-40 mg/L.

Chống chỉ định

• Porphyria.
• Tiền sử sử dụng phenobarbital dài hạn.
• Mang thai.
• Tương tác thuốc với các thuốc sử dụng tại ICU.

Tác dụng phụ và tương tác thuốc

• Ngủ gà (thời gian bán hủy dài làm tăng nguy cơ an thần kéo dài).
• Ức chế hô hấp (mặc dù tác dụng phụ này liên quan đến liều phenobarbital cao hơn 20 mg/kg).
• Tụt huyết áp.
• Phenobarbital được chuyển hóa qua CYP2C9 và 2C19, có thể dẫn đến tương tác thuốc.
• Phenytoin có thể làm giảm chuyển hóa phenobarbital (do cạnh tranh chuyển hóa ở gan).
• Valproate có thể làm giảm chuyển hóa phenobarbital, xem xét giảm liều phenobarbital xuống 50% (Torbey, 2019).
• Phenobarbital là một chất kích ứng CYP 1A2, 2C9, và 3A4, dẫn đến nhiều tương tác thuốc (33176370).
• Có thể cần điều chỉnh liều các thuốc khác khi sử dụng chung

Chỉ định & Ưu điểm

• Thường không phải là một thuốc hàng đầu, nhưng vẫn là một thuốc hữu hiệu:
• (1) Được coi là thuốc chống co giật ưa thích trong hội chứng cai rượu.
• (2) Hiệu quả trên trạng thái động kinh kháng trị (30159873).
• (3) Hữu hiệu trên trạng thái động kinh siêu kháng trị, hỗ trợ bệnh nhân “cai” pentobarbital.
• Phenobarbital (15 mg/kg) được xem là có hiệu quả tương đương với lorazepam (0.1 mg/kg) như là liệu pháp hàng đầu điều trị trạng thái động kinh trong thử nghiệm VA-Cooperative. Do đó, phenobarbital có thể hiệu quả hơn và được dung nạp tốt so với những gì mà nó được công nhận (9738086).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Cơ chế tác dụng: Kích thích receptor GABA-A ức chế, ức chế receptor glutamate type-AMPA.
• Mục tiêu điều trị thông thường là nồng độ đáy khoảng 15-40 mg/L, mặc dù một số tác giả khuyến cáo mục tiêu 20-50 mg/L (34798964).
• Hầu hết được chuyển hóa qua gan (CYP2C9 > 2C19), nhưng khoảng 25% được bài tiết ở dạng không đổi qua nước tiểu (30921021). Thời gian bán hủy thường khoảng 80 giờ, nhưng có thể thay đổi từ 50-140 giờ (Torbey 2019).
• Xem xét giảm liều ở bệnh nhân suy gan.

Thuốc an thần

Propofol

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều tải: 2 mg/kg bolus tĩnh mạch (lên đến 200mg). Có thể lặp lại mỗi 3-5 phút nếu huyết động ổn định, lên đến tổng liều 10 mg/kg.
• Truyền liên tục: 30-200 mcg/kg/ph. Tuy nhiên, tránh truyền >83 mcg/kg/ph trong thời gian dài, để tránh nguy cơ gây hội chứng truyền propofol liên tục.
• 💡 Xem xét khởi động sớm dinh dưỡng qua đường ruột để giảm nguy cơ mắc hội chứng truyền propofol kéo dài (33480193).

Chống chỉ định

• Bất ổn huyết động nặng.
• Tăng triglyceride.

Tác dụng phụ

• Tụt huyết áp, thường cần sử dụng thuốc co mạch (e.g., norepinephrine) để cân bằng với tác dụng giãn mạch của propofol. Sử dụng norepinephrine liều trung bình để “bù trừ” cho propofol không phải là một chống chỉ định của việc tiếp tục sử dụng propofol.
• Nhịp chậm (thỉnh thoảng).
• Tăng triglyceride.
• Hội chứng truyền propofol kéo dài.

