Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Văn Minh Quân

Update: Aug 9, 2020

Các khái niệm nền tảng & Xây dựng phác đồ

Khái niệm “liệu pháp đa mô thức”

(quay lại mục lục)

Liệu pháp đa mô thức là nguyên lý hữu ích có thể áp dụng cho rất nhiều lĩnh vực (ví dụ: giảm đau, an thần, kiểm soát huyết động, chống nôn).

Khái niệm nền tảng #1: Sử dụng liều thấp để tối ưu lợi ích/nguy cơ

• Tăng liều thuốc làm tăng cả tác dụng điều trị lẫn hiệu ứng gây độc, được trình bày ở đồ thị trên.
• Sử dụng liều thấp hơn vẫn có thể mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể, với độc tính tối thiểu (tối ưu hóa tỷ số lợi ích/nguy cơ). Điều này cũng tạo ra một vùng đệm an toàn; ngay cả khi nồng độ thuốc tăng lên một chút, chúng vẫn nằm trong phạm vi an toàn.

Khái niệm nền tảng #2: Các thuốc khác nhau hiệp đồng với nhau

• Các thuốc khác nhau thường hoạt động theo cách hiệp đồng (tức là 1 + 1 = 3).
• Hiệu quả hiệp đồng cho phép sử dụng các thuốc khác nhau với liều thấp hơn nhưng vẫn mang lại hiệu quả to lớn.

Tổng hợp lại: Liệu pháp đa mô thức

• Liệu pháp đa mô thức liên quan đến việc sử dụng các thuốc khác nhau với liều vừa phải, để tối đa hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính. Chiến lược này trái ngược với cách tiếp cận truyền thống, ví dụ như điều trị đau bằng một thuốc opioid liều cao duy nhất.
• Ví dụ:
• Propofol đơn trị liệu có thể cần sử dụng liều cao. Điều này có thể gây tăng triglyceride máu hoặc hội chứng truyền propofol kéo dài.
• Kết hợp propofol liều thấp với một thuốc chống loạn thần giúp làm giảm hiệu ứng gây độc của propofol, cho phép sử dụng propofol an toàn với thời gian kéo dài hơn.
• Liệu pháp đa mô thức có hiệu quả hơn vì chiến lược này sử dụng nhiều loại thuốc hơn. Cách tiếp cận này có thể gây khó hiểu cho một số nhân viên y tế không quen thuộc (”tại sao phải sử dụng nhiều thuốc trong khi ta chỉ cần sử dụng một loại?”). Tuy nhiên, cơ sở bằng chứng của liệu pháp đa mô thức tương đối vững chắc (phần lớn dựa trên các RCT được thực hiện ở nhóm bệnh nhân phẫu thuật và sau phẫu thuật).

Điều trị đau, lo âu, và kích động có mục tiêu

(quay lại mục lục)

Để điều trị hợp lý một bệnh nhân “không thoải mái”, phải xác định được nguồn gốc sự khó chịu của bệnh nhân:

• Đau phải được điều trị bằng thuốc giảm đau.
• Lo âu đề cập đến sự sợ hãi hoặc khó chịu mà không hề lú lẫn. Nếu cần dùng thuốc, loại thuốc tối ưu là an thần (ví dụ: propofol hoặc dexmedetomidine).
• Mê sảng kích động đề cập đến trạng thái lú lẫn cấp tính, nổi bật bởi sự kích động. Nếu cần dùng thuốc, liệu pháp tối ưu là thuốc chống loạn thần.

Phân loại nguyên nhân gây khó chịu:

• Ở những bệnh nhân giao tiếp được, dễ dàng hỏi được về cơn đau của bệnh nhân. Đặt thêm các câu hỏi để phân biệt giữa lo âu và mê sảng kích động.
• Ở những bệnh nhân không thể giao tiếp, có thể sử dụng các thang điểm đau hành vi để đánh giá đau. Chúng cung cấp một cách tiếp cận có hệ thống để đánh giá đau và chuẩn độ liều thuốc thích hợp.

Trong thực hành lâm sàng, rất khó để phân biệt chính xác giữa đau, lo âu, hoặc mê sảng kích động. Mục tiêu cuối cùng là giữ cho bệnh nhân bình thản và thoải mái, đồng thời tránh các tác dụng gây hại của thuốc. Cách làm hợp lý là thử nghiệm các loại thuốc khác nhau theo kinh nghiệm sau đó lựa chọn (những) loại thuốc phù hợp nhất cho một bệnh nhân cụ thể.

Xây dựng phác đồ giảm đau

(quay lại mục lục)

Bậc thang giảm đau

• Khái niệm “bậc thang giảm đau” được đề xuất bởi Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) vào năm 1986, làm cơ sở nền tảng để khuyến khích việc sử dụng opioid một cách hợp lý. Nó tập trung tối ưu hóa việc sử dụng các thuốc non-opioid, trước khi nâng bậc lên opioid.
• Một ví dụ về bậc thang giảm đau cho bệnh nhân ICU được trình bày bên dưới. Tuy nhiên, không hề có giải pháp chung nào cho mọi trường hợp giảm đau tại ICU. Ví dụ, những bệnh nhân bị đau thần kinh có thể hưởng lợi từ việc nâng bậc lên gabapentinoid, trong khi hầu hết những bệnh nhân khác sẽ không cần.

Các phương pháp bổ sung

• Block thần kinh là một phương pháp xuất sắc nếu được sử dụng.
• Phương pháp tại chỗ (ví dụ: miếng dán lidocaine, liệu pháp TENS) có tính an toàn và có thể hữu ích.
• Vận động sớm và phục hồi chức năng có thể cải thiện đau lưng.

Xây dựng phác đồ an thần cho bệnh nhân thở máy

(quay lại mục lục)

Có rất ít bằng chứng chỉ ra chính xác cách thiết kế một phác đồ an thần. Do đó, có sự khác biệt lớn giữa các vùng miền. Dưới đây là cách tiếp cận hợp lý cho bệnh nhân thở máy qua nội khí quản – nhưng đây chỉ là một ví dụ. Hãy đi xuống dần theo các bước cho đến khi bệnh nhân cảm thấy thoải mái.

#1) Khởi đầu bằng một thuốc an thần “trụ cột” truyền liên tục

• Hầu hết những bệnh nhân ICU sẽ cần một thuốc an thần truyền liên tục. Thuốc tốt nhất dường như là propofol hoặc dexmedetomidine. Không có bằng chứng mạnh mẽ nói lên thuốc nào ưu việt hơn thuốc nào.
• Các yếu tố ủng hộ sử dụng propofol:
• Dự đoán thời gian thở máy kéo dài.
• Co giật.
• Tăng áp lực nội sọ.
• Cần sử dụng an thần sâu để đồng bộ bệnh nhân - máy thở.
• Các yếu tố ủng hộ sử dụng dexmedetomidine:
• Bệnh nhân đang được cai máy dần để rút NKQ.
• Tình trạng tăng hoạt giao cảm (ví dụ: hội chứng cai opioid, ngộ độc thuốc cường giao cảm).

#2) Sử dụng thêm một thuốc bổ trợ

• Hầu hết các bệnh nhân sẽ “êm ái” với propofol hoặc dexmedetomidine liều thấp - trung bình — vì vậy thường sẽ không cần thêm thuốc thứ hai. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể hưởng lợi từ một hoặc hai thuốc an thần bổ sung. Vai trò của các thuốc bổ trợ bao gồm:
• (1) Trong một số tình huống, cần sử dụng thêm thuốc để kiểm soát cơn kích động kháng trị.
• (2) Phổ biến hơn, các thuốc bổ trợ được sử dụng để giảm liều propofol hoặc dexmedetomidine. Từ đó làm giảm các tác dụng bất lợi của 2 thuốc trên (ví dụ: rối loạn huyết động, hội chứng truyền propofol kéo dài, hoặc hội chứng cai/lờn dexmedetomidine).
• ‼️ Các thuốc an thần bổ trợ không dễ chuẩn độ, vì vậy không thể ngưng ngay những thuốc này khi chuẩn bị rút NKQ. Do đó, nên tiếp tục sử dụng các thuốc an thần bổ trợ liều thấp (ngưỡng liều không ảnh hưởng đến hô hấp hoặc khả năng bảo vệ đường thở). Sử dụng liều an thần bổ trợ quá cao có thể trì hoãn việc rút nội khí quản.
• Có thể sử dụng các thuốc sau làm thuốc an thần bổ trợ:
• Thuốc chống loạn thần không điển hình (quetiapine hoặc olanzapine):
• Các thuốc này được sử dụng phổ biến nhờ các tác dụng tương đối “lành tính”.
• Các thuốc này mang lại lợi ích lớn nhất ở những bệnh nhân mê sảng kích động.
• Phenobarbital:
• Thỉnh thoảng hữu ích, đặc biệt đối với những bệnh nhân nghiện rượu hoặc có hội chứng cai rượu.
• Các thuốc đồng vận alpha-2 đường uống (clonidine, guanfacine).
• Được xem xét phối hợp với propofol (nếu bệnh nhân đã sử dụng dexmedetomidine, các thuốc này có lẽ không đem lại lợi ích gì thêm).
• Công dụng lớn nhất là ở những bệnh nhân nhịp nhanh và tăng huyết áp (ví dụ: hội chứng cai opioid). Có thể sử dụng vào ban đêm để kích thích giấc ngủ.
• Các thuốc này không đặc biệt quá mạnh - vì vậy đừng mong đợi chúng có thể kiểm soát hoàn toàn cơn kích động.
• Valproate:
• Thường được “để dành” cho mê sảng kích động kháng trị.
• Valproate có công dụng ở những bệnh nhân rối loạn khí sắc, rối loạn lưỡng cực.

