Hội chứng thực bào máu (HLH)
🔥

Hội chứng thực bào máu (HLH)

icon
Translator: Phan Văn Minh Quân
icon

Update: Jun 5, 2024

‣
Mục lục

Sinh lý bệnh

(quay lại mục lục)

image

Hội chứng thực bào máu (HLH - Hemophagocytic lymphohistiocytosis) là gì?

  • HLH là trạng thái tăng hoạt miễn dịch bệnh lý với sự tham gia của tế bào T CD8+ và đại thực bào (như hình trên). Nó bao gồm một số vòng feed-back dương, khiến tình trạng viêm nhanh chóng vượt khỏi tầm kiểm soát.
  • Về cơ bản có 2 yếu tố tham gia vào sự tiến triển HLH:
    • (#1) Cơ địa dễ xuất hiện HLH. Thông thường, HLH bị ngăn chặn bởi cơ chế feed-back giúp hạn chế quá trình viêm. Một số cá thể có các đột biến khác nhau trong cơ chế này, khiến họ dễ tiến triển HLH.
    • (#2) Các yếu tố thúc đẩy quá trình viêm có xu hướng đẩy bệnh nhân vào HLH. Các tác nhân gây viêm càng mãnh liệt, càng kéo dài thì hệ thống miễn dịch của cơ thể càng khó duy trì trạng thái cân bằng. Nhiễm virus mạn tính, bệnh lý ác tính, hoặc bệnh lý thấp là các tác nhân gây viêm đặc biệt mạnh mẽ dẫn đến HLH.
  • HLH ở trẻ em phần lớn là do yếu tố di truyền khiến bệnh nhân dễ tiến triển HLH (#1). Ở người lớn, bất thường di truyền ít gặp hơn, các tác nhân gây viêm mới là yếu tố đóng vai trò quan trọng (#2). Tuy nhiên, rất khó để phân định 2 yếu tố này một cách rạch ròi. Do đó, phân biệt giữa HLH “tiên phát” và HLH “thứ phát” đang không còn phổ biến nữa (vì nhiều bệnh nhân có vẻ như mắc HLH "thứ phát" thực ra có thể có một số đột biến gen tiềm ẩn nếu bạn xem xét đủ kỹ lưỡng). (30766533)
  • Một số hội chứng suy giảm miễn dịch hoặc thuốc ức chế miễn dịch có thể liên quan đến sự tiến triển HLH. Cơ chế có lẽ là do sự ức chế miễn dịch dẫn đến nhiễm trùng kéo dài, đóng vai trò như một yếu tố khởi kích HLH.

Thực bào máu (hemophagocytosis) là gì?

  • Thực bào máu là khi các đại thực bào “ăn” các tế bào máu (bao gồm hồng cầu, bạch cầu, hoặc tiểu cầu).
  • Điều này dường như phản ánh sự hoạt hóa viêm quá mức của đại thực bào.
  • Thực bào máu là một dấu hiệu mô học của HLH. Tuy nhiên, dấu hiệu này không quá nhạy (vì nhiều bệnh nhân có thể có HLH mà không có bằng chứng mô học của thực bào máu).

Đặc điểm lâm sàng

Dấu hiệu lâm sàng & cận lâm sàng chính

(quay lại mục lục)

Đặc điểm lâm sàng

image

[1] Sốt

  • ~95% số bệnh nhân có sốt >38.5 (33745765).
  • Sốt thường kéo dài vài tuần trước khi nhập ICU.
  • Nếu không có sốt, nên xem lại chẩn đoán HLH.
  • ⚠️ Sốt có thể bị che mờ bởi thuốc hạ sốt, lọc máu liên tục (CRRT), hoặc ECMO. (30992265)

[2] Lách lớn và/hoặc gan lớn

  • Lách lớn chiếm ~70-85% trường hợp (30384814, 33745765).
  • (Hạch lớn không liên quan đến HLH. Nếu có, hạch lớn đáng kể đặt ra nghi ngại về một bệnh lý nền khác như u lympho, bệnh tăng sản hạch bạch huyết, histoplasmosis, hoặc lao) (31339233).
Lách lớn được xác định bởi chiều dài lách tăng (D1), với điểm cắt là khoảng 13 cm.
Lách lớn được xác định bởi chiều dài lách tăng (D1), với điểm cắt là khoảng 13 cm.

[3] Giảm các dòng tế bào máu

  • Tất cả các dòng tế bào máu đều bị ảnh hưởng (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu).
  • Giảm tiểu cầu thường xuất hiện đầu tiên (38258680).
  • Giảm ≥2 dòng tế bào máu có thể xảy ra ở khoảng 75% số bệnh nhân (33745765). Ở HLH thứ phát, bệnh nhân có thể bị tăng bạch cầu và/hoặc tăng tiểu cầu ban đầu rồi sau đó sụt giảm khi HLH xuất hiện.

[4] Ferritin

  • Tăng ferritin máu là điều kiện tiên quyết trong chẩn đoán HLH ở người lớn:
    • Ferritin thường >2,000 ug/L (38258680).
    • Ferritin >6,000-10,000 ug/L phần nào đó đặc hiệu hơn, nhưng kém nhạy hơn.
    • Ferritin có giá trị tiên lượng trong HLH: giá trị cao hơn và không cải thiện trên lâm sàng gợi ý kết cục xấu (38627860).
    • Đo ferritin nối tiếp: nếu HLH không được điều trị, nồng độ ferritin thường sẽ tăng nhanh.
    • (Thảo luận kỹ hơn về ferritin ở phần dưới)
  • CRP và PCT thường tăng (28477737). CRP luôn tăng cao và tương quan với mức độ nặng của bệnh (38627860).

[5] Rối loạn xét nghiệm chức năng gan

  • Nồng độ aminotransferase tăng có thể xuất hiện sớm và thường giúp theo dõi mức độ hoạt động của bệnh (32387063)
    • Tăng ALT xảy ra ở ~85% số bệnh nhân HLH (nhưng không đặc hiệu) (33745765).
  • Tăng bilirubin khá thường gặp.
  • Suy gan tối cấp và tăng transaminase rõ rệt có thể xảy ra.

[6] Tăng tiêu sợi huyết

  • Đại thực bào bị hoạt hóa dường như làm khởi kích quá trình tiêu sợi huyết (có lẽ do sự tăng tiết ferritin hoặc plasminogen) (32387063, 30384814). Điều này dẫn đến hình thái xuất huyết của DIC (đông máu rải rác nội mạch) kèm tăng tiêu sợi huyết và nồng độ fibrinogen thấp.
  • D-dimer tăng rõ rệt có thể là dấu hiệu sớm của tăng tiêu sợi huyết, đánh dấu sự tiến triển của HLH (33413556).
  • Theo thời gian, nồng độ fibrinogen sẽ giảm, vì vậy fibrinogen đang giảm và giảm fibrinogen máu hoàn toàn có thể xuất hiện về sau.
  • Có thể thấy INR và PTT kéo dài.