Chỉ định & Ưu điểm

• Là thuốc được ưa thích, dễ chuẩn độ.
• Nếu ngừng đột ngột, bệnh nhân có thể bị co giật “dội” (rebound seizure).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Cơ chế tác dụng: Kích thích receptor GABA ức chế, ức chế receptor NMDA, giảm dòng canxi đi vào kênh canxi chậm (34300194, 33480193). Một cơ chế tác động rộng giải thích vì sao propofol vẫn giữ được hiệu lực theo thời gian, trong khi midazolam (chỉ tác dụng đơn thuần qua receptor GABA) trở nên kém hiệu quả theo thời gian.
• Nên theo dõi nồng độ triglyceride mỗi 48-72 giờ.

Ketamine

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều tải: bolus 1-2 mg/kg mỗi 5 phút, lên đến tổng liều ~5 mg/kg tích lũy.
• Truyền liên tục: Liều truyền trong khoảng 1-7.5 mg/kg/giờ (33896531, 34221552). Liều <1 mg/kg/giờ có vẻ không đem lại hiệu quả (33664203).
• Chuẩn độ dựa vào EEG.
• Đối với cơn co giật dữ dội kịch phát, có thể bolus lại ketamin và tăng tốc độ truyền liên tục.
• Các hình thái EEG liên quan đến hiệu quả lâm sàng của ketamin là không đồng nhất. Định hướng mục tiêu cắt cơn co giật là hợp lý hơn so với “burst-suppression” (33480193).

Chống chỉ định

• Địa phương thiếu hụt nguồn cung ketamine (vấn đề hậu cần).
• Tăng huyết áp nguy hiểm không thể kiểm soát (có thể khởi kích bởi ketamine).

Tác dụng phụ

• Tăng huyết áp và nhịp tim.
• Làm cạn kiệt nguồn cung ketamine của bệnh viện.
• Tăng tiết nước bọt.

Chỉ định & Ưu điểm

• Nhìn chung, là một thuốc chống động kinh xuất sắc nhưng lại bị đánh giá dưới mức. Ketamine đang nổi lên như một thuốc ưa thích để kiểm soát trạng thái động kinh siêu kháng trị.
• Ketamine phối hợp tốt với propofol, midazolam, hoặc barbiturates (propofol, midazolam, hoặc barbiturates kích thích receptor GABA, trong khi ketamine ức chế receptor glutamate type-NMDA).
• Ưu điểm của ketamine đối với trạng thái động kinh siêu kháng trị, khi so với gây mê bằng barbiturate:
• Ketamine ổn định hơn về mặt huyết động.
• Có thời gian bán hủy ngắn hơn nên linh hoạt hơn trong việc chỉnh liều.
• Có thể chuẩn độ nhanh chóng để xác định tính hiệu quả (và, nếu không hữu hiệu, có thể sử dụng thuốc khác).
• Đối vận receptor NMDA thường giữ được hiệu quả trên trạng thái động kinh tiếp diễn (trong khi benzodiazepines, barbiturate, và phenytoin giảm dần đặc tính theo thời gian khi cơn co giật tiến triển) (33896531).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Cơ chế: Đối vận NMDA.
• Thời gian bán hủy 2-3 giờ (33480193).
• Chuyển hóa qua gan, không cần điều chỉnh liều trong suy thận. Xem xét giảm liều trong suy gan (33896531).

Midazolam

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều tải: 0.2 mg/kg. Có thể lặp lại liều mỗi 5-10 phút lên đến 2 mg/kg tổng liều.
• Truyền liên tục: 0.05-2 mg/kg/giờ.

Chống chỉ định

• Sử dụng thận trọng trên bệnh nhân béo phì và suy thận, có thể tích lũy liều và đào thải rất chậm (34221552).

Tác dụng phụ

• Mê sảng, tích lũy thuốc có thể làm chậm quá trình cai máy và rút NKQ (mặc dù thấp hơn pentobarbital).
• Tụt huyết áp có thể xuất hiện ở liều cao hơn (34221552).

Chỉ định & Bàn luận chung

• Thường sẵn có.
• Sẽ cản trở quá trình “đánh thức” bệnh nhân và cai máy. Ở hầu hết bệnh nhân, propofol là thuốc an thần được ưu tiên do khả năng giữ bệnh nhân tỉnh táo và từ đó giúp đánh giá tình trạng thần kinh.