#3) Chuyển qua truyền liên tục ketamine liều phân ly

• Nếu thất bại với các phương pháp trên, có thể chuyển qua truyền liên tục ketamine liều phân ly (ví dụ: 1-5 mg/kg/giờ) (33068459). Cách này có thể cần thiết ở những bệnh nhân bị tụt huyết áp nghiêm trọng, làm hạn chế khả năng sử dụng các thuốc an thần khác (ví dụ: propofol, thuốc đồng vận alpha-2, hoặc phenobarbital).
• Sau khi bệnh nhân được “phân ly” hoàn toàn bởi ketamine, có thể ngưng các thuốc giảm đau và an thần khác.

Gián đoạn an thần hàng ngày (DSI)

(quay lại mục lục)

• Đây là một chiến lược cổ điển. Khái niệm cơ bản ở đây là tạm ngưng an thần và opioid, sau đó chuẩn độ lại hàng ngày, để đảm bảo rằng chúng ta đang sử dụng liều thấp nhất có thể.
• Việc gián đoạn thuốc an thần là cực kỳ quan trọng khi chúng ta sử dụng các thuốc có tác dụng kéo dài (ví dụ: truyền liên tục midazolam và fentanyl theo cách dùng truyền thống). Khái niệm này vẫn hữu ích cho đến ngày nay nhưng có lẽ nên được áp dụng theo cách đã được sửa đổi. Cụ thể, chúng ta nên liên tục chuẩn độ các loại thuốc như propofol hoặc dexmedetomidine để đạt được ngưỡng an thần mục tiêu – vì thế việc dừng hoàn toàn an thần không có ý nghĩa gì nhiều theo cách mới này.
• Các khái niệm quan trọng:
• 🔑 Đánh giá lại liệu pháp an thần thường xuyên (tối thiểu là mỗi ngày — nhưng lý tưởng là thường xuyên hơn).
• 🔑 Luôn luôn tìm kiếm liều thấp nhất đem lại hiệu quả của mọi thuốc.
• 🔑 Không nhất thiết phải ngưng truyền mọi thứ một cách máy móc. Ví dụ, nếu bệnh nhân tỉnh và thoải mái (RASS = 0), việc tắt tất cả thuốc an thần có thể khiến bệnh nhân kích động mà không đem lại lợi ích thật sự nào.

Vai trò của thuốc đồng vận alpha-2 tại ICU

(quay lại mục lục)

Bàn luận chung

• Thuốc đồng vận alpha-2 phát huy tác dụng giảm đau bằng cách tác động đến thụ thể alpha-2 trung ương và thụ thể imidazoline. Tùy thuộc vào hoạt động của chúng trên các thụ thể khác nhau, chúng có phổ tác dụng lâm sàng chồng lấp.
• Thuốc đồng vận alpha-2 có hiệu lực giảm đau nhẹ. Tuy nhiên, chúng có thể có lợi trong liệu pháp giảm đau đa mô thức, trong đó chúng làm tăng hiệu quả của các thuốc khác (ví dụ: ketamine).
• Các thuốc đồng vận alpha-2 trung ương tạo ra nhiều mức độ an thần khác nhau. Khả năng an thần mà không gây ức chế hô hấp là một đặc tính cực kỳ hữu ích của nhóm thuốc này.
• Thuốc đồng vận alpha-2 có thể gây nhịp chậm và tụt huyết áp.

Lờn thuốc và hội chứng cai

• Có lẽ nhược điểm lớn nhất của các thuốc đồng vận alpha-2 là sự dung nạp (lờn) thuốc và hội chứng cai. Theo thời gian, bệnh nhân có thể lờn thuốc, làm giảm hiệu quả lâm sàng. Nếu thuốc bị dừng đột ngột, có thể gây ra hội chứng cai (ví dụ: nhịp nhanh, tăng huyết áp và lo âu). Hội chứng cai là một vấn đề nan giải chủ yếu ở những bệnh nhân ngoại trú đã dùng các loại thuốc này dài hạn - nhưng nó có thể xảy ra ở mức độ thấp hơn trên những bệnh nhân nội trú (đặc biệt là những bệnh nhân dùng liều cao của dexmedetomidine).
• Có thể tránh các vấn đề này như sau:
• (1) Cân nhắc giới hạn thời gian truyền dexmedetomidine (ví dụ: dưới ~5 ngày). Dexmedetomidine là một thuốc tuyệt vời để tạo điều kiện cho việc rút nội khí quản, nhưng nó không phải là thuốc tối ưu để dùng làm thuốc giảm đau duy trì trong khoảng thời gian không xác định. Tạo thuận lợi cho việc ngừng sử dụng dexmedetomidine bằng cách chuyển sang dùng clonidine đường uống.
• (2) Đối với những bệnh nhân đã uống thuốc đồng vận alpha-2 trong vài ngày, nên giảm liều dần dần (hoặc giảm liều đột ngột sau khi quan sát cẩn thận các dấu hiệu của hội chứng cai).
• (3) Điều cần làm là tích cực cai thuốc đồng vận alpha-2 càng sớm càng tốt (ví dụ: khi bệnh nhân đang hồi phục và giảm nhu cầu giảm đau, an thần). Cần nỗ lực đảm bảo rằng bệnh nhân không tiếp tục sử dụng các thuốc này vô thời hạn trên cơ sở ngoại trú.
• (4) Tránh sử dụng liều cao (điều này phù hợp với khái niệm cơ bản về giảm đau đa mô thức, đó là sử dụng liều lượng vừa phải của một số thuốc để giảm thiểu độc tính từ mỗi thuốc).
• Nhìn chung, lờn thuốc và hội chứng cai không phải là rào cản của việc sử dụng nhóm thuốc này. Tuy nhiên, những hạn chế này phải được hiểu rõ để tối đa hóa việc sử dụng thuốc đồng vận alpha-2 một cách an toàn và hiệu quả.

Kết hợp thuốc đồng vận alpha-2 và ketamine có thể có lợi vì những lý do sau

• Giảm đau hiệp đồng: Kết hợp ketamine và thuốc đồng vận alpha-2 giúp giảm đau hiệu quả hơn so với chỉ sử dụng một thuốc (23711600, 20648205, 19095506).
• Ổn định huyết động: Ketamine có xu hướng làm tăng huyết áp, trong khi thuốc đồng vận alpha-2 làm giảm huyết áp.
• Tránh được tác dụng phụ hướng thần của ketamine: Tác dụng phụ chính của việc truyền ketamine là kích thích tâm thần, xảy ra ở liều cao hơn (thường >0,2-0,3 mg/kg/giờ). Những tác dụng phụ này thường nhỏ và dễ dàng kiểm soát bằng cách tạm dừng truyền và sau đó tiếp tục với tốc độ thấp hơn. Thuốc đồng vận alpha-2 có thể tạo ra tác dụng an thần giúp tránh tác dụng kích thích thần kinh do ketamine gây ra, do đó mở rộng phổ an toàn khi sử dụng ketamine (29870458, 19783371, 9507131, 27656531, 10773503). Ví dụ, một nghiên cứu cho thấy clonidine liều 0,3 mg 2 lần mỗi ngày cho phép bệnh nhân dung nạp ketamine ở liều 0,6 mg/kg/giờ (liều ketamine này đáng ra sẽ gây tác dụng phụ hướng thần đáng kể) (26919405).
• Tránh được việc lờn thuốc đồng vận alpha-2? Trong vòng 1-2 tuần, bệnh nhân sẽ xuất hiện tình trạng lờn với đặc tính an thần của thuốc đồng vận alpha-2. Các mô hình động vật cho thấy rằng ketamine có thể ngăn ngừa điều này, từ đó cho phép thuốc đồng vận alpha-2 duy trì hiệu quả liên tục theo thời gian (11465557).

Lựa chọn thuốc

• Dexmedetomidine là thuốc tĩnh mạch có thể chuẩn độ được, khiến nó hữu ích ở những bệnh nhân ICU nặng (nhóm bệnh nhân cần chuẩn độ liều lên xuống nhanh).
• Guanfacine hoạt động chủ yếu như một thuốc an thần. Guanfacine ít gây tụt huyết áp hơn clonidine, là điều đáng mong đợi ở hầu hết bệnh nhân ICU (những người thường có huyết động nhạy cảm) (36349291).
• Clonidine vừa có đặc tính giảm đau vừa có đặc tính an thần.
• Trong số các thuốc này, clonidine là thuốc dễ gây tụt huyết áp nhất. Điều này có thể có lợi ở những bệnh nhân tăng huyết áp.
• Tizanidine thường được sử dụng như một thuốc giảm đau và giãn cơ.