Ferritin

Diễn giải kết quả tăng ferritin

  • Nồng độ ferritin >500 ng/ml được sử dụng như một tiêu chuẩn chẩn đoán HLH, nhưng con số này xuất thân từ các nghiên cứu ở trẻ em. HLH ở người lớn thường có nồng độ ferritin cao hơn nhiều (vd: trên ~2,000 ng/mL). Mức độ ferritin tăng cao hơn sẽ đặc hiệu hơn một chút đối với HLH. Tuy nhiên, có nhiều nguyên nhân khác khiến ferritin tăng mạnh (được liệt kê bên dưới). Vì vậy, tăng ferritin máu nặng đơn thuần chưa chắc đã đủ để chẩn đoán HLH.
  • Nồng độ ferritin đang tăng nhanh có lẽ phù hợp với HLH đang tiến triển.

Các nguyên nhân gây tăng ferritin mạnh

  • Rối loạn hồng cầu:
    • Tan máu.
    • Quá tải sắt do truyền máu nhiều lần.
  • Suy thận (đặc biệt ở bệnh nhân lọc máu).
  • Bệnh lý gan:
    • Xơ gan.
    • Viêm gan cấp (vd: virus, thiếu máu, hoặc do rượu).
    • Quá liều acetaminophen.
    • Bệnh ứ sắt di truyền (hemochromatosis).
  • Các tình trạng viêm:
    • Bệnh lý ác tính (máu >> u đặc).
    • Nhiễm trùng (đặc biệt là các loại nhiễm khuẩn có khả năng gây HLH).
    • Bệnh ghép chống vật chủ (GVHD).
    • Hội chứng kháng thể kháng phospholipid.
    • Bệnh lý thấp (đặc biệt là bệnh Still khởi phát ở người lớn).
    • HLH (thường thứ phát sau 1 trong các tác nhân trên) (23965472, 25851400, 27247369, 28762079, 31991015, 31995958).

Các đặc điểm khác

(quay lại mục lục)

Sốc & Suy đa tạng

  • Sốc có thể do rò rỉ mao mạch và/hoặc viêm cơ tim.
  • ARDS (hội chứng nguy kịch hô hấp cấp) và AKI (tổn thương thận cấp) có thể xảy ra.
  • Tổn thương cơ tim có thể xuất hiện (có thể bắt chước viêm cơ tim).

HLH thần kinh trung ương (~25-50%)

  • Các triệu chứng có thể đa dạng: (34950412)
    • Mê sảng, từ kín đáo cho đến hôn mê.
    • Dấu thần kinh khu trú (vd: thất điều, loạn vận ngôn, liệt thần kinh sọ).
    • Đau đầu, đau kiểu màng não.
    • Co giật.
    • Hội chứng bệnh não sau có hồi phục (PRES).
  • Hầu hết các bệnh nhân có biểu hiện thần kinh trong bối cảnh tổn thương hệ thống, nhưng một số bệnh nhân chỉ có triệu chứng thần kinh. (34950412)
  • Chẩn đoán phân biệt bao gồm:
    • Tổn thương thần kinh do HLH.
    • Tổn thương thần kinh do nguyên nhân gây HLH (vd: thâm nhiễm ác tính hoặc nhiễm trùng trực tiếp ở não).
  • Dấu hiệu dịch não tủy:
    • ⚠️ HLH có thể tạo ra hình thái xuất huyết của DIC với nguy cơ chảy máu gia tăng do nồng độ fibrinogen thấp. Trước khi chọc tủy sống, nên kiểm tra nồng độ fibrinogen, xét nghiệm đông máu, và công thức máu.
    • Các dấu hiệu sinh hóa cơ bản bao gồm tăng protein với tế bào lympho ưu thế.
    • Tế bào học thấy thực bào máu: Ít gặp, nhưng có thể xuất hiện (27292929).
    • Loại trừ các nguyên nhân khác: Trên thực tế, lợi ích lớn nhất của chọc dò tủy sống là loại trừ các nguyên nhân khác (ví dụ: viêm màng não do vi khuẩn, viêm não HSV hoặc VZV).
  • Hình ảnh học thần kinh rất khác nhau, bao gồm: (34950412)
    • Thay đổi giống hủy myelin chất trắng đa ổ.
    • Tổn thương hợp lưu lớn, giới hạn kém.
    • Xuất huyết não, hoặc vi xuất huyết bên trong tổn thương.
    • Tăng ngấm thuốc màng lepto.
  • Nên xem xét sử dụng etoposide sớm cho những bệnh nhân HLH có biểu hiện thần kinh (được thảo luận thêm bên dưới) (34605776).
Dịch não tủy cho thấy hình ảnh đại thực bào với thực bào máu
Dịch não tủy cho thấy hình ảnh đại thực bào với thực bào máu

Tăng triglyceride máu

  • Hiệu suất chẩn đoán của tăng triglyceride máu trên bệnh nhân ICU với khả năng dinh dưỡng kém là không rõ ràng (vì ăn uống kém kéo dài có thể làm giảm nồng độ triglyceride).

CD25 hòa tan (thụ thể IL-2 hòa tan)

  • Nguyên nhân gây tăng CD25 bao gồm HLH, bệnh lý thấp có hoạt hóa tế bào T, hoặc bệnh lý máu ác tính.
  • Nhìn chung, vẫn chưa rõ xét nghiệm này bổ sung thêm điều gì cho chẩn đoán HLH. Độ nhạy và độ đặc hiệu dường như kém trong môi trường ICU (38258680).
  • CD25 hòa tan >3900 U/ml với ferritin >1000 ug/L gợi ý bệnh lý ác tính (38258680).

Đặc điểm mô bệnh học

(quay lại mục lục)

Cơ bản về thực bào máu

  • Mô bệnh học thấy hình ảnh đại thực bào đang “ăn” hồng cầu, tiểu cầu, hoặc bạch cầu.
  • Về cơ bản, dấu hiệu này đóng vai trò là bằng chứng mô học cho thấy có sự rối loạn điều hòa đại thực bào.
  • Có thể thấy được ở nhiều mô khác nhau. Mẫu bệnh phẩm phổ biến nhất là tủy xương, hạch bạch huyết, hoặc gan. Vị trí sinh thiết phụ thuộc vào cơ quan nào đang bị tổn thương (vd: tủy xương là vị trí hợp lý nhất ở một bệnh nhân bị giảm các dòng tế bào máu, trong khi gan là cơ quan thích hợp ở bệnh nhân bị rối loạn xét nghiệm chức năng gan rõ rệt). Vị trí sinh thiết tối ưu cũng có thể bị hạn chế bởi rối loạn đông máu (tủy xương có thể an toàn hơn gan trong bối cảnh này).