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Cơ chế tác dụng: Gắn vào receptor GABA ức chế, làm tăng tần suất mở kênh.
• Midazolam sẽ tích lũy theo thời gian, làm thời gian bán hủy kéo dài (thời gian bán hủy nhạy cảm bối cảnh).
• Midazolam được chuyển hóa qua gan thành dạng có hoạt tính (1-hydroxy-midazolam), sau đó được đào thải qua thận. Xem xét giảm liều trên bệnh nhân suy gan và suy thận (33896531).
• Sử dụng liên tục gây đề kháng (tachyphylaxys).

Pentobarbital

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều tải: 5-15 mg/kg với tốc độ 50 mg/ph. Nếu co giật tiếp tục, có thể bổ sung liều lên đến tổng liều tải là 25 mg/kg.
• Truyền liên tục: Khởi đầu với 1 mg/kg/giờ, sau đó chuẩn độ trong khoảng 0.5-5 mg/kg/giờ (34300194). Chuẩn độ dựa vào EEG.

Chống chỉ định

• Rối loạn huyết động.
• Porphyria.

Tác dụng phụ

• Tụt huyết áp (thường cần hỗ trợ bằng vận mạch).
• Liệt ruột (có thể tiến triển giả tắc ruột hoặc loét thủng).
• Viêm phổi liên quan máy thở (VAP) (34300194).
• Giảm tiểu cầu.
• Hôn mê kéo dài (thời gian bán hủy 15-60 giờ).
• Là thuốc rất “chậm chạp” để chuẩn độ, khiến bệnh nhân thở máy và điều trị tại ICU dài ngày.
• Ngộ độc propylene glycol có thể gây nhiễm toan chuyển hóa.

Chỉ định & Bàn luận chung

• Là thuốc cuối cùng điều trị trạng thái động kinh siêu kháng trị.
• Pentobarbital gần như có hiệu quả đồng nhất. Tuy nhiên, vấn đề là nó có nhiều tác dụng phụ (bao gồm tụt huyết áp, ngộ độc propylene glycol) và có thời gian bán hủy rất dài. Do đó, đặt bệnh nhân vào chiến lược gây mê bằng pentobarbital cũng đồng nghĩa với việc bệnh nhân phải cam đoan thở máy 1-2 tuần.
• Việc rút lại liệu pháp duy trì sự sống (life-sustaining theraphy) sau khi bắt đầu gây mê bằng pentobarbital là một vấn đề nghi ngại về mặt đạo đức. Một cách lý tưởng, chỉ nên sử dụng pentobarbital trên những bệnh nhân cam kết hỗ trợ tích cực. Nếu gia đình có mong muốn thời gian thở máy ngắn (e.g., 1-2 ngày), thì ketamine là lựa chọn thích hợp hơn.
• Trong một RCT nhỏ so sánh đối đầu propofol vs. barbiturates, tỷ lệ kiểm soát co giật là tương đương, nhưng bệnh nhân điều trị với barbiturates có thời gian thở máy kéo dài hơn đáng kể (20878265).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Cơ chế tác dụng: Kích thích receptor GABA ức chế, ức chế receptor glutamate type AMPA. Điều này là quan trọng, vì gia tăng hoạt động receptor AMPA là cơ chế tham gia vào trạng thái động kinh kháng trị (35001380).
• Thời gian bán hủy thay đổi từ 15-50 giờ, phụ thuộc liều (Torbey 2019).
• Chuyển hóa qua gan thành dạng không hoạt tính. Xem xét giảm liều trên bệnh nhân suy gan (33896531). Là chất kích ứng CYP2A6, với tính tự động kích ứng sự chuyển hóa của chính nó (33176370).

Theo dõi

• (1) Theo dõi EEG liên tục là cần thiết trên tất cả bệnh nhân được thực hiện “pentobarbital coma”. Nếu trung tâm của bạn không có EEG liên tục, bệnh nhân cần được chuyển đến nơi có đủ điều kiện cơ sở vật chất.
• Thông thường, liều truyền liên tục được chuẩn độ để đạt “burst-suppression”.
• Nếu bệnh nhân tiến triển EEG đẳng điện hoàn toàn, xem xét giảm liều hoặc tạm ngưng truyền.
• Nhắm mục tiêu nồng độ 10-20 ug/mL (33176370). Tuy nhiên, đây thường là một xét nghiệm phải gửi đi, nên không hữu ích giúp chỉnh liều tức thì.