(Chi tiết về các thuốc này có ở các phần tiếp theo)

Phổ thuốc hiện có

Thuốc giảm đau đơn thuần

Acetaminophen

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều thông thường là 650 - 1,000 mg mỗi 6 giờ (lên đến 4 gam/ngày). Đối với những bệnh nhân đang đau, nên lên lịch sử dụng trước để tạo nên một nồng độ giảm đau cơ bản.
• Có thể sử dụng qua đường uống, đường trực tràng hoặc đường truyền tĩnh mạch. Đường uống thường được ưa chuộng, vì đường tĩnh mạch tương đối tốn kém (mặc dù có sự khác biệt giữa các quốc gia).
• Các RCT hiện có không tìm thấy sự khác biệt nào về hiệu quả giữa đường tĩnh mạch và đường uống.

Chống chỉ định & biến chứng

• Ở những trường hợp nghiện rượu nặng, xơ gan ổn định, hoặc cân nặng thấp (<50 kg), liều tối đa hàng ngày là 2 gam (25477978).
• Trong tổn thương gan cấp hoặc xơ gan mất bù, nên tránh sử dụng acetaminophen hoàn toàn.
• Trong giảm bạch cầu hạt, nên tránh sử dụng acetaminophen để giúp xác định sớm tình trạng sốt giảm bạch cầu hạt.

Chỉ định & Ưu điểm

• Acetaminophen là thuốc giảm đau có hiệu quả nhẹ - trung bình với sự an toàn vượt trội. Nó đứng ở vị trí đầu tiên trong bậc thang giảm đau nhờ tính an toàn, thay vì là hiệu quả. Acetaminophen thường bị bỏ qua do nó không quá mạnh. Tuy nhiên, sử dụng acetaminophen cách giờ (mỗi 6-8 giờ) đóng một vai trò hữu ích trong liệu pháp giảm đau đa mô thức. Các RCT và phân tích gộp đã chứng minh rằng acetaminophen là một thuốc giảm đau hữu hiệu trong nhiều bối cảnh, với những lợi ích bao gồm giảm nhu cầu opioid, giảm mê sảng, và tránh buồn nôn/nôn (20189753, 30726545, 30305124, 30778597).
• Acetaminophen là thuốc tác động trung ương, ức chế không cạnh tranh enzym cyclooxygenase (COX) có hồi phục, có tác dụng giảm đau và hạ sốt (30845871).

Ketamine liều giảm đau

(quay lại mục lục)

Liều lượng để giảm đau

• Khoảng liều điển hình để giảm đau là 0.1-0.3 mg/kg/giờ (ví dụ: ~8-20 mg/giờ). Tuy nhiên, các hướng dẫn gợi ý rằng có thể sử dụng liều lên tới 1 mg/kg/giờ, đồng thời theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ hướng thần của ketamine (29870457).
• Kết hợp ketamine với thuốc đồng vận alpha-2 (dexmedetomidine, clonidine, hoặc guanfacine) hoặc propofol dường như giúp ngăn ngừa tác dụng phụ kích thích tâm thần (15235947). Điều này cho phép sử dụng liều ketamine cao hơn (ví dụ: ~0.5 mg/kg/giờ).
• Đối với hầu hết bệnh nhân, nên khởi đầu ketamine ở mức thấp hơn trong khoảng liều giảm đau, sau đó tăng liều ketamine dần dần trong một vài giờ nếu cần. Liều ketamine khoảng ~0.25 mg/kg/giờ thường bắt đầu gây ra tác dụng phụ hướng thần (từ buồn ngủ, kích động, cho đến hưng phấn hoặc ảo giác). Những tác dụng phụ này thường không phải là vấn đề quá nan giải (ví dụ: an thần nhẹ hoặc hưng phấn). Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể gặp ảo giác đáng lo ngại. Nếu xảy ra các tác dụng phụ kích thích thần kinh rắc rối này, hãy tạm ngưng truyền ketamine trong 1 hoặc 2 giờ và tiếp tục trở lại với liều thấp hơn (liều không gây tác dụng phụ hướng thần). Tiếp tục sử dụng ketamine với liều thấp hơn vẫn cho phép bệnh nhân nhận được lợi ích đáng kể từ ketamine mà không gặp phải bất kỳ tác dụng phụ nào.
• Nếu bạn rất lo lắng về tác dụng phụ kích thích thần kinh, có thể truyền ketamine với tốc độ cố định 0.12 mg/kg/giờ. Một số nghiên cứu cho thấy rằng nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ hướng thần ở liều đó gần như bằng 0 (25530168, 15983467, 21676160). Chiến lược này có thể phù hợp với những bệnh nhân thở máy xâm nhập có tình trạng kích động trước đó, lúc này có thể khó xác định liệu bệnh nhân có gặp tác dụng phụ hướng thần hay không.

Liều ketamine bolus ngắt quảng để giảm đau

• Có thể sử dụng ketamine dưới dạng bolus ngắt quãng khi cần để giảm đau (với liều ~0.1-0.3 mg/kg, tiêm tĩnh mạch trong 5-15 phút). Khi sử dụng liều 0.3 mg/kg, truyền dần dần trong 15 phút sẽ làm giảm tỷ lệ xuất hiện tác dụng phụ hướng thần (28283340).
• Có thể cần thử nghiệm liều (test dose) để đánh giá cách bệnh nhân đáp ứng với ketamine. Nếu đáp ứng tốt, điều này củng cố cơ sở cho việc thiết lập truyền ketamine liều giảm đau.

Chống chỉ định

• Tăng huyết áp nguy hiểm không thể kiểm soát (có thể khởi kích bởi ketamine).
• Mang thai (trì hoãn sự phát triển thai nhi trong các mô hình động vật) (29870457).
• Suy gan nặng.
• Loạn thần hoặc mê sảng là chống chỉ định tương đối khi sử dụng ketamine liều trên 0.1 mg/kg/giờ (vì rất khó xác định liệu bệnh nhân có đang bị tác dụng phụ hướng thần của ketamine hay không).

Tác dụng phụ

• Tăng huyết áp.
• Tăng tiết nước bọt, tăng tiết dịch phế quản (đây có thể là vấn đề lớn với BiPAP).
• Tác dụng phụ hướng thần (mặc dù thường không quá nguy hiểm, đây vẫn là một nguy cơ gây ảo giác khó chịu).
• Ketamine có những tác động thất thường đối với việc theo dõi chỉ số lưỡng phổ (BIS), khiến hình thức theo dõi này ít được thực hiện hơn.

Ưu điểm chung của ketamine

• Ổn định huyết động (có thể làm tăng huyết áp nhẹ ở liều cao hơn).
• Không gây ức chế hô hấp (cho phép ketamine được sử dụng ở những bệnh nhân thở máy và không thở máy).
• Gây giãn phế quản.
• Có đặc tính chống co giật.
• Có đặc tính chống trầm cảm giúp giảm nhẹ các triệu chứng trầm cảm hậu ICU.
• Giúp ngăn ngừa tiến triển lờn opioid và có thể là lờn dexmedetomidine.

Vai trò của ketamine trong giảm đau

• Truyền ketamine liều giảm đau cung cấp khả năng giảm đau ở mức độ nhẹ - trung bình (với một số khác biệt giữa các bệnh nhân). Điều này thường không đủ để kiểm soát hoàn toàn cơn đau, nhưng nó cung cấp một mức độ giảm đau nền liên tục cùng với vai trò tiết kiệm opioid (25530168). Ngày càng có nhiều bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng ketamine liều giảm đau ở những bệnh nhân ICU (12933413, 26025196, 28468568).
• Ketamine liều giảm đau cực kỳ an toàn (ví dụ: không có nguy cơ ức chế hô hấp hoặc hạ huyết áp).
• Ketamine có thể ức chế sự tiến triển khả năng dung nạp (lờn) opioid và sự xuất hiện chứng tăng cảm đau do opioid (15983467, 16854557, 23269131, 14581110). Do đó, ketamine có thể giảm nhẹ một số tác dụng phụ của opioid.
• Ketamine có tác dụng chống trầm cảm, có thể cải thiện tâm trạng của bệnh nhân và thúc đẩy quá trình phục hồi chức năng (26025196, 23428794, 16894061).
• Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã chứng minh rằng truyền ketamine liều giảm đau làm giảm nguy cơ mê sảng (30268528). Điều này cho thấy rằng khả năng xảy ra các tác dụng phụ hướng thần không phải là biến chứng thần kinh nghiêm trọng hơn do ketamine.

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Ketamine là một thuốc đối vận receptor NMDA.
• Với liều rất thấp, ketamine có tác dụng giảm đau mà không gây ra hiệu ứng thần kinh nào khác.
• Ở liều cao hơn, ketamine có đặc tính chống co giật và hiệu ứng phân ly.
• Thời gian bán hủy 2-3 giờ (33480193).
• Chuyển hóa qua gan, không cần điều chỉnh liều trong suy thận. Xem xét giảm liều trong suy gan (33896531).