Vai trò chẩn đoán của sinh thiết mô

  • Không nhạy:
    • Thường không biểu hiện ban đầu.
    • Độ nhạy có thể trong phạm vi 50%.
    • Lặp lại sinh thiết sau đó có thể thấy hình ảnh thực bào máu.
  • Không đặc hiệu: Có thể thấy trong nhiễm trùng, truyền máu, bệnh lý tự miễn (32387063).
  • Loại trừ các chẩn đoán khác: Đối với những bệnh nhân bị giảm các dòng tế bào máu, sinh thiết tủy xương có thể hữu ích giúp loại trừ các bệnh lý ác tính hoặc nhiễm khuẩn (ngay cả khi nó không tiết lộ hiện tượng thực bào máu) (38627860).

Nguyên nhân & Tìm kiếm nguyên nhân

(quay lại mục lục)

HLH liên quan đến bệnh lý thấp (Rh-HLH, còn được gọi là hội chứng hoạt hóa đại thực bào)

  • Phổ biến hơn:
    • Lupus ban đỏ hệ thống.
    • Bệnh Still khởi phát ở người lớn.
    • Viêm khớp dạng thấp tuổi thiếu niên (viêm khớp vô căn tuổi thiếu niên).
  • Ít gặp hơn:
    • Viêm khớp dạng thấp, rối loạn mô liên kết hỗn hợp, xơ cứng bì, hội chứng Sjogren, viêm da cơ.
    • Viêm cột sống dính khớp.
    • Bệnh Kawasaki.

HLH liên quan đến bệnh lý ác tính (M-HLH)

  • ~90% là ung thư huyết học, đặc biệt là: (38627860)
    • Bạch cầu cấp tế bào T hoặc NK hoặc u lympho.
    • U lympho tế bào B lớn lan tỏa.
    • U lympho Hodgkin.
    • U lympho tế bào B nội mạch là một nguyên nhân hiếm gặp khó nhận biết gây HLH. (38258680)
  • ~10% là u đặc (bao gồm u quái, ung thư vú).

HLH do liệu pháp hoạt hóa miễn dịch hoặc quá mẫn do thuốc (Rx-HLH)

  • Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (vd: nivolumab, ipilimumab).
  • Tế bào T gây độc CD8+ biến đổi gen, là một phần của liệu pháp CAR-T.
  • Một số loại thuốc (vd: lamotrigine).

HLH do nhiễm trùng (thường gặp nhất là virus hoặc tác nhân nội bào)

  • Các tác nhân virus thường gặp nhất:
    • EBV là nguyên nhân phổ biến nhất, nhưng mối quan hệ với HLH khá phức tạp:
      • [1] Nhiễm trùng hoặc tái hoạt EBV có thể khởi kích HLH. Trong các tình huống này, thường xác định được tải lượng virus cao (38258680). Nên xét nghiệm di truyền đối với HLH tiên phát trong các trường hợp này.
      • [2] Bản thân HLH có thể gây tái hoạt EBV. Trong các tình huống này, tải lượng virus thường thấp (38258680).
      • [3] U lympho do EBV có thể khởi kích HLH.
    • Các virus nhóm Herpes (CMV, HSV, VZV).
    • Adenovirus lan tỏa.
    • RSV.
    • Influenza (đặc biệt là H1N1), COVID-19.
    • Adenovirus.
    • Parvovirus B19.
    • HIV.
    • Viêm gan virus (HBV, HCV).
  • Vi khuẩn:
    • Ehrlichia, Bartonella, Brucella.
    • Lao.
    • Legionella.
  • Anaplasmosis, babesiosis.
  • Nấm:
    • PJP.
    • Histoplasma.
  • Kí sinh trùng (vd: Leishmania, Plasmodium, Toxoplasma).

HLH với suy giảm miễn dịch (IC-HLH)

  • HIV.
  • Các thuốc ức chế miễn dịch.
  • Ghép tạng (có thể đi kèm với rối loạn tăng sinh lympho EBV).
  • Suy giảm miễn dịch bẩm sinh (thường khởi phát ở trẻ em).

HLH có tính chất gia đình (F-HLH)

  • Những bệnh nhân này có khuynh hướng di truyền mạnh mẽ dễ tiến triển HLH có thể xuất hiện HLH một cách tự nhiên (không có bất kỳ nguyên nhân rõ ràng nào).
  • Xảy ra chủ yếu ở trẻ em.

HLH do thuốc

  • Hội chứng DRESS có thể gây HLH.

Các xét nghiệm / CĐHA cần làm để thăm dò nguyên nhân của HLH

  • ✓ CT ngực/bụng/chậu (đánh giá nhiễm trùng tiềm ẩn và bệnh lý ác tính).
  • ✓ Huyết thanh học HIV.
  • ✓ Huyết thanh học EBV, CMV.
  • ✓ Huyết thanh học HBV, HCV.
  • ✓ PCR huyết thanh đối với EBV, CMV, HSV, VZV.
  • ✓ PCR mũi-hầu đối với COVID, influenza, các virus đường hô hấp khác.
  • ✓ Nồng độ 1-3-beta-D-glucan huyết thanh.
  • ✓ Đánh giá các nhiễm trùng tiềm ẩn khác, phụ thuộc vào tiền sử tiếp xúc (có thể bao gồm anaplasmosis, babesiosis, PJP, histoplasmosis, nhiễm kí sinh trùng, các nhiễm trùng virus mạn tính khác). Một danh sách đầy đủ hơn về các tác nhân gây lây nhiễm có thể được liệt kê ở trên.
  • ✓ Kháng thể kháng nhân (ANA).

Chẩn đoán phân biệt

(quay lại mục lục)

Chẩn đoán phân biệt sẽ tùy thuộc vào biểu hiện của mỗi bệnh nhân. Các bệnh lý sau đây có thể rất giống với HLH:

  • Bệnh lý gan.
  • Hội chứng kháng thể kháng phospholipid toàn phát (CAPS).
  • Sốc nhiễm khuẩn.
  • Phát ban do thuốc với tăng bạch cầu eosin và các triệu chứng toàn thân (DRESS - Drug Reaction Eosinophilia and Systemic Symptoms) - Mặc dù có khả năng có sự chồng lấp giữa DRESS và HLH. (31339233)
  • Đợt cấp của bệnh lý thấp.
  • Bệnh lây truyền qua ve (vd: anaplasmosis), trong một số trường hợp cũng gây HLH.

Tiếp cận chẩn đoán HLH

Tiêu chuẩn chẩn đoán

(quay lại mục lục)

  • Dưới đây là các tiêu chuẩn chẩn đoán thường được sử dụng. Thật không may, những bệnh nhân ICU có thể không đáp ứng đầy đủ các tiêu chí này cho đến khi họ gần tử vong. Do đó, để chẩn đoán cần đánh giá lâm sàng, với sự xem xét cẩn thận về bối cảnh và các chẩn đoán phân biệt. Các tiêu chí khác nhau đã được thiết kế để xác định HLH trong bối cảnh lupus ban đỏ hệ thống hoặc viêm khớp vô căn ở tuổi thiếu niên đã biết. (27292929)
  • Đánh giá tuần tự theo thời gian có thể quan trọng hơn các giá trị cận lâm sàng tuyệt đối khi nhập viện (38627860).