Thuốc khác

Topiramate

(quay lại mục lục)

Liều lượng trong trạng thái động kinh kháng trị

• Liều tải: 300-800 mg đường uống (31766004).
• Duy trì: 200-500 mg uống chia 2 lần/ngày (31766004), hoặc có thể lên đến 1600 mg/ngày chia 2-4 lần (34619776). Liều trên 400 mg/ngày thường không cải thiện kiểm soát co giật, mà còn liên quan đến gia tăng tác dụng phụ (Louis 2021)
• Không có dạng tiêm.

Chống chỉ định

• Truyền chung với valproic acid có thể làm tăng nguy cơ tăng NH3 máu (topiramate ức chế tổng hợp glutamine, làm giảm chuyển hóa NH3) (33176370).
• Mang thai.
• Sỏi thận.

Tác dụng phụ

• Nhiễm toan ống thận (ức chế carbonic anhydrase, gây mất bicarb qua đường niệu).
• Lơ mơ, buồn ngủ.

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Thời gian bán hủy 21 giờ. Hầu hết (70%) đào thải ở dạng không đổi qua thận. Một số chuyển hóa qua gan, thông qua các con đường không phải CYP.
• Giảm liều trên bệnh nhân suy thận, xem xét giảm liều trong suy gan.
• Tác động một vài hệ thống receptor (GABA, ức chế kênh canxi, ức chế kênh natri, ức chế receptor AMPA/kainate glutamate).

Perampanel

(quay lại mục lục)

Liều lượng trên bệnh nhân có NKQ trong trạng thái động kinh kháng trị

• Liều tải là 32 mg thường được sử dụng (31766004; 31565443). Sau đó duy trì bằng liều 8-12 mg/ngày (33830480). Một liệu trình ưu thế hơn về mặt dược động học được mô tả trong y văn là 36 mg trong ngày 1, 24 mg vào ngày 2, và sau đó là 12 mg/ngày (35605086).
• Perampanel có thời gian bán hủy 105 giờ (4.3 ngày), tương tự thời gian bán hủy của phenobarbital. Do đó, khởi đầu đơn giản với liều 6-12 mg/ngày mà không cần liều tải sẽ không thể đạt được nồng độ thuốc ổn định trong thời gian hơn 1 tuần.
• Xem xét giảm liều suy trị trên bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ - trung bình (33830480).

Chống chỉ định

• Tương tác với các thuốc chống co giật khác: Phenytoin, oxcarbazepine, carbamazepine, topiramate, midazolam.
• Không khuyến cáo trong suy gan nặng, hoặc rối loạn chức năng thận có GFR < 30 ml/ph (33830480).

Tác dụng phụ

• Tác dụng phụ chủ yếu đáng lo ngại là loạn khí sắc (kích thích, loạn thần, toan tự sát) (33830480). Hầu hết các tác dụng phụ khác là tương đối nhẹ (nhức đầu, buồn ngủ, thất điều) (35393968).
• Hội chứng DRESS.
• Perampanel làm tăng chuyển hóa levonorgestrel, một thành phần của một số thuốc tránh thai đường uống.

Chỉ định & Ưu điểm

• Có thể sử dụng perampanel trong co giật cục bộ, co giật dạng co cứng - giật cơ toàn thể, và có thể sử dụng trong co giật dạng rung giật cơ toàn thể (35393968).
• Các bằng chứng hiện có liên quan đến sử dụng perampanel trong trạng thái động kinh siêu kháng trị là đáng khích lệ. Tuy nhiên, rất ít bằng chứng khả dụng (30613951, 31565443).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Perampanel là thuốc đối kháng receptor glutamate type AMPA không cạnh tranh, có chọn lọc. Đây là cơ chế tác dụng đặc biệt, hiệu quả trong các tình huống thất bại với các thuốc khác.
• Perampanel chỉ có ở dạng đường uống, với sinh khả dụng rất tốt.
• Thanh thải chủ yếu thông qua gan với thời gian bán hủy 105 giờ (CYP3A4 > 3A5). Chuyển qua ở gan có thể giảm bởi phenytoin, carbamazepine, oxcarbazapine, hoặc topiramate. Tuy nhiên, 22% có thể đào thải bởi thận.

Clobazam

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• 10-40 mg/ngày chia 2 đường uống.