Lidocaine

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• (1) Liều tải ban đầu
• ~1.5 mg/kg truyền trong 10-30 phút (có thể sử dụng 1-2 mg/kg).
• (2) Truyền liên tục ở tốc độ thấp cố định
• ~1 mg/kg/giờ theo cân nặng lý tưởng dường như là liều hợp lý (30303542). Liều này sẽ thường gần với 1 mg/phút, với một số điều chỉnh dựa trên kích thước cơ thể.
• Nhiều tài liệu khuyến cáo nên chuẩn độ liều dựa trên cảm giác đau của bệnh nhân. Tuy nhiên, lidocaine có cửa sổ điều trị tương đối hẹp (ví dụ: nồng độ điều trị là ~2.5-3.5 ug/ml và nồng độ gây độc là >5 ug/ml). Vì vậy, trừ khi có chuyên gia về theo dõi và chỉnh liều, cách tốt nhất là dùng liều cố định (đặc biệt ở những trung tâm không thể đo nồng độ lidocaine). Toàn bộ khái niệm “giảm đau đa mô thức” là sử dụng nhiều thuốc với liều thấp, để tránh độc tính từ mỗi thuốc. Truyền lidocaine liều thấp, tốc độ cố định là cách làm phù hợp với chiến lược này.
• 🛑 Cảnh báo: Nhiều nguồn tài liệu đề cập tốc độ truyền cao hơn (ví dụ: 2-3 mg/kg/giờ), nhưng sự tích lũy và thay đổi quá trình chuyển hóa theo thời gian có thể khiến tốc độ này không an toàn khi truyền kéo dài (ví dụ: >24 giờ) (4026487).
• 🛑 Cảnh báo: Theo dõi chức năng cơ quan của bệnh nhân trong khi truyền lidocaine. Nếu suy tạng cấp tính xảy ra (ví dụ: suy thận hoặc suy đa tạng), cần ngưng truyền hoặc theo dõi sát nồng độ thuốc.
• (3) Thời gian truyền lidocaine?
• Chưa được biết rõ. Hầu hết các nghiên cứu về gây mê đã giới hạn thời gian truyền lidocaine trong 48 giờ. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy lidocaine có thể truyền liên tục trong 4 ngày hoặc thậm chí 1-2 tuần! (14984229, 26650426)
• Dần dần, thời gian bán hủy của lidocaine có thể kéo dài ra một chút (do tích lũy trong các khoang cơ thể và cũng do sự ức chế chuyển hóa lidocaine bởi một số chất chuyển hóa của chính nó). Vì vậy, nếu truyền liên tục lidocaine trên 48 giờ, nên giảm tốc độ truyền một ít (xuống 0.8 mg/kg/giờ theo cân nặng lý tưởng) hoặc theo dõi nồng độ lidocaine huyết thanh.

Tác dụng phụ

• 🚩 Các dấu hiệu sớm của ngộ độc: Dị cảm quanh miệng, rối loạn thị giác hoặc thính giác, miệng có vị kim loại, ù tai, chóng mặt và li bì. Những dấu hiệu này đóng vai trò là “giới hạn an toàn” để ngừng truyền lidocain, và từ đó tránh được độc tính nghiêm trọng hơn.
• Các biểu hiện cơ quan:
• Tim mạch: Nhịp chậm, QRS giãn rộng, ức chế nút xoang.
• Thần kinh: Mê sảng, run, rối loạn thị giác, tê/ngứa ran, miệng có vị kim loại, ù tai, co giật.
• Tiêu hóa: Buồn nôn và nôn.
• Huyết học: Tăng methemoglobin (hiếm).
• Ngộ độc mức độ nhẹ - trung bình sẽ hồi phục sau khi ngưng truyền. Ngộ độc mức độ nặng cần được kiểm soát bằng intralipid.

Chống chỉ định

• Dị ứng lidocaine.
• Block tim (bao gồm PR >200 ms hoặc QRS >120 ms).
• Nguy cơ co giật cao (ví dụ: tiền sử co giật).
• Suy thận (GFR <30 ml/phút hoặc thiểu niệu mới khởi phát).
• Suy tim nặng, sốc, hoặc suy đa tạng.
• Rối loạn chuyển hóa Porphyrin cấp.
• Tương tác thuốc:
• Các thuốc tham gia vào hệ thống CYP1A2 hoặc CYP3A4 - kiểm tra tương tác thuốc bằng công cụ điện tử (ví dụ: sử dụng công cụ MedScape tại đây).
• Các thuốc chống loạn nhịp nhóm I (bao gồm phenytoin) (26335213).

Chỉ định/Bằng chứng

• Lidocaine là thuốc chống loạn nhịp nhóm Ib và cũng là thuốc gây tê cục bộ nhóm amide. Lidocaine ức chế kênh natri điện thế, nhưng có tác dụng giảm đau khi được sử dụng ở liều thấp qua đường toàn thân, nó có thể hoạt động thông qua các cơ chế khác (ví dụ: điều biến các kênh canxi hoặc các receptor NMDA).
• Lidocaine đường toàn thân đang được sử dụng ngày càng nhiều để kiểm soát đau (ví dụ: đau thần kinh, đau quặn thận, và đau sau mổ). Nó có đặc tính giảm đau, chống viêm và chống tăng cảm đau (30845871, 28114177).
• Các bằng chứng tốt nhất về lidocaine truyền liên tục để giảm đau được ngoại suy từ bối cảnh hậu phẫu. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng lidocaine có thể giảm đau, giảm nhu cầu sử dụng opioid, tránh liệt ruột, giảm buồn nôn/nôn và giảm thời gian nằm viện (28114177).
• Lidocaine không được khuyến cáo trong Hướng dẫn của PADIS đối với việc sử dụng thường quy ở những bệnh nhân ICU (30113379). Tuy nhiên, lidocaine có thể có lợi ở những bệnh nhân nhất định, không đáp ứng với chiến lược giảm đau thông thường.

Dược động học

• Lidocaine được chuyển hóa ở gan thành 2 chất chuyển hóa có hoạt tính (monoethylglycinexylidide và glycinexylidide). Các chất này sau đó được đào thải bởi thận. Khi suy thận, các chất chuyển hóa này có thể bị tích lũy.
• Lidocaine trải qua sự phân bố 2 pha:
• Ban đầu, lidocaine có thời gian bán hủy 7-30 phút, khi thuốc phân bố vào các mô cơ thể.
• Sau đó, thời gian bán hủy sẽ tăng lên ~1.5-3 giờ. Điều này phản ánh sự bão hòa của các mô và sự đào thải thuốc qua gan và thận. Thời gian bán hủy cuối cùng có thể lên đến 8 giờ nếu bệnh nhân suy gan (26335213).

NSAIDs

(quay lại mục lục)

Các ứng cử viên của NSAIDs tại ICU

• 🛑 NSAIDs thường không được ưa chuộng tại ICU do nguy cơ xuất huyết tiêu hóa, rối loạn chức năng tiểu cầu, đặc biệt là suy thận.
• Có thể xem xét sử dụng NSAIDs cho một số bệnh nhân nhất định có nguy cơ biến chứng thấp, nếu thỏa các tiêu chuẩn sau:
• (1) Bệnh nhân đang không sử dụng các thuốc độc thận khác.
• (2) Bệnh nhân có chức năng thận bình thường và ổn định (tức là lượng nước tiểu tốt và nồng độ creatinine bình thường).
• (3) Không có nguyên nhân gây rối loạn huyết động hoặc giảm tưới máu thận.
• (4) Không bị xơ gan hoặc bệnh viêm ruột (IBD).
• (5) Không có tiền sử loét dạ dày/xuất huyết tiêu hóa.
• (6) Không chảy máu hoặc bệnh lý đông máu nặng (đặc biệt, không rối loạn chức năng tiểu cầu).

Chọn lựa thuốc và liều lượng

• Các thuốc NSAIDs khác nhau có hiệu quả và tính an toàn tương tự nhau. Tuy nhiên, ketorolac đường tĩnh mạch có tác dụng nhanh hơn đáng kể so với các thuốc uống.
• Nguyên tắc chính của việc định liều NSAIDs là khái niệm về “liều trần” (dose ceiling). Trên một ngưỡng liều nhất định, việc tăng thêm liều sẽ chỉ làm tăng độc tính (không làm tăng hiệu quả). Các bằng chứng gần đây đã chứng minh rằng “liều trần” thường thấp hơn so với suy nghĩ trước đây. Điều này rất hữu ích vì chúng ta có thể đạt được hiệu quả tương tự khi sử dụng liều lượng nhỏ hơn, an toàn hơn. “Liều trần” đối với một số NSAIDs thường được sử dụng là:
• Ketorolac: 10 mg tĩnh mạch mỗi 6 giờ khi cần.
• Ibuprofen: 400 mg uống mỗi 6 giờ khi cần.
• 🛑 Đừng sử dụng liều cao hơn “liều trần”! Các liều dưới “liều trần” vẫn có thể hữu ích (ví dụ, 300 mg ibuprofen).
• Ngưng NSAIDs càng sớm càng tốt (đặc biệt, tránh sử dụng ketorolac >5 ngày).

Cơ chế tác dụng

• NSAIDs ức chế tổng hợp prostaglandin thông qua enzym COX, từ đó có tác dụng hạ sốt, giảm đau và chống viêm.