Tiêu chuẩn HLH-2004 sửa đổi đối với bệnh nhân ICU

Thỏa mãn tối thiểu 4 trong các tiêu chí sau:*

  • [1] Sốt >38.2 (32448380)
  • [2] Lách lớn.
  • [3] Ảnh hưởng tối thiếu 2 dòng tế bào máu:
    • Hemoglobin <9 g/dL.
    • Tiểu cầu <100 K/uL.
    • Số lượng bạch cầu tuyệt đối <1 K/uL.
  • [4] Tăng triglyceride (triglyceride lúc đói >265 mg/dL hoặc >3 mM) và/hoặc fibrinogen <150 mg/dL.
  • [5] Ferritin >3,000 ug/L (32448380).
  • [6] Quan sát thấy hiện tượng thực bào máu trên hình ảnh mô học thu được ở tủy xương, lách, hạch bạch huyết, hoặc gan.
  • [7] Hoạt động tế bào NK thấp / không có.
  • [8] CD25 hòa tan (thụ thể IL2 hòa tan) >2400 U/ml.

Sử dụng tiêu chuẩn HLH-2004 ở bệnh nhân ICU

  • Ở những bệnh nhân ICU, hiệu suất chẩn đoán được cải thiện nếu chỉ cần thỏa 4 tiêu chí (32448380). Do đó, các hướng dẫn khuyến cáo nên bắt đầu điều trị nếu đáp ứng bốn tiêu chí (đặc biệt nếu có rối loạn chức năng cơ quan đang nặng dần) (34605776).
  • Thật không may, các tiêu chí này phụ thuộc vào một vài test không có sẵn ngay. Do đó, ở thời điểm là HLH-2004 thỏa đủ điều kiện, bệnh nhân có thể đã tiến đến tử vong và vượt quá ngưỡng can thiệp tối ưu. Vì vậy, có thể cân nhắc khởi trị sớm trước khi thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán truyền thống (28871523, 28631531).

🏆 H-score

  • Xác định H-score là cách tiếp cận được ưu tiên (30075527, 32448380). Theo hướng dẫn của HiHSAC, H-score là hệ thống thang điểm thích hợp nhất ở bệnh nhân người lớn (38258680).
  • H-score dễ dàng thu được bằng MDCalc. 
  • Giá trị điểm cắt tối ưu đối với H-score dường như là 169 (32448380). Tuy vậy, có thể sử dụng điểm H-score liên tục để phân tầng nguy cơ khả năng mắc HLH.

Các thăm dò cần thực hiện để đánh giá HLH

(quay lại mục lục)

Các xét nghiệm cơ bản

  • ✓ Công thức máu.
  • ✓ Ferritin.
  • ✓ Xét nghiệm chức năng gan.
  • ✓ Fibrinogen.
  • ✓ D-dimer (để đánh giá tăng tiêu sợi huyết).
  • ✓ Nồng độ triglyceride (lúc đói).

Các cân nhắc khác

  • ✓ Thụ thể IL2 hòa tan (sCD25).
  • ✓ INR, PTT, D-dimer.
  • ✓ PCR herpes virus (đặc biệt là EBV, CMV, và HSV).
  • ✓ Siêu âm gan & lách.
  • ✓ Chọc dịch não tủy và/hoặc chụp MRI nếu nghi ngờ tổn thương não.
  • ✓ Sinh thiết vùng tổn thương (đặc biệt là tủy xương).

Điều trị

Cách tiếp cận chung

(quay lại mục lục)

[1] Điều trị nguyên nhân nền

  • Có lẽ can thiệp thiết yếu nhất là nhận diện và điều trị nguyên nhân nền của HLH.
  • Nên điều trị bệnh lý nền một cách tích cực nếu được. Ví dụ:
    • Bệnh lý ác tính: Có thể cần phối hợp hóa trị liệu.
    • Nhiễm trùng: Sử dụng kháng sinh thích hợp. Rituximab có thể làm giảm tải lượng virus và cải thiện HLH liên quan đến EBV (27292929).
    • Đợt cấp bệnh lý thấp: Có thể cần steroid liều xung hoặc phác đồ ức chế miễn dịch tăng cường.

[2] Liệu pháp ức chế miễn dịch

  • Dexamethasone:
    • Bất kỳ bệnh nhân nào cũng nên dùng ít nhất 10 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (~15-20 mg/ngày).
    • Cân nhắc sử dụng 40 mg/ngày đối với những bệnh nhân không được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch khác.
    • Thảo luận thêm ở phần dưới.
  • HLH thứ phát: cân nhắc sử dụng 10 mg/m2/ngày dexemethasone + một trong các thuốc sau:
    • Anakinra (đặc biệt là liên quan đến nhiễm trùng hoặc bệnh lý thấp).
    • Ruxolitinib (đặc biệt là liên quan đến bệnh lý ác tính hoặc EBV).
    • Cyclosporine.
  • HLH có tính chất gia đình: xem xét sử dụng dexamethasone liều trung bình + etoposide.

[3] Các thông số theo dõi đáp ứng điều trị

  • Diễn tiến sốt.
  • Nồng độ ferritin, CRP.
  • D-dimer và nồng độ fibrinogen.
  • Xét nghiệm chức năng gan.
  • Giảm các dòng thế bào máu (công thức máu). (37486733, 37486733)

Hướng dẫn của CCM (Critical Care Medicine) đối với điều trị HLH ở bệnh nhân ICU

Không có bằng chức mức I đối với HLH ở bệnh nhân ICU người lớn, vì vậy không thể đưa ra bất kỳ hướng dẫn chắc chắn nào. Trong số những hướng dẫn hiện có, hướng dẫn của CCM dường như được áp dụng nhiều nhất. (34605776)

image
image

Steroid

(quay lại mục lục)

Steroid là nền tảng điều trị của HLH

  • Steroid là thuốc được sử dụng phổ biến nhất đối với HLH (21366922, 20348529). Hầu hết các phác đồ điều trị đều liên quan đến một số liều steroid.
  • Khi không có bằng chứng rõ ràng, liều steroid rất khác nhau giữa các tài liệu.
  • Dexamethasone có thể có lợi thế hơn về khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương.