Chống chỉ định

• Suy gan nặng.
• Suy giảm chức năng trung khu hô hấp (e.g., ngưng thở hoặc hội chứng giảm thông khí béo phì).
• Glaucome góc hẹp.

Tác dụng phụ

• An thần và ức chế hô hấp (tương tự benzodiazepines, mặc dù ít hơn) (30921021).

Chỉ định & Ưu điểm

• Clobazam hoạt động tương tự như các benzodiazepines khác, dù ít tác dụng an thần hơn.
• Không có chế phẩm đường tiêm cũng đồng nghĩa rằng clobazam không hữu hiệu trong kiểm soát co giật ban đầu. Tuy nhiên, clobazam có vai trò tiềm năng ở một số bệnh nhân, tạo điều kiện cai dần thuốc gây mê truyền liên tục.

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Clobazam là một 1,5-benzodiazepine (khác 1,4-benzodiazepine truyền thống). Tương tự các loại benzodiazepine khác, clobazam kích thích receptor GABA-A. Tuy nhiên, khác benzodiazepine truyền thống, clobazam là thuốc đồng vận một phần. Clobazam cũng có tính chọn lọc trên GABA-A hơn, do đó giảm tác dụng phụ về nhận thức.
• Sinh khả dụng 100%, với thời gian đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương là 0.5-4 giờ.
• Clobazam được chuyển hóa bởi gan thông qua hệ thống CYP (chủ yếu là CYP3A4, ngoài ra còn CYP2C19 và CYP2B6) thành N-desmethylclobazam (một chất có hoạt tính bằng 1/5 clobazam). N-desmethylclobazam sau đó được chuyển hóa thông qua CYP2C19.
• Clobazam có thời gian bán hủy 40 giờ, trong khi N-desmethylclobazam có thời gian bán hủy 80 giờ. Dựa vào thời gian bán hủy kéo dài, tác dụng ổn định có thể không xuất hiện cho tới 5-9 ngày sau khi sử dụng.
• Xem xét giảm liều trong suy gan.
• Clobazam là một chất ức chế CYP2D6 và là một chất kích ứng yếu CYP3A4. Điều này có thể làm tăng nồng độ valproic acid không dự báo được.

Thiamine (B1)

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Nếu nghi ngờ bệnh não Wernicke: 500 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ.
• Để dự phòng bệnh não Wernicke: 100 mg tiêm tĩnh mạch mỗi ngày.

Chỉ định

• Trước đây là thuốc không thể thiếu trong kiểm soát trạng thái động kinh (do lo ngại về thiếu hụt thiamine chưa được chẩn đoán).
• Thiếu hụt B1 thường không biểu hiện cùng với co giật, nhưng vẫn có thể xảy ra.

Pyridoxine (B6)

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• 180-600 mg mỗi ngày (đường uống hoặc tĩnh mạch).
• Trong ngộ độc INH, nấm gyromita, hoặc sử dụng hydralazine đường uống dài hạn, B6 được sử dụng với liều rất cao (e.g., 5 gam tiêm tĩnh mạch). Liều này có thể lặp lại sau 30 phút (LaHue 2021).

Chỉ định & Ưu điểm

• An toàn, có thể giúp một số bệnh nhân. Thiếu hụt B6 có thể xảy ra và làm giảm ngưỡng co giật.
• Hữu ích nhất trong:
• Ngộ độ INH.
• Ngộ độc nấm gyromita.
• Nghiện rượu/Suy dinh dưỡng.
• Bệnh lý nặng mạn tính.
• Những bệnh nhân đang sử dụng hydralazine đường uống (có thể gây thiếu B6).
• Sử dụng pyridoxine có thể giúp giảm tác dụng phụ lên khí sắc của levetiracetam, có thể với một liều 100 mg đường uống chia 3 (Albin 2022; 33823377).