Thuốc giảm đau - an thần (giảm đau > an thần)

Opioid

(quay lại mục lục)

Dược động học, liều lượng, và lựa chọn thuốc

• Các thuốc opioid phổ biến được liệt kê ở trên. Đây là các thuốc tương đối giống nhau. Khía cạnh quan trọng nhất của việc sử dụng opioid là chuẩn độ liều, thay vì là lựa chọn một thuốc cụ thể nào đó.
• Các opioid khác, đặc biệt là tramadol và meperidine, có nhiều tác dụng phụ và không có nhiều vai trò trong kiểm soát bệnh nhân ICU.
• Người ta thường dạy rằng không có “liều lượng tối đa” của opioid. Điều này chỉ đúng một phần. Ở liều cao, opioid có thể nhanh chóng gây ra chứng tăng cảm đau do opioid (một quá trình nghịch lý, trong đó lượng opioid dư thừa làm trầm trọng thêm cơn đau). Remifentanil và fentanyl thường gặp vấn đề này nhất, với một nghiên cứu cho thấy rằng fentanyl liều cao đơn độc có khả năng gây ra chứng tăng cảm đau (26655493). Bất cứ khi nào sử dụng liều opioid tương đương oxycodone đường uống >50 mg mỗi ngày, hãy cân nhắc xem liều lượng đó có cần thiết và có lợi hay không. Đặc biệt là trong số các bệnh nhân nội khoa, có rất ít lời giải thích hợp lý tại sao lại cần một lượng lớn opioid như vậy. Một sai lầm phổ biến là sử dụng opioid liều cao để có thêm tác dụng an thần (trong khi những bệnh nhân này chỉ cần ít opioid và cần nhiều an thần hơn).

Các biến chứng đáng lo ngại nhất của opiod tại ICU

• (1) Ức chế hô hấp
• Opioid ức chế trung tâm hô hấp tương đối mạnh. Thật không may, ngay cả khi đã sử dụng dài hạn trước đó, hiệu ứng này vẫn mạnh.
• Những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất là những người bị tăng CO2 máu mạn tính và suy trung tâm hô hấp (ví dụ: hội chứng giảm thông khí béo phì hoặc suy hô hấp tăng CO2 máu do COPD).
• Trong số những bệnh nhân thở máy, ức chế hô hấp có thể có lợi giúp đồng bộ bệnh nhân với máy thở. Tuy nhiên, ức chế hô hấp kéo dài có thể trì hoãn việc rút nội khí quản.
• (2) Tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa
• Opioid là yếu tố nguy cơ chính gây buồn nôn/nôn, liệt dạ dày, liệt ruột, và giả tắc đại tràng. Trong những trường hợp nghiêm trọng, có thể gây thủng đại tràng và tử vong.
• (3) Phụ thuộc opioid và hội chứng cai
• Não bộ thích ứng rất nhanh với opioid truyền liên tục, dẫn đến “nghiện” thuốc. Khi giảm liều opioid, điều này có thể gây ra hội chứng cai và phản ứng dội (đau trở lại).
• Hội chứng cai opioid có thể là một yếu tố chưa được công nhận góp phần gây đau và trầm cảm sau bệnh lý cấp tính nặng.
• Việc sử dụng opioid liên tục trong suốt quá trình nằm viện có thể dẫn đến việc lạm dụng opioid ngoại trú kéo dài, khiến bệnh nhân gặp nhiều vấn đề mạn tính.
• (4) Mê sảng

Những bàn luận chung & Cơ chế tác dụng

• Trước đây, opioid là “trụ cột” trong điều trị đau tại ICU. Tuy nhiên, sự lựa chọn này thật ra dựa trên cảm tính và dễ sử dụng, thay vì dựa trên bằng chứng. Các bác sĩ gây mê từ lâu đã nhận ra rằng việc hạn chế opioid có thể cải thiện quá trình hồi phục sau phẫu thuật, và các chuyên gia hồi sức cũng dần dần “bắt chước” theo cách làm này.
• Độc tính của opioid sẽ gia tăng đáng kể khi truyền liên tục, vì vậy nên tránh truyền opioid bất cứ khi nào có thể. Chỉ cần sử dụng các liều bolus khi cần thiết.
• Một loạt nghiên cứu ở Châu Âu đã chứng minh rằng ở những bệnh nhân bị bệnh lý cấp tính nặng, đang thở máy qua nội khí quản có thể được duy trì opioid với liều cực thấp hoặc hoàn toàn không dùng opioid.(20116842, 32068366) Điều này ngụ ý rằng nhiều ICU đang sử dụng nhiều opioid hơn mức cần thiết.

Phương pháp giảm đau tự kiểm soát bằng opioid (PCA)

Phương pháp giảm đau tự kiểm soát (PCA) có thể hữu ích đối với cơn đau nặng ở những bệnh nhân đủ tỉnh táo để hiểu cách sử dụng PCA. PCA không đóng vai trò quan trọng đối với những bệnh nhân ICU, vì những bệnh nhân này thường quá yếu để sử dụng PCA. Tuy nhiên, cũng đáng để hiểu làm thế nào để thiết lập PCA.

Các khái niệm cơ sở đằng sau PCA

• (1) Các liều opioid nhỏ cung cấp theo nhu cầu cho phép chuẩn độ liều tốt hơn dựa theo mức độ đau của bệnh nhân. Điều này có thể giúp giảm tiêu thụ opioid theo thời gian.
• (2) Các liều nhỏ được cung cấp với khoảng thời gian khóa xác định giữa các liều (trong thời gian đó, kích hoạt PCA sẽ không cung cấp thêm thuốc). Sử dụng khoảng thời gian khoá giúp hạn chế tích lũy liều (“xếp chồng” liều) và do đó tránh ngộ độc thuốc.
• (3) Ngoài ra để đảm bảo an toàn, một bệnh nhân khi ngộ độc thuốc nhẹ sẽ “ngủ thiếp đi” và ngừng kích hoạt PCA. Để cơ chế an toàn này hoạt động tối ưu, lý tưởng nhất là PCA không nên có tốc độ nền (xem thêm về điều này bên dưới).

Thiết lập cơ bản

• (1) Chọn một thuốc dựa trên những yếu tố thường được xem xét (ví dụ: rối loạn chức năng thận, tương tác thuốc). Morphin có thể là một lựa chọn tốt (ít gây hưng phấn hơn, khiến nó ít có xu hướng cần thêm liều không thích hợp).
• (2) Chọn liều lượng cần thiết và khoảng thời gian khóa (xem bảng ở trên). Liều lượng và khoảng thời gian khoá có thể thay đổi một chút tùy thuộc vào mức độ nhạy cảm của bệnh nhân với opioid và nhu cầu opioid của bệnh nhân. Tuy nhiên, về mặt tổng thể có thể sử dụng các liều tương đối giống nhau, với mong muốn rằng bệnh nhân sẽ chuẩn độ liều của chính họ bằng cách vận hành PCA.
• (3) Tốc độ nền (liên tục) của PCA phải luôn được cài đặt zero trừ khi bệnh nhân đã sử dụng opioid dài hạn. Đối với những bệnh nhân trước đây đã sử dụng opioid mạn tính, liều mạn tính của họ có thể được chuyển đổi thành tốc độ nền thích hợp bằng cách sử dụng các máy tính khác nhau (ví dụ: máy tính này). Tuy nhiên, việc làm này có thể hơi phức tạp một chút, vì vậy khi không chắc chắn, hãy nghiêng về phía liều thấp.
• (4) Ngừng tất cả các y lệnh opioid khác. Ngoài ra, loại bỏ các loại thuốc có tính an thần nếu được (ví dụ: benzodiazepin).

Các sai lầm phổ biến

• (1) PCA được thiết kế để duy trì giảm đau - không phải để giải cứu bệnh nhân khỏi cơn đau không kiểm soát.
• Nếu bệnh nhân đau dữ dội, không kiểm soát được, cần điều trị ngay lập tức bằng cách bolus opioid theo chỉ định của bác sĩ lâm sàng.
• Bệnh nhân thường cần một liều nạp opioid vừa phải trước khi bắt đầu PCA. PCA chỉ cung cấp một lượng nhỏ opioid, vì vậy không đủ để “bắt kịp” cơn đau hoàn toàn không kiểm soát được.
• (2) Không bao giờ truyền opioid liên tục ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng opioid.
• Truyền opioid liên tục có thể không giúp cải thiện khả năng giảm đau, như đã đề cập ở phần trên. Trong trường hợp của PCA, người ta đã chỉ ra cụ thể rằng việc thêm tốc độ nền không cải thiện khả năng giảm đau – mà còn làm tăng độc tính! (16334492, 21074739)
• Chỉ nên sử dụng tốc độ nền ở những bệnh nhân đã sử dụng opioid dài hạn trước đó.
• Nếu không thể kiểm soát cơn đau của bệnh nhân, xem xét nâng liều nhu cầu — hoặc tốt hơn — là bổ sung thêm một thuốc giảm đau non-opioid (ví dụ: ketamine).
• (3) Đảm bảo rằng chỉ có bệnh nhân được phép kích hoạt PCA (không phải là người thân và bạn bè). Một cơ chế an toàn của PCA là khi bệnh nhân “ngủ thiếp” đi do tính an thần, họ sẽ ngừng kích hoạt PCA.
• (4) Máy bơm có thể trục trặc, nhưng hiếm khi dẫn đến ngộ độc thuốc. Nếu bệnh nhân có biểu hiện ngộ độc opioid, hãy ngắt kết nối PCA và điều trị một cách thích hợp.