Chống chỉ định tương đối của steroid

  1. Nhiễm trùng không kiểm soát. Tuy vậy, có thể kết hợp đồng thời steroid liều trung bình và kháng sinh.
  2. Có khả năng u lympho. Steroid có thể ức chế u lympho, khiến việc chẩn đoán về sau gặp khó khăn. Lý tưởng nhất là nên chụp hình ảnh cắt ngang (CT) và lấy mẫu mô trước khi bắt đầu sử dụng steroid (có thể sử dụng anakinra làm thuốc tạm thời). Tuy nhiên, điều này không phải lúc nào cũng có thể thực hiện được. (38258680)

Steroid liều trung bình

  • Steroid liều trung bình có thể là dexamethasone 10 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi ngày (~15-20 mg mỗi ngày).
  • Bản thân liều steroid này có thể đủ đối với HLH sớm, nhưng không dành cho HLH tối cấp.
  • Đối với HLH mức độ nặng hơn, có thể kết hợp steroid liều trung bình với một thuốc thứ 2 (vd: anakinra hoặc ruxolitinib) (16937360).

Steroid liều xung

  • Thường đề cập đến methylprednisolone tĩnh mạch (1,000 mg/ngày trong 3 ngày), sau đó giảm liều steroid (vd: ~2-3 mg/kg/ngày). (32387063)
  • Các chỉ định tiềm năng:
    • [1] HLH do bệnh lý thấp (hội chứng hoạt hóa đại thực bào).
    • [2] Tổn thương thần kinh.
  • Ưu điểm là không tốn kém và có sẵn.
  • Nhược điểm là tăng nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn ở liều steroid rất cao (vd: Aspergillus).

Thuốc ức chế IL1 (anakinra)

(quay lại mục lục)

Ưu điểm của anakinra

  • Một vài nghiên cứu ở HLH trẻ em và người lớn cho thấy anakinra có thể an toàn và hiệu quả (26154908, 24583503, 26584195).
  • Anakinra có khả năng điều biến miễn dịch mà không gây ức chế miễn dịch đáng kể và không “che mờ” các bệnh lý ác tính (37486733). Anakinra an toàn trong các RCT về sốc nhiễm khuẩn thậm chí ở liều tương đối cao (48 mg/kg/ngày) (37486733).
  • Nhìn chung, các hướng dẫn có xu hướng khuyến cáo anakinra như một thuốc hàng 2 đối với HLH sau liệu pháp steroid (37486733, 34605776).

Nhược điểm của anakinra

  • Nhược điểm chính là chi phí và vấn đề hậu cần (thường không có sẵn).
  • Cần liều cao anakinra để điều trị HLH (thảo luận thêm bên dưới). Phụ thuộc vào vấn đề vật tư địa phương, điều này có thể khó đạt được.

Sử dụng trong HLH do nhiễm trùng

  • Một RCT pha III của anakinra trong sốc nhiễm khuẩn đã không thể chứng minh lợi ích (8196140). Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong được cải thiện ở phân nhóm bệnh nhân bị suy đa tạng (hình dưới). Ngoài ra, phân tích hồi cứu lại một nghiên cứu cũng cho thấy lợi ích về tỷ lệ tử vong ở một nhóm nhỏ bệnh nhân có các đặc điểm của HLH (26584195). Liều anakinra được sử dụng trong nghiên cứu là 100 mg bolus tĩnh mạch, sau đó là 1-2 mg/kg/giờ truyền trong 72 giờ.
  • Một nghiên cứu hồi cứu trên nhóm bệnh nhân COVID-19 cho thấy liều 100 mg tiêm dưới da 2 lần/ngày không thể tác động đến các marker viêm, nhưng tiêm tĩnh mạch 5 mg/kg 2 lần/ngày có thể có lợi (32470486).
image

Sử dụng trong HLH do bệnh lý thấp

  • Anakinra có thể hữu hiệu đối với HLH do bệnh lý thấp, khi đó có thể sử dụng ở liều cao (ví dụ: 4-10 mg/kg/ngày chia làm nhiều lần). (30992265, 32387063)

Dược lý học & liều lượng của anakinra đối với HLH

  • Anakinra có thời gian bán hủy 4-6 giờ ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nhưng có thể kéo dài lên 8-10 giờ khi có suy thận (GFR <30 ml/ph).
  • Đối với bệnh nhân ngoại trú có bệnh lý thấp ổn định, liều 100 mg tiêm dưới da hàng ngày là đủ (vd: 5-10 mg/kg/ngày) (28631531, 36349896, 38627860). Có thể sử dụng anakinra đường tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, nhưng ưu tiên sử dụng đường tĩnh mạch (34605776).

Thuốc ức chế JAK

(quay lại mục lục)

Ruxolitinib

  • Ruxolitinib là một chất ức chế phân tử nhỏ của Janus kinase (JAK1 và JAK2) – có liên quan đến nhiều con đường truyền tín hiệu cytokine (bao gồm interferon-gamma, IL-6, IL-2 và IL-12). Tác động ở nhiều vị trí có thể khiến thuốc có hiệu quả hơn so với các thuốc hoạt động trên một cytokine đơn lẻ.
  • Ruxolitinib thường được sử dụng như một liệu pháp duy trì ngoại trú cho hội chứng rối loạn sinh tủy, nhưng ruxolitinib đang được tái sử dụng như một thuốc chống viêm. Ví dụ, nó có thể được sử dụng đối với bệnh lý mảnh ghép chống vật chủ đề kháng steroid.
  • Ruxolitinib nhìn chung có vẻ khá an toàn (vd: nó được sử dụng kéo dài cho những bệnh nhân ngoại trú mắc hội chứng rối loạn sinh tủy). Ruxolitinib có thể làm tăng nguy cơ mắc một số bệnh virus mãn tính (ví dụ: HBV) và bệnh lao. Ngoài ra, ruxolitinib làm giảm tạm thời chức năng của cytokine, nhưng về mặt lý thuyết, có thể cai thuốc hoặc ngừng sử dụng nhanh chóng nếu tiến triển nhiễm trùng bệnh viện trầm trọng.
  • Một loạt trường hợp cho thấy hiệu quả của ruxolitinib trong HLH:
    • Một nghiên cứu thí điểm nhãn mở đã báo cáo thành công khi sử dụng 15 mg 2 lần/ngày ở 5 bệnh nhân mắc HLH thứ phát. (31537486)
    • Wang và cộng sự đã sử dụng ruxolitinib như một liệu pháp cứu cánh ở 34 bệnh nhân bị HLH tái phát hoặc đề kháng điều trị. Sự thuyên giảm bệnh hoàn toàn đạt được ở 15% số bệnh nhân và thuyên giảm một phần ở 59% số bệnh nhân. (31515353)
    • Một số thử nghiệm đã sử dụng ruxolitinib ở những bệnh nhân HLH do EBV liên quan đến HIV và do histoplasmosis (32285358, 29417621). Điều này cho thấy rằng ruxolitinib có thể an toàn ở những bệnh nhân đang bị nhiễm khuẩn.
  • Tác dụng phụ có thể có: (37486733)
    • Giảm các dòng tế bào máu.
    • Độc gan. 