Chế độ ăn ketone

(quay lại mục lục)

• Có thể hiệu quả, thậm chí trên trạng thái động kinh siêu kháng trị (24453083, 30638692).
• Nhìn chung là an toàn (tỷ lệ nguy cơ/lợi ích được cho cao hơn so với các thuốc chống co giật khác).
• Dinh dưỡng ketone có thể thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường type I, mặc dù phức tạp hơn và cần theo dõi sát hơn.
• Chống chỉ định trên bệnh nhân có rối loạn ty thể, porphyria, hoặc thiếu hụt oxy hóa acid béo.
• Nên tránh phối hợp chế độ ăn ketone với propofol, do tăng nguy cơ mắc hội chứng truyền propofol kéo dài (34300194).
• Rào cản chính là vấn đề hậu cần:
• Cần ống thông nuôi dưỡng ketone riêng biệt (nhiều bệnh viện không có).
• Phải tránh sử dụng các chế phẩm thuốc hòa trong D5W.
• Lamotrigine có thể làm giảm khả năng ketone hóa (33176370).
• Yêu cầu mua từ quầy thuốc, cần phải tính toán cả hàm lượng carbohydrate trong thuốc của bệnh nhân và xác định xem đã đạt được độ ketosis hay không.

Các sai lầm cần tránh

(quay lại mục lục)

• Không được rời khỏi bệnh nhân cho tới khi trạng thái động kinh co giật được kiểm soát. Gần như luôn luôn có thể làm được trong vòng <30 phút (đặt nội khí quản hoặc sử dụng ketamine liều cao nếu cần).
• Tất cả các bệnh nhân có trạng thái động kinh cần được điều trị với thuốc chống động kinh truyền thống (e.g., levetiracetam), bất kể cơn co giật có đáp ứng với benzodiazepine hay không. Nếu benzodiazepine có tác dụng, bạn vẫn cần tiếp tục với một thuốc chống động kinh để có tác dụng dài hạn.
• Tránh sử dụng không đủ liều levetiracetam (các hướng dẫn gần đây khuyến cáo liều 60 mg/kg, lên đến 4.5 gam).
• Tránh sử dụng không đủ liều benzodiazepine ban đầu (0.1 mg/kg là lý tưởng; bất kể liều lorazepam nào dưới 4 mg đều không đủ).
• Thận trọng khi dùng thuốc giãn cơ để đặt NKQ ở bệnh nhân co giật - mọi thứ trông có vẻ ổn nhưng thực tế điều này không ngăn chặn được việc tổn thương não tiếp tục do co giật.
• Đừng sợ đặt NKQ: việc này làm bệnh nhân trở nên tồi tệ hơn. Kiểm soát đường thở sớm tạo điều kiện cắt cơn co giật hoàn toàn và ngăn ngừa biến chứng (e.g., hít sặc, tiêu cơ vân).