Tránh truyền opioid liên tục

Không có bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ việc truyền opioid liên tục dài ngày

• Không có nghiên cứu tiến cứu, chất lượng cao nào chứng minh được lợi ích từ việc truyền opioid liên tục. Người ta thường cho rằng càng nhiều càng tốt, nhưng việc tiếp xúc liên tục với opioid chỉ làm giảm khả năng phản ứng của não với thuốc (chứ không cải thiện hiệu quả).
• Ở những bệnh nhân đang sử dụng PCA để điều trị cơn đau cấp, bổ sung thêm opioid truyền liên tục đã được chứng minh là tăng biến chứng mà không cải thiện thêm khả năng kiểm soát đau! (21074739)
• Thay thế fentanyl truyền liên tục bằng methadone đã cho thấy làm tăng tốc độ rút nội khí quản, ngụ ý rằng việc truyền fentanyl làm kéo dài thở máy xâm nhập (22420584).

Những lý do nên tránh truyền opioid liên tục

• Tiếp xúc liên tục với opioid nhanh chóng gây ra tình trạng lờn thuốc, cuối cùng dẫn đến các vấn đề về hội chứng cai và phụ thuộc thuốc.
• Liều thuốc sẽ được tăng lên khi bệnh nhân đau, nhưng lại không được giảm liều tích cực khi bệnh nhân không đau. Điều này chắc chắn sẽ làm tăng mức độ tiếp xúc với opioid, so với chiến lược chỉ dùng opioid khi cần (chỉ bolus khi bệnh nhân đau).
• Tích lũy liều opioid cao khi truyền liên tục (đặc biệt là fentanyl) có thể gây ra chứng tăng cảm đau do opioid (opioid-induced hyperalgesia) dẫn đến một vòng xoắn luẩn quẩn (hình trên).
• Truyền fentanyl liên tục sẽ gây tích lũy thuốc vào mô mỡ, khiến ta không thể ngưng opioid nhanh chóng để cai máy thở.

Các chiến lược giúp tránh các vấn đề liên quan đến opioid truyền liên tục

1. Tránh truyền liên tục nếu được (hãy sử dụng chiến lược bolus khi cần, ngay cả khi phải dùng các liều bolus tương đối nhiều).
2. Nếu cần truyền liên tục, hãy sử dụng liều hợp lý (ví dụ: fentanyl 25-50 mcg/giờ). Lưu ý rằng truyền fentanyl 100 mcg/giờ gần tương đương với ~400 mg oxycodone đường uống mỗi ngày.
3. Tích cực giảm dần tốc độ truyền ít nhất một lần mỗi ngày (tối ưu là nên làm thường xuyên hơn).
4. Phải mất khoảng 4-5 thời gian bán hủy để đạt trạng thái ổn định. Do đó, đối với cơn đau nghiêm trọng không kiểm soát được, liệu pháp đầu tiên là bolus opioid, kết hợp với tăng tốc độ truyền opioid. Chỉ đơn thuần tăng liều truyền mà không có liều bolus khi cần là cách tiếp cận sai lầm, bởi vì nó sẽ dẫn đến việc trì hoãn và dùng quá liều opioid.
5. Hãy chú ý đến lượng opioid đang được sử dụng dưới dạng liều bolus khi cần so với liều truyền liên tục. Lý tưởng nhất là trong tổng số opioid được cung cấp, có một phần tương đối nên được sử dụng dưới dạng bolus khi cần. Ngoài ra, nếu bệnh nhân không nhận được liều bolus nào, điều đó cho thấy rằng tốc độ truyền đang quá cao.
6. Ketamine có thể làm giảm tình trạng lờn thuốc và chứng tăng cảm đau do opioid gây ra. Do đó, truyền ketamine liều giảm đau đồng thời với opioid có thể giúp hạn chế liều và độc tính của opioid.

Truyền opioid liên tục có thể mang lại lợi ích trong các tình huống sau

1. Truyền opioid liên tục có thể có lợi ở những bệnh nhân thở máy qua nội khí quản bị suy hô hấp nặng cần ức chế trung tâm hô hấp (ví dụ: cơn hen cấp nguy kịch). Opioid giúp ức chế trung tâm hô hấp, tránh phải sử dụng thuốc giãn cơ gây liệt, từ đó tránh được tác hại của sự bất đồng bộ bệnh nhân - máy thở và tác dụng bất lợi của thuốc giãn cơ.
2. Đối với những bệnh nhân đã sử dụng opioid dài hạn trước khi nhập viện, có thể cần một lượng opioid nền để tránh hội chứng cai.

Tizanidine

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• ⚠️ Trước khi sử dụng, rà soát lại danh sách thuốc của bệnh nhân và cân nhắc ngưng bất kỳ thuốc chẹn beta và thuốc điều trị tăng huyết áp nào.
• Khởi đầu: ~4 mg mỗi 8 giờ. Có thể nâng liều lên ~8 mg mỗi 8 giờ.
• Nâng liều vào ban đêm có thể kích thích giấc ngủ.
• Liều tối đa là 12 mg mỗi 8 giờ.
• Tăng huyết áp dội có thể xảy ra nếu dùng liều >20 mg/ngày trong thời gian dài (30137790). Có thể tránh điều này bằng cách sử dụng tizanidine trong thời gian ngắn với liều thấp hơn.

Chống chỉ định / Cảnh báo

• Nhịp chậm và/hoặc tụt huyết áp.
• Rối loạn chức năng gan. Thông thường, phần lớn tizanidine được chuyển hóa đầu tiên bởi gan, vì vậy suy gan sẽ gây tích lũy thuốc.
• ⚠️ Tương tác thuốc:
• Tizanidine được chuyển hóa qua hệ CYP1A2 tại gan.
• Nồng độ tizanidine có thể thấp ở những bệnh nhân sử dụng các chất kích ứng enzym CYP1A2 (đặc biệt là rifampin và carbamazepine).
• Tizanidine quá thể quá mức ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế CYP1A2 (đặc biệt: một số fluoroquinolone, fluvoxamine, mexiletine, và một số thuốc tránh thai) (15592331).

Chỉ định / Sử dụng

• Tizanidine dường như mang lại hiệu quả giảm đau, ít ảnh hưởng đến huyết động (18671474, 25849473). Tizanidine cũng có đặc tính giãn cơ và tác dụng an thần nhẹ. Trong số các thuốc đồng vận alpha-2, tizanidine có thể được cho là thuốc giảm đau tốt nhất.
• Tizanidine thường được sử dụng cho các hội chứng đau liên quan đến co thắt cơ (ví dụ: đau lưng hoặc đau cân cơ). Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây cũng cho thấy hiệu quả đối với đau thân thể (ví dụ: đau sau phẫu thuật cắt túi mật hoặc phẫu thuật thoát vị đĩa đệm) (26555871, 7637157, 26962521, 29468508).

Dược lý học

• Sinh khả dụng đường uống là 20-34%. Sinh khả dụng có phần thay đổi (thức ăn có thể làm tăng hấp thu viên tizanidine) (18199279).
• Khởi phát tác dụng trong ~1.5 giờ.
• Thời gian bán hủy là 2.5 giờ (tương đối ngắn).
• Chuyển hóa qua hệ thống CYP450 1A2 ở gan thành dạng không có hoạt tính.

Gabapentinoid

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Gabapentin: 300-1200 mg mỗi 8 giờ.
• Pregabalin: 75-150 mg mỗi 12 giờ.
• Cả 2 thuốc trên cần được giảm liều khi suy thận.

Chống chỉ định / Thận trọng

• Các tác dụng phụ hạn chế bao gồm buồn ngủ, ức chế hô hấp, mê sảng giảm động, và ít gặp hơn là rung giật cơ.
• Nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ tăng khi khi có rối loạn chức năng thận và sử dụng chung với các loại thuốc ức chế thần kinh trung ương khác. Tuy nhiên, an thần nhẹ có thể là một tác dụng có lợi cho bệnh nhân thở máy xâm nhập.
• Ngừng gabapentinoid đột ngột có thể gây hội chứng cai. Những bệnh nhân đã sử dụng loại thuốc này trước khi nhập ICU nên tiếp tục được sử dụng (điều chỉnh liều dựa trên chức năng thận).

Chỉ định

• Gabapentinoid được sử dụng chủ yếu trong cơn đau thần kinh (neuropathic pain), ví dụ: (Vincent 2023)
• Hội chứng Guillain-Barre.
• Bệnh lý thần kinh đái tháo đường.
• Tổn thương tủy sống.
• Đau thần kinh hậu herpes.
• Đau do xuất huyết dưới nhện; đau trung ương sau tai biến mạch máu não.
• Mặc dù đôi khi được sử dụng cho cơn đau hậu phẫu, có rất ít bằng chứng ủng hộ sử dụng chúng trong đau thân thể cấp (acute somatic pain) hoặc đau sau phẫu thuật (27426431).

Dược động học

• Các thuốc này không thực sự tương tác với receptor GABA (chúng ức chế các kênh canxi phụ thuộc điện thế).
• Gabapentin có thời gian bán hủy là 5-7 giờ, kéo dài hơn trong suy thận.
• Pregabalin có thời gian khởi phát tác dụng nhanh hơn, với sinh khả dụng 90% và đạt nồng độ đỉnh trong vòng 1 giờ.