Baricitinib

  • Baricitinib đã được chứng minh là cải thiện tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân COVID, một bệnh lý có nhiều điểm tương đồng với HLH do virus. Điều này cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng có thể sử dụng baricitinib an toàn và hiệu quả để quản lý bệnh nhân ICU.
  • Các bằng chứng trực tiếp liên quan đến việc sử dụng baricitinib ở HLH không liên quan COVID là rất hạn hẹp. Một báo cáo ca lâm sàng đã cho thấy việc sử dụng baricitinib thành công ở bệnh nhân bị HLH thứ phát sau bệnh Still đề kháng với liều xung steroid, cyclosporin, và etoposide (36947281). Liều được sử dụng tương tự như trong điều trị COVID (4 mg/ngày).
  • Tác dụng phụ có thể có:
    • Tăng men gan.
    • Giảm bạch cầu hạt.
    • Tăng tiểu cầu.

Ruxolitinib vs. Baricitinib

  • Hai thuốc này đều là các chất ức chế JAK1/JAK2 có thể có hiệu quả tương đương chống lại HLH.
  • Trong thực hành, việc lựa chọn thuốc có thể liên quan đến vấn đề cung ứng, ví dụ:
    • Thuốc nào đang có sẵn?
    • Baricitinib được đào thải qua thận, vì vậy việc định liều gặp nhiều khó khăn khi bệnh nhân suy thận nặng.
    • Ruxolitinib được chuyển hóa qua gan chủ yếu bởi CYP3A4 và một phần CYP2C19, vì vậy có thể gây ra tương tác thuốc.

Thuốc ức chế calcineurin (cyclosporin, tacrolimus)

(quay lại mục lục)

Cơ bản

  • Tacrolimus làm gián đoạn sự hoạt hóa tế bào T và sự sản xuất IL-2 (do tác động lên con đường calcineurin và MAPK) (37126103).
  • Thuốc ức chế calcineurin không có các bằng chứng mạnh mẽ trong HLH.

Ưu điểm của thuốc ức chế calcineurin

  • Có thể ức chế cytokine đa mô thức (có khả năng tránh được nhu cầu sử dụng steroid liều cao với các tác dụng phụ liên quan đến steroid).
  • Khởi phát tác dụng nhanh, so với các thuốc ức chế miễn dịch khác (vd: mycophenolate, azathioprine).
  • Sẵn có (kể cả ở các trung tâm không có đủ liều ankinra).

Nhược điểm của thuốc ức chế calcineurin

  • Nguy cơ tổn thương thận.
  • Độc thần kinh, bao gồm cả PRES (hội chứng bệnh não sau có hồi phục).
  • Cửa sổ điều trị hẹp, cần theo dõi sát nồng độ (có thể gặp khó khăn về mặt cung ứng ở một số bệnh viện, phụ thuộc vào tần suất xét nghiệm nồng độ cyclosporine).

Chỉ định tiềm năng của thuốc ức chế calcineurin

  • [1] Chủ yếu được sử dụng đối với HLH do các bệnh lý thấp (hội chứng hoạt hóa đại thực bào). (38627860)
  • [2] HLH do thuốc: Cyclosporine dường như có hiệu quả rõ rệt đối với hội chứng DRESS, có sự trùng lặp đáng kể với HLH.
  • [3] Có thể sử dụng đối với HLH đề kháng với các liệu pháp khác.
    • Hướng dẫn của CCM 2022 khuyến cáo bổ sung thuốc ức chế IL-1 hoặc cyclosporine đối với những bệnh nhân không đáp ứng đủ với liệu pháp steroid. (34605776)

Liều cyclosporine

  • Hướng dẫn của EULAR/ACR 2022 khuyến cáo liều 2-7 mg/kg/ngày chia 2 lần.
  • Hướng dẫn của CCM 2022 khuyến cáo khởi trị thận trọng với 2 mg/kg/ngày chia 2 lần, nhắm mục tiêu nồng độ huyết thanh 100-150 ng/ml. (34605776)

Tacrolimus

  • Một số khuyến nghị chỉ ra rằng tacrolimus có thể thay thế cho cyclosporine (30992265).
  • Có thể sử dụng tacrolimus thay thế cho cyclosporine nếu cần thiết vì lý do vật tư (vd: phòng xét nghiệm không đủ điều kiện để theo dõi sát nồng độ cyclosporine).
  • Hướng dẫn của EULAR/ACR 2022 khuyến cáo liều tacrolimus 0.1 mg/kg/ngày chia 2 lần (tức là 0.05 mg/kg mỗi 12 giờ), nhắm mục tiêu nồng độ đáy 8-20 ng/ml (37486733).

Etoposide

(quay lại mục lục)

  • Trước đây, HLH đã được điều trị bằng phác đồ HLH-2004 bao gồm dexamethasone và etoposide. Những liệu pháp này được thiết kế dành cho trẻ em mắc HLH bẩm sinh do thiếu hụt chức năng của tế bào NK.
  • Chỉ định của etoposide có thể bao gồm:
    • [1] Etoposide có thể thích hợp nhất cho bệnh nhân mắc HLH có tính chất gia đình. (34605776)
    • [2] HLH nặng liên quan đến EBV. (37486733)
    • [3] Biểu hiện triệu chứng thần kinh: Tất cả các dạng HLH đều có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến hệ thần kinh trung ương, do đó etoposide được đề xuất sử dụng ngay lập tức để ngăn ngừa các tác động muộn đến thần kinh (34605776).
    • [4] HLH đề kháng với các liệu pháp khác.
  • Ở người lớn mắc HLH do một rối loạn cụ thể gây ra, vai trò của etoposide là không rõ ràng. Nó dường như có hiệu quả. Câu hỏi đặt ra là liệu anakinra hay ruxolitinib có thể mang lại hiệu quả tương tự nhưng ít độc tính hơn hay không.
  • Chống chỉ định của etoposide bao gồm ức chế tủy xương, PRES, và tiến triển bạch cầu cấp thứ phát muộn.
  • Dựa trên những độc tính của etoposide, việc sử dụng nó đòi hỏi việc chẩn đoán HLH phải chính xác hơn. Ngoài ra, nên bắt đầu các liệu pháp khác (ví dụ: steroid, anakinra, ruxolitinib) sớm hơn trong quá trình điều trị khi việc chẩn đoán HLH chưa quá chắc chắn.

Các sai lầm cần tránh

(quay lại mục lục)

  • Không nghĩ đến HLH ở một bệnh nhân được chẩn đoán “nhiễm khuẩn huyết” không đáp ứng điều trị.
  • Không thăm dò tường tận các yếu tố thúc đẩy HLH, sau khi đã chẩn đoán HLH.
  • Trì hoãn điều trị HLH cho đến khi thỏa tiêu chuẩn HLH-2004.
  • Chẩn đoán HLH dựa vào ferritin tăng quá mức.