Tài liệu tham khảo

• 09738086 Treiman DM, Meyers PD, Walton NY, Collins JF, Colling C, Rowan AJ, Handforth A, Faught E, Calabrese VP, Uthman BM, Ramsay RE, Mamdani MB. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1998 Sep 17;339(12):792-8. doi: 10.1056/NEJM199809173391202 [PubMed]
• 20878265 Rossetti AO, Milligan TA, Vulliémoz S, Michaelides C, Bertschi M, Lee JW. A randomized trial for the treatment of refractory status epilepticus. Neurocrit Care. 2011 Feb;14(1):4-10. doi: 10.1007/s12028-010-9445-z [PubMed]
• 21967361 Silbergleit R, Lowenstein D, Durkalski V, Conwit R; Neurological Emergency Treatment Trials (NETT) Investigators. RAMPART (Rapid Anticonvulsant Medication Prior to Arrival Trial): a double-blind randomized clinical trial of the efficacy of intramuscular midazolam versus intravenous lorazepam in the prehospital treatment of status epilepticus by paramedics. Epilepsia. 2011 Oct;52 Suppl 8(Suppl 8):45-7. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03235.x [PubMed]
• 22335736 Silbergleit R, Durkalski V, Lowenstein D, Conwit R, Pancioli A, Palesch Y, Barsan W; NETT Investigators. Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):591-600. doi: 10.1056/NEJMoa1107494 [PubMed]
• 24453083 Thakur KT, Probasco JC, Hocker SE, Roehl K, Henry B, Kossoff EH, Kaplan PW, Geocadin RG, Hartman AL, Venkatesan A, Cervenka MC. Ketogenic diet for adults in super-refractory status epilepticus. Neurology. 2014 Feb 25;82(8):665-70. doi: 10.1212/WNL.0000000000000151 [PubMed]
• 28833346 Gagnon DJ, Fontaine GV, Riker RR, Fraser GL. Repurposing Valproate, Enteral Clonidine, and Phenobarbital for Comfort in Adult ICU Patients: A Literature Review with Practical Considerations. Pharmacotherapy. 2017 Oct;37(10):1309-1321. doi: 10.1002/phar.2017 [PubMed]
• 29666958 Osman GM, Araújo DF, Maciel CB. Ictal Interictal Continuum Patterns. Curr Treat Options Neurol. 2018 Apr 18;20(5):15. doi: 10.1007/s11940-018-0500-y [PubMed]
• 30516601 Nelson SE, Varelas PN. Status Epilepticus, Refractory Status Epilepticus, and Super-refractory Status Epilepticus. Continuum (Minneap Minn). 2018 Dec;24(6):1683-1707. doi: 10.1212/CON.0000000000000668 [PubMed]
• LaRoche, S. M., & Haider, H. A. (2018). Handbook of ICU EEG Monitoring (2nd ed.). Demos Medical.
• 30638692 Park EG, Lee J, Lee J. The ketogenic diet for super-refractory status epilepticus patients in intensive care units. Brain Dev. 2019 May;41(5):420-427. doi: 10.1016/j.braindev.2018.12.007 [PubMed]
• 30921018 VanHaerents S, Gerard EE. Epilepsy Emergencies: Status Epilepticus, Acute Repetitive Seizures, and Autoimmune Encephalitis. Continuum (Minneap Minn). 2019 Apr;25(2):454-476. doi: 10.1212/CON.0000000000000716 [PubMed]
• 30921021 Abou-Khalil BW. Update on Antiepileptic Drugs 2019. Continuum (Minneap Minn). 2019 Apr;25(2):508-536. doi: 10.1212/CON.0000000000000715 [PubMed]
• 31766004 Minicucci F, Ferlisi M, Brigo F, Mecarelli O, Meletti S, Aguglia U, Michelucci R, Mastrangelo M, Specchio N, Sartori S, Tinuper P. Management of status epilepticus in adults. Position paper of the Italian League against Epilepsy. Epilepsy Behav. 2020 Jan;102:106675. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.106675 [PubMed]
• 31774955 Kapur J, Elm J, Chamberlain JM, Barsan W, Cloyd J, Lowenstein D, Shinnar S, Conwit R, Meinzer C, Cock H, Fountain N, Connor JT, Silbergleit R; NETT and PECARN Investigators. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med. 2019 Nov 28;381(22):2103-2113. doi: 10.1056/NEJMoa1905795 [PubMed]
• 32049893 Barra ME, Phillips KM, Chung DY, Rosenthal ES. A Novel Correction Equation Avoids High-Magnitude Errors in Interpreting Therapeutic Drug Monitoring of Phenytoin Among Critically Ill Patients. Ther Drug Monit. 2020 Aug;42(4):617-625. doi: 10.1097/FTD.0000000000000739 [PubMed]
• Torbey, M. T. (2019). Neurocritical Care (2nd ed.). Cambridge University Press.
• Shutter, L. A., Molyneaux, B. J. (2019). Neurocritical care. Oxford University press.