Thuốc an thần - giảm đau (an thần > giảm đau)

Dexmedetomidine

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• 🛑 Bolus dexmedetomidine có thể gây nhịp chậm và tụt huyết áp, vì vậy nên tránh điều này. Thay vào đó, có thể khởi đầu truyền liên tục với tốc độ cao (ví dụ: 1-1.4 mcg/kg/giờ) và giảm liều dần khi thuốc có tác dụng (trong vòng 1 giờ).
• Tốc độ truyền là 0-1.4 mcg/kg/giờ.
• Lý tưởng là cố gắng giảm liều (hoặc ngưng) dexmedetomidine trong ngày, sau đó tăng liều vào ban đêm:
• Giảm tiếp xúc dexmedetomidine trong ngày có thể giúp tránh lờn thuốc và hội chứng cai.
• Sử dụng dexmedetomidine vào ban đêm giúp kích thích giấc ngủ và phục hồi nhịp sinh học.
• Những bệnh nhân sử dụng dexmedetomidine liên tục trong >3-5 ngày có thể chuyển sang clonidine hoặc guanfacine uống để tránh hội chứng cai.

Chống chỉ định / Nhược điểm

• Tụt huyết áp & Nhịp chậm (”ly giải” giao cảm):
• Dexmedetomidine có thể gây nhịp chậm và tụt huyết áp (đặc biệt khi bolus).
• Dexmedetomidine bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị block AV, nhịp chậm, hoặc tụt huyết áp nặng. (Tuy nhiên, tác dụng phụ này đôi khi hữu ích ở những bệnh nhân nhịp nhanh).
• Trong một số ít trường hợp, dexmedetomidine là thuốc an thần hữu ích và cần thiết duy nhất. Nên làm gì nếu cần phải sử dụng dexmedetomidine nhưng nó lại gây ra nhịp chậm? Có thể kết hợp dexmedetomidine với truyền epinephrine hoặc dobutamine liều thấp đồng thời (để bù đắp các tác động lên nhịp tim chậm).
• Việc sử dụng liên tục trong thời gian dài (>3-5 ngày) có thể gây ra tình trạng dung nạp (lờn) thuốc và sau đó là hội chứng cai sau khi ngừng sử dụng dexmedetomidine. Có rất ít bằng chứng về việc sử dụng lâu dài dexmedetomidine, vì vậy rất khó để biết chính xác mức độ phổ biến của việc làm này. Sử dụng liều dexmedetomidine thấp hơn (ví dụ: 0,8 mcg/kg/giờ hoặc ít hơn) có thể giúp tránh bị hội chứng cai (32844730).
• Dexmedetomidine thường không thể đạt được mức độ an thần quá sâu. Mặc dù thuốc an thần sâu thường không được ưa chuộng ở bệnh nhân ICU, nhưng nó có thể cần thiết trong một số trường hợp (ví dụ: thông khí nằm sấp ở bệnh nhân thở máy).
• (Trước đây mức độ phổ biến của dexmedetomidine bị giới hạn bởi chi phí, nhưng hiện tại nó đã có chế phẩm generic và điều này dường như không còn là vấn đề nữa.)

Chỉ định / Sử dụng

• Ưu điểm:
• Không ức chế hô hấp:
• Có thể sử dụng ở những bệnh nhân không thở máy xâm nhập (ví dụ: thở BiPAP).
• Có thể sử dụng để tạo điều kiện thuận lợi rút nội khí quản (tức là không cần thiết phải ngưng dexmedetomidine trước khi rút nội khí quản).
• Chuẩn độ được, nên có thể ngưng dễ dàng.
• Bệnh nhân vẫn thường tỉnh táo khi sử dụng dexmedetomidine (vì vậy có thể sử dụng thuốc này trong các tình huống cần thăm khám thần kinh).
• Sử dụng:
• An thần cho những bệnh nhân không thở máy xâm nhập (ví dụ: BiPAP).
• Kiểm soát cơn kích động ban đêm (có thể kích thích giấc ngủ và giảm mê sảng) (29498534).
• An thần cho những bệnh nhân thở máy sắp được rút nội khí quản (tức là trong vòng 2-4 ngày trước rút ống). Dexmedetomidine đặc hiệu hữu ích để “bắc cầu” cho bệnh nhân qua giai đoạn rút NKQ, vì nó có thể được duy trì trong toàn bộ quá trình này (không giống như propofol, phải ngưng trước khi rút nội khí quản).

Dược lý học

• Truyền liên tục cần 30-60 phút để đạt được nồng độ cân bằng.
• Đào thải chủ yếu qua thận.

Clonidine

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• ⚠️ Trước khi sử dụng, rà soát lại danh sách thuốc của bệnh nhân và cân nhắc ngưng bất kỳ thuốc chẹn beta và thuốc điều trị tăng huyết áp nào.
• An thần:
• Mới sử dụng lần đầu: Khởi đầu với 0.1-0.2 mg mỗi 6 giờ, có thể nâng lên 0.5 mg mỗi 6 giờ nếu cần (25809176, 25561923).
• Được chuyển từ dexmedetomidine: Khởi đầu với 0.2-0.3 mg mỗi 6 giờ, có thể nâng liều lên 0.5 mg mỗi 6 giờ nếu cần (25809176).
• Hội chứng cai opioid: Hầu hết các nghiên cứu đã sử dụng tới ~0.6-1.2 mg/ngày chia đều trong ngày, được điều chỉnh dựa theo các triệu chứng (27140827). Tuy nhiên, khi sử dụng liều cao hơn, nên theo dõi tại ICU (ví dụ: ~2 mg/ngày với các liều chia nhỏ) (18709354).
• Giảm đau đa mô thức: Khởi đầu với 0.1-0.2 mg mỗi 12 giờ, có thể nâng liều lên 0.3-0.4 mg mỗi 12 giờ (8874906, 26919405).
• Hội chứng chân không nghỉ (restless leg syndrome): 0.1-0.3 mg, 2 giờ trước ngủ.
• Tăng huyết áp:
• Khởi phát trong ~1 giờ, thời gian tác dụng ~12 giờ.
• Khởi đầu với 0.2 mg mỗi 12 giờ, liều tối đa 1.2 mg mỗi 12 giờ.
• Nếu bệnh nhân tạm thời không thể dùng thuốc uống, có thể dùng clonidine ở dạng dưới lưỡi (có dược động học tương tự so với clonidine uống) (7986518).

Chống chỉ định / Cảnh báo

• Nhịp chậm và/hoặc tụt huyết áp.

Chỉ định / Sử dụng

• Thuốc an thần uống, được chuyển đổi từ dexmedetomidine tĩnh mạch.
• Hội chứng cai.
• Có thể sử dụng làm thuốc điều trị tăng huyết áp.

Dược lý học

• Sinh khả dụng đường uống ~85%.
• Khởi phát tác dụng trong ~1-2 giờ, với thời gian bán hủy là 12-16 giờ (36349291). Clonidine được hấp thu nhanh chóng và được sử dụng tương đối thường xuyên (ví dụ: mỗi 6 giờ), điều này có thể tạo điều kiện chuẩn độ liều uống nhanh chóng.
• Chuyển hóa 50% ở thận và 50% ở gan.
• Clonidine có thể có tác động dạng chữ U đối với huyết áp, với liều thấp hơn gây hạ huyết áp nhưng liều cao hơn ít ảnh hưởng đến huyết áp hơn (28833346).

Ketamine liều cao (liều phân ly)

(quay lại mục lục)

Ketamine liều cao: Giảm đau - an thần phân ly hoàn toàn

• Ketamine được truyền với tốc độ 1-5 mg/kg/giờ.
• Mục tiêu là phân ly hoàn toàn (complete dissociation).

Vai trò của ketamine trong “an thần - giảm đau phân ly hoàn toàn”

• Phân ly hoàn toàn với ketamine liều cao đôi khi được sử dụng cho bệnh nhân thở máy xâm nhập, để cung cấp cả tác dụng giảm đau và an thần. Điều này hữu ích trong các tình huống sau:
• (1) Kích động đề kháng với các thuốc khác.
• (2) Tụt huyết áp nặng, không thể sử dụng các thuốc khác (ví dụ: propofol hoặc dexmedetomidine).
• (3) Cơn hen cấp nặng.
• Ketamine liều cao là giải pháp một thuốc điều trị cả kích động và đau. Một trong những ưu điểm của ketamine liều phân ly là có thể ngưng các thuốc giảm đau và an thần khác (ví dụ: opioid). Điều này giúp tránh lờn thuốc và hội chứng cai về sau.

(các thông tin khác về ketamine có thể xem ở phần trên)

Thuốc an thần đơn thuần

Propofol

(quay lại mục lục)

Liều lượng để an thần bệnh nhân thở máy

• Sử dụng liều cao kéo dài có thể gây hội chứng truyền propofol. Có thể ngăn ngừa bằng cách:
• (1) Sử dụng liều <<83 mcg/kg/ph (<<5 mg/kg/giờ).
• (2) Dinh dưỡng sớm qua đường ruột.
• (3) Theo dõi nồng độ triglyceride mỗi 48 giờ.
• Tốc độ truyền propofol duy trì lý tưởng là ~0-50 mcg/kg/phút (0-3 mg/kg/giờ). Sử dụng liều cao hơn sẽ dễ làm tăng nồng độ triglyceride và cần phải ngưng thuốc hoàn toàn.

Chống chỉ định & Biến cố bất lợi.