Tài liệu tham khảo

  • 08196140 Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Opal SM, et al. Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in the treatment of patients with sepsis syndrome. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phase III rhIL-1ra Sepsis Syndrome Study Group. JAMA. 1994;271(23):1836-1843 [PubMed]
  • 16937360 Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, Ladisch S, McClain K, Webb D, Winiarski J, Janka G. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007 Feb;48(2):124-31. doi: 10.1002/pbc.21039 [PubMed]
  • 17106167 Ando M, Miyazaki E, Hiroshige S, Ashihara Y, Okubo T, Ueo M, Fukami T, Sugisaki K, Tsuda T, Ohishi K, Yoshitake S, Noguchi T, Kumamoto T. Virus associated hemophagocytic syndrome accompanied by acute respiratory failure caused by influenza A (H3N2). Intern Med. 2006;45(20):1183-6. doi: 10.2169/internalmedicine.45.1736 [PubMed]
  • 20348529 Zheng Y, Yang Y, Zhao W, Wang H. Novel swine-origin influenza A (H1N1) virus-associated hemophagocytic syndrome–a first case report. Am J Trop Med Hyg. 2010 Apr;82(4):743-5. doi: 10.4269/ajtmh.2010.09-0666 [PubMed]
  • 21366922 Beutel G, Wiesner O, Eder M, Hafer C, Schneider AS, Kielstein JT, Kühn C, Heim A, Ganzenmüller T, Kreipe HH, Haverich A, Tecklenburg A, Ganser A, Welte T, Hoeper MM. Virus-associated hemophagocytic syndrome as a major contributor to death in patients with 2009 influenza A (H1N1) infection. Crit Care. 2011;15(2):R80. doi: 10.1186/cc10073 [PubMed]
  • 22286408 Asai N, Ohkuni Y, Matsunuma R, Iwama K, Otsuka Y, Kawamura Y, Motojima S, Kaneko N. A case of novel swine influenza A (H1N1) pneumonia complicated with virus-associated hemophagocytic syndrome. J Infect Chemother. 2012 Oct;18(5):771-4. doi: 10.1007/s10156-011-0366-3 [PubMed]
  • 23965472 Moore C Jr, Ormseth M, Fuchs H. Causes and significance of markedly elevated serum ferritin levels in an academic medical center. J Clin Rheumatol. 2013;19(6):324-328. doi:10.1097/RHU.0b013e31829ce01f [PubMed]
  • 24583503 Rajasekaran S, Kruse K, Kovey K, Davis AT, Hassan NE, Ndika AN, Zuiderveen S, Birmingham J. Therapeutic role of anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, in the management of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis/sepsis/multiple organ dysfunction/macrophage activating syndrome in critically ill children*. Pediatr Crit Care Med. 2014 Jun;15(5):401-8. doi: 10.1097/PCC.0000000000000078. PMID: 24583503 [PubMed]
  • 25851400 Wormsbecker AJ, Sweet DD, Mann SL, Wang SY, Pudek MR, Chen LY. Conditions associated with extreme hyperferritinaemia (>3000 μg/L) in adults. Intern Med J. 2015;45(8):828-833. doi:10.1111/imj.12768 [PubMed]
  • 26154908 Carcillo JA, Simon DW, Podd BS. How We Manage Hyperferritinemic Sepsis-Related Multiple Organ Dysfunction Syndrome/Macrophage Activation Syndrome/Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Histiocytosis. Pediatr Crit Care Med. 2015 Jul;16(6):598-600. doi: 10.1097/PCC.0000000000000460. PMID: 26154908; PMCID: PMC5091295. [PubMed]
  • 26584195 Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Crit Care Med. 2016;44(2):275-281. doi:10.1097/CCM.0000000000001402 [PubMed]
  • 28631531 Wohlfarth P, Agis H, Gualdoni GA, Weber J, Staudinger T, Schellongowski P, Robak O. Interleukin 1 Receptor Antagonist Anakinra, Intravenous Immunoglobulin, and Corticosteroids in the Management of Critically Ill Adult Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Intensive Care Med. 2019 Sep;34(9):723-731. doi: 10.1177/0885066617711386 [PubMed]
  • 27247369 Sackett K, Cunderlik M, Sahni N, Killeen AA, Olson AP. Extreme Hyperferritinemia: Causes and Impact on Diagnostic Reasoning. Am J Clin Pathol. 2016;145(5):646-650. doi:10.1093/ajcp/aqw053 [PubMed]
  • 27292929 Brisse E, Matthys P, Wouters CH. Understanding the spectrum of haemophagocytic lymphohistiocytosis: update on diagnostic challenges and therapeutic options. Br J Haematol. 2016;174(2):175-187. doi:10.1111/bjh.14144 [PubMed]
  • 27298397 Debaugnies F, Mahadeb B, Ferster A, Meuleman N, Rozen L, Demulder A, Corazza F. Performances of the H-Score for Diagnosis of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adult and Pediatric Patients. Am J Clin Pathol. 2016 Jun;145(6):862-70. doi: 10.1093/ajcp/aqw076 [PubMed]
  • 27697804 Thomas W, Veer MV, Besser M. Haemophagocytic lymphohistiocytosis: an elusive syndrome. Clin Med (Lond). 2016;16(5):432-436. doi:10.7861/clinmedicine.16-5-432 [PubMed]
  • 28052298 Hanoun M, Dührsen U. The Maze of Diagnosing Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Single-Center Experience of a Series of 6 Clinical Cases. Oncology. 2017;92(3):173-178. doi:10.1159/000454733 [PubMed]
  • 28120605 Akenroye AT, Madan N, Mohammadi F, Leider J. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis mimics many common conditions: case series and review of literature. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2017;49(1):31-41 [PubMed]
  • 28477737 Machowicz R, Janka G, Wiktor-Jedrzejczak W. Similar but not the same: Differential diagnosis of HLH and sepsis. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;114:1-12. doi:10.1016/j.critrevonc.2017.03.023 [PubMed]
  • 28631531 Wohlfarth P, Agis H, Gualdoni GA, et al. Interleukin 1 Receptor Antagonist Anakinra, Intravenous Immunoglobulin, and Corticosteroids in the Management of Critically Ill Adult Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Intensive Care Med. 2019;34(9):723-731. doi:10.1177/0885066617711386 [PubMed]
  • 28762079 Otrock ZK, Hock KG, Riley SB, de Witte T, Eby CS, Scott MG. Elevated serum ferritin is not specific for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Ann Hematol. 2017;96(10):1667-1672. doi:10.1007/s00277-017-3072-0 [PubMed]
  • 28871523 Kumar B, Aleem S, Saleh H, Petts J, Ballas ZK. A Personalized Diagnostic and Treatment Approach for Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adults. J Clin Immunol. 2017 Oct;37(7):638-643. doi: 10.1007/s10875-017-0439-x [PubMed]