• Wijdicks E.F.M., Findlay, J. Y., Freeman, W. D., Sen A. (2019). Mayo Clinic critical and Neurocritical Care Board Review. Oxford University Press.
• 33176370 Der-Nigoghossian C, Tesoro EP, Strein M, Brophy GM. Principles of Pharmacotherapy of Seizures and Status Epilepticus. Semin Neurol. 2020 Dec;40(6):681-695. doi: 10.1055/s-0040-1718721 [PubMed]
• 33273175 Lee EQ. Neurologic Complications in Patients With Cancer. Continuum (Minneap Minn). 2020 Dec;26(6):1629-1645. doi: 10.1212/CON.0000000000000937 [PubMed]
• Nelson, S. E., & Nyquist, P. A. (2020). Neurointensive Care Unit: Clinical Practice and Organization (Current Clinical Neurology) (1st ed. 2020 ed.). Springer.
• 33480193 Kim D, Kim JM, Cho YW, Yang KI, Kim DW, Lee ST, No YJ, Seo JG, Byun JI, Kang KW, Kim KT; Drug Committee of Korean Epilepsy Society. Antiepileptic Drug Therapy for Status Epilepticus. J Clin Neurol. 2021 Jan;17(1):11-19. doi: 10.3988/jcn.2021.17.1.11 [PubMed]
• 33664203 Rossetti AO, Alvarez V. Update on the management of status epilepticus. Curr Opin Neurol. 2021 Apr 1;34(2):172-181. doi: 10.1097/WCO.0000000000000899 [PubMed]
• 33896531 Ameli PA, Ammar AA, Owusu KA, Maciel CB. Evaluation and Management of Seizures and Status Epilepticus. Neurol Clin. 2021 May;39(2):513-544. doi: 10.1016/j.ncl.2021.01.009 [PubMed]
• 34221552 Kirmani BF, Au K, Ayari L, John M, Shetty P, Delorenzo RJ. Super-Refractory Status Epilepticus: Prognosis and Recent Advances in Management. Aging Dis. 2021 Jul 1;12(4):1097-1119. doi: 10.14336/AD.2021.0302 [PubMed]
• 34300194 Alolayan YS, McKinley K, Bhatia R, Alkhachroum A. Review and Updates on the Treatment of Refractory and Super Refractory Status Epilepticus. J Clin Med. 2021 Jul 7;10(14):3028. doi: 10.3390/jcm10143028 [PubMed]
• 34618762 Rosenthal ES. Seizures, Status Epilepticus, and Continuous EEG in the Intensive Care Unit. Continuum (Minneap Minn). 2021 Oct 1;27(5):1321-1343. doi: 10.1212/CON.0000000000001012 [PubMed]
• 34619776 Al-Faraj AO, Abdennadher M, Pang TD. Diagnosis and Management of Status Epilepticus. Semin Neurol. 2021 Oct;41(5):483-492. doi: 10.1055/s-0041-1733787 [PubMed]
• 34697528 Boggs JG. Seizure Management in the Intensive Care Unit. Curr Treat Options Neurol. 2021;23(11):36. doi: 10.1007/s11940-021-00692-2 [PubMed]
• LaHue S.C. and Levin M. (2021). Emergency Neurology (What Do I Do Now) (2nd ed.). Oxford University Press.
• Louis ED, Mayer SA, Noble JM. (2021). Merritt’s Neurology (Fourteenth). LWW.
• 34798964 Fan JM, Singhal NS, Guterman EL. Management of Status Epilepticus and Indications for Inpatient Electroencephalography Monitoring. Neurol Clin. 2022 Feb;40(1):1-16. doi: 10.1016/j.ncl.2021.08.001 [PubMed]
• 35001380 Migdady I, Rosenthal ES, Cock HR. Management of status epilepticus: a narrative review. Anaesthesia. 2022 Jan;77 Suppl 1:78-91. doi: 10.1111/anae.15606 [PubMed]
• 35393968 Abou-Khalil BW. Update on Antiseizure Medications 2022. Continuum (Minneap Minn). 2022 Apr 1;28(2):500-535. doi: 10.1212/CON.0000000000001104 [PubMed]
• 35393970 Trinka E, Leitinger M. Management of Status Epilepticus, Refractory Status Epilepticus, and Super-refractory Status Epilepticus. Continuum (Minneap Minn). 2022 Apr 1;28(2):559-602. doi: 10.1212/CON.0000000000001103 [PubMed]
• 35449037 Bilbao-Meseguer I, Barrasa H, Rodríguez-Gascón A, Asín-Prieto E, Maynar J, Sánchez-Izquierdo JÁ, Solinís MÁ, Isla A. Optimization of levetiracetam dosing regimen in critically ill patients with augmented renal clearance: a Monte Carlo simulation study. J Intensive Care. 2022 Apr 21;10(1):21. doi: 10.1186/s40560-022-00611-w [PubMed]
• 35605086 Heuser K, Olsen KB, Ulvin LB, Gjerstad L, Taubøll E. Modern Treatment of Status Epilepticus in Adults. In: Czuczwar SJ, editor. Epilepsy [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Apr 2. Chapter 5 [PubMed]
• Albin, C. S. W., & Zafar, S. F. (2022). The Acute Neurology Survival Guide: A Practical Resource for Inpatient and ICU Neurology (1st ed. 2022 ed.). Springer.