  • 29417621 Zandvakili I, Conboy CB, Ayed AO, Cathcart-Rake EJ, Tefferi A. Ruxolitinib as first-line treatment in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: A second experience. Am J Hematol. 2018;93(5):E123-E125. doi:10.1002/ajh.25063 [PubMed]
  • 30075527 Merrill SA, Naik R, Streiff MB, Shanbhag S, Lanzkron S, Braunstein EM, Moliterno AM, Brodsky RA. A prospective quality improvement initiative in adult hemophagocytic lymphohistiocytosis to improve testing and a framework to facilitate trigger identification and mitigate hemorrhage from retrospective analysis. Medicine (Baltimore). 2018 Aug;97(31):e11579. doi: 10.1097/MD.0000000000011579 [PubMed]
  • 30384814 Lemiale V, Valade S, Calvet L, Mariotte E. Management of Hemophagocytic Lympho-Histiocytosis in Critically Ill Patients. J Intensive Care Med. 2020;35(2):118-127. doi:10.1177/0885066618810403 [PubMed]
  • 30766533 Karakike E, Giamarellos-Bourboulis EJ. Macrophage Activation-Like Syndrome: A Distinct Entity Leading to Early Death in Sepsis. Front Immunol. 2019;10:55. Published 2019 Jan 31. doi:10.3389/fimmu.2019.00055 [PubMed]
  • 30992265 La Rosée P, Horne A, Hines M, et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood. 2019;133(23):2465-2477. doi:10.1182/blood.2018894618 [PubMed]
  • 31339233 Jordan MB, Allen CE, Greenberg J, et al. Challenges in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis: Recommendations from the North American Consortium for Histiocytosis (NACHO). Pediatr Blood Cancer. 2019;66(11):e27929. doi:10.1002/pbc.27929 [PubMed]
  • 31515353 Wang J, Wang Y, Wu L, et al. Ruxolitinib for refractory/relapsed hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica. 2020;105(5):e210-e212. doi:10.3324/haematol.2019.222471 [PubMed]
  • 31537486 Ahmed A, Merrill SA, Alsawah F, et al. Ruxolitinib in adult patients with secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: an open-label, single-centre, pilot trial. Lancet Haematol. 2019;6(12):e630-e637. doi:10.1016/S2352-3026(19)30156-5 [PubMed]
  • 31991015 Naymagon L, Tremblay D, Mascarenhas J. Reevaluating the role of ferritin in the diagnosis of adult secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Haematol. 2020;104(4):344-351. doi:10.1111/ejh.13391 [PubMed]
  • 31995958 Belfeki N, Strazzulla A, Picque M, Diamantis S. Extreme hyperferritinemia: etiological spectrum and impact on prognosis. Reumatismo. 2020;71(4):199-202. Published 2020 Jan 28. doi:10.4081/reumatismo.2019.1221 [PubMed]
  • 32285358 Gálvez Acosta S, Javalera Rincón M. Ruxolitinib as first-line therapy in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and HIV infection. Int J Hematol. 2020;112(3):418-421. doi:10.1007/s12185-020-02882-1 [PubMed]
  • 32387063 Griffin G, Shenoi S, Hughes GC. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: An update on pathogenesis, diagnosis, and therapy [published online ahead of print, 2020 May 7]. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020;101515. doi:10.1016/j.berh.2020.101515 [PubMed]
  • 32470486 Cao Y, Wei J, Zou L, et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):137-146.e3. doi:10.1016/j.jaci.2020.05.019 [PubMed]
  • 33745765 Morrissette K, Bridwell R, Lentz S, Brem E, Gutierrez KO, Singh M, Koyfman A, Long B. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in the Emergency Department: Recognizing and Evaluating a Hidden Threat. J Emerg Med. 2021 Jun;60(6):743-751. doi: 10.1016/j.jemermed.2021.02.006 [PubMed]
  • 34605776 Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, Beutel K, Hays JA, Horne A, Janka G, Jordan MB, van Laar JAM, Lachmann G, Lehmberg K, Machowicz R, Miettunen P, La Rosée P, Shakoory B, Zinter MS, Henter JI. Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Crit Care Med. 2022 May 1;50(5):860-872. doi: 10.1097/CCM.0000000000005361 [PubMed]
  • 34950412 Han HJ, Parks AL, Shah MP, Hsu G, Santhosh L. An Elusive Seizure. Neurohospitalist. 2022 Jan;12(1):188-194. doi: 10.1177/19418744211018096 [PubMed]
  • 36349896 Summerlin J, Wells DA, Anderson MK, Halford Z. A Review of Current and Emerging Therapeutic Options for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Ann Pharmacother. 2023 Jul;57(7):867-879. doi: 10.1177/10600280221134719 [PubMed]
  • 36947281 Irino K, Jinnouchi F, Nakano S, Sawabe T. A case of hemophagocytic lymphohistiocytosis with a significant response to baricitinib: a first report with review of literature. Clin Rheumatol. 2023 Jul;42(7):1959-1963. doi: 10.1007/s10067-023-06579-8 [PubMed]
  • 37486733 Shakoory B, Geerlinks A, Wilejto M, Kernan K, Hines M, Romano M, Piskin D, Ravelli A, Sinha R, Aletaha D, Allen C, Bassiri H, Behrens EM, Carcillo J, Carl L, Chatham W, Cohen JI, Cron RQ, Drewniak E, Grom AA, Henderson LA, Horne A, Jordan MB, Nichols KE, Schulert G, Vastert S, Demirkaya E, Goldbach-Mansky R, de Benedetti F, Marsh RA, Canna SW. The 2022 EULAR/ACR Points to Consider at the Early Stages of Diagnosis and Management of Suspected Haemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome (HLH/MAS). Arthritis Rheumatol. 2023 Oct;75(10):1714-1732. doi: 10.1002/art.42636 [PubMed]
  • 38258680 Cox MF, Mackenzie S, Low R, Brown M, Sanchez E, Carr A, Carpenter B, Bishton M, Duncombe A, Akpabio A, Kulasekararaj A, Sin FE, Jones A, Kavirayani A, Sen ES, Quick V, Dulay GS, Clark S, Bauchmuller K, Tattersall RS, Manson JJ; HiHASC group. Diagnosis and investigation of suspected haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: 2023 Hyperinflammation and HLH Across Speciality Collaboration (HiHASC) consensus guideline. Lancet Rheumatol. 2024 Jan;6(1):e51-e62. doi: 10.1016/S2665-9913(23)00273-4 [PubMed]
  • 38627860 Sztajnbok F, Fonseca AR, Campos LR, Lino K, Rodrigues MCF, Silva RM, de Almeida RG, Perazzio SF, Carvalho MFF. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome: two rare sides of the same devastating coin. Adv Rheumatol. 2024 Apr 16;64(1):28. doi: 10.1186/s42358-024-00370-2 [PubMed]