• Tụt huyết áp là một chống chỉ định tương đối.
• Thường được bù trừ bằng cách kết hợp thêm một thuốc vận mạch liều thấp (ví dụ: phenylephrine hoặc norepinephrine), để đối kháng lại tác dụng giãn mạch do propofol.
• Tăng triglyceride máu.
• Nên theo dõi nồng độ triglyceride mỗi 48 giờ.
• Nếu nồng độ triglyceride đang dần dần tăng lên, hãy thử giảm liều propofol.
• Nếu triglyceride >500-800 mg/dL, cần ngưng propofol (32844730). Tuy nhiên, một số cơ sở gần đây đã bắt đầu cho phép nồng độ triglyceride lên đến 1,000 mg/dL trước khi ngừng propofol (33068459).
• Hội chứng truyền propofol kéo dài.
• Viêm tụy cấp.
• Đôi khi xuất hiện nhịp chậm.
• (Dị ứng trứng không phải là một chống chỉ định).
• (Nước tiểu xanh lục do propofol không liên quan đến hội chứng truyền propofol kéo dài. Đây không phải là một chỉ điểm buộc phải ngưng propofol).

Chỉ định & Ưu điểm

• Propofol là thuốc an thần hàng đầu (cùng với dexmedetomidine).
• Các ưu điểm của propofol:
• Khởi phát và hết tác dụng nhanh, giúp dễ dàng đánh giá thần kinh và rút nội khí quản.
• Có đặc tính chống co giật.
• Đặc tính bảo vệ thần kinh (giảm áp lực nội sọ).
• Dường như không gây lờn thuốc và hội chứng cai. Điều này có thể hữu ích ở những bệnh nhân thở máy dài hạn.
• Ức chế hô hấp (có thể hữu ích giúp đồng bộ bệnh nhân - máy thở).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Cơ chế tác dụng: (34300194, 33480193)
• Kích thích receptor GABA ức chế.
• Ức chế receptor NMDA.
• Giảm dòng canxi đi vào kênh canxi chậm.
• Một cơ chế tác động rộng giải thích vì sao propofol vẫn giữ được hiệu lực theo thời gian, trong khi midazolam (chỉ tác dụng đơn thuần qua receptor GABA) trở nên kém hiệu quả theo thời gian.
• Nên theo dõi nồng độ triglyceride mỗi 48 giờ.

Guanfacine

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• ⚠️ Trước khi sử dụng, rà soát lại danh sách thuốc của bệnh nhân và cân nhắc ngưng bất kỳ thuốc chẹn beta và thuốc điều trị tăng huyết áp nào.
• An thần: Có thể bắt đầu với liều 0.5 mg mỗi 8-12 giờ, tăng dần liều khi cần đến liều tối đa 1 mg mỗi 8 giờ (36349291). Nếu chuyển từ dexmedetomidine sang guanfacine, bệnh nhân đang sử dụng liều cao dexmedetomidine có thể hưởng lợi từ liều guanfacine cao hơn.
• Mất ngủ: Guanfacine được dùng một lần mỗi ngày, 4 giờ trước khi ngủ (ví dụ: 1-2 mg lúc 18:00). Điều này sẽ tối đa hóa tác dụng an thần vào ban đêm, trong khi vẫn còn có tác dụng an thần một ít vào ban ngày (29619866, 32591212).

Chống chỉ định / Cảnh báo

• Nhịp chậm và/hoặc tụt huyết áp (mặc dù guanfacine ít gây tụt huyết áp hơn so với clonidine).

Chỉ định / Sử dụng

• Thuốc an thần uống, được chuyển đổi từ dexmedetomidine tĩnh mạch.
• Thuốc an thần bổ sung đối với lo âu.
• (Guanfacine không có đặc tính giảm đau).

Dược lý học

• Khởi phát tác dụng ~4 giờ sau sử dụng.
• Guanfacine có thời gian tác dụng 10-30 giờ (dài hơn clonidine) (36349291).

Phenobarbital

(quay lại mục lục)

Liều lượng với vai trò là thuốc an thần bổ trợ

• Liều tải:
• Thường là 10-15 mg/kg.
• Có thể sử dụng một liều duy nhất ở những bệnh nhân thở máy có huyết động ổn định (thường không quá 10 mg/kg).
• Có thể sử dụng dưới dạng nhiều liều chia nhỏ, nếu lo ngại về tụt huyết áp hoặc an thần quá mức.
• Liều duy trì:
• 1-2 mg/kg uống hoặc truyền tĩnh mạch mỗi ngày ở những bệnh nhân thở máy dài ngày.
• Đối với những bệnh nhân thở máy ngắn hạn hơn (ví dụ: <1 tuần), có thể không cần liều duy trì.
• Theo dõi nồng độ thuốc điều trị: Đối với những bệnh nhân sử dụng liều duy trì phenobarbital, thỉnh thoảng đo nồng độ thuốc có thể gia tăng tính an toàn. Nồng độ tối ưu vẫn chưa được biết rõ, tuy vậy 15-25 ug/mL (64-107 uM/L) có thể là một mục tiêu hợp lý.
• Sử dụng phenobarbital như một thuốc an thần:
• Phenobarbital đôi khi hữu ích như một thuốc an thần bổ trợ ở những bệnh nhân thở máy. Nó đặc biệt có lợi ở những bệnh nhân nghiện rượu hoặc có nhu cầu propofol rất cao. Phenobarbital có thể hiệp đồng với propofol, từ đó cho phép sử dụng liều propofol thấp hơn (giảm nguy cơ tiến triển hội chứng truyền propofol kéo dài).
• Thỉnh thoảng, phenobarbital giúp tạo ra một mức độ an thần nền tảng ở những bệnh nhân không thở máy và khó an thần.
• ⚠️ Cẩn thận: Phenobarbital có thời gian bán hủy dài. Nếu bệnh nhân luân phiên qua lại giữa mê sảng tăng động và mê sảng giảm động, phenobarbital có thể gây an thần quá mức kéo dài.

Chống chỉ định & Cảnh báo

1. Mang thai.
2. Xơ gan tiến triển: Những bệnh nhân có bệnh não gan có nguy cơ cao bị an thần sâu. Nên tránh sử dụng phenobarbital ở bất kỳ bệnh nhân nào có tiền sử bệnh não gan. Nếu buộc phải sử dụng, nên giảm liều.
3. Tương tác thuốc với một loại thuốc thiết yếu không dễ chỉnh liều (xem thêm phần dưới).
4. Rối loạn chuyển hóa porphyrin từng cơn.
5. Tiền sử sử dụng phenobarbital trước đó, hoặc đã sử dụng liều tải trước đó: Đây không phải là chống chỉ định, nhưng hãy cẩn thận khi sử dụng phenobarbital liều tải cho những người đã đạt nồng độ điều trị.
6. Bệnh nhân đã được sử dụng thuốc an thần (đặc biệt là benzodiazepine): Phenobarbital sẽ tác dụng hiệp đồng với benzodiazepine, gây an thần quá mức. Đây không phải là chống chỉ định tuyệt đối, có thể sử dụng phenobarbital an toàn bằng cách chia liều nhỏ hơn.
7. Nhiều vấn đề thần kinh đang diễn ra: Đây là một chống chỉ định tương đối. Đối với những bệnh nhân có tri giác dao động, phenobarbital có nguy cơ gây an thần quá mức (khi kết hợp với sự rối loạn tri giác thần kinh nền).

Tương tác thuốc

• Phenobarbital là một chất kích ứng CYP 2B6, 2C9, và 3A4, có thể làm tăng chuyển hóa các thuốc đi qua các con đường này (33176370). Có thể cần phải điều chỉnh liều của các loại thuốc khác mà bệnh nhân đang dùng (ví dụ: phenytoin và valproate). Tuy nhiên, vấn đề này ít nan giải hơn nếu chỉ sử dụng liều tải phenobarbital mà không cần điều trị lâu dài (32794143).
• Các thuốc đáng chú ý chuyển qua qua hệ enzym này bao gồm:
• Thuốc kháng virus (ví dụ: efavirenz, nevirapine, ritonavir, velpatasvir)
• Thuốc chống trầm cảm (amitriptyline, bupropion, buspirone, citalopram, escitalopram, fluoxetine, venlafaxine).
• Thuốc chống loạn thần (aripiprazole, haloperidol, quetiapine, risperidone, ziprasidone).
• Thuốc kháng nấm nhóm azole (voriconazole, isavuconazole).
• Thuốc hệ tiêu hóa (proton pump inhibitors, ondansetron).
• Thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporine, dexamethasone, hydrocortisone, sirolimus, ruxolitinib, tacrolimus, tofacitinib).
• Thuốc thần kinh (carbamazepine, clobazam, doxepin, methadone, phenytoin, selegiline, trazodone, valproic acid).
• Thuốc tim mạch (amlodipine, apixaban, cilostazol, clopidogrel, diltiazem, eplerenone, irbesartan, ivabradine, lidocaine, losartan, nifedipine, nimodopine, rivaroxaban, torsemide, ticagrelor, warfarin).
• Thuốc ung thư (e.g., capecitabine, crizotinib, cyclophosphamide, sorafenib, tamoxifen).
• Phenobarbital được chuyển hóa qua CYP2C9 và 2C19, có thể dẫn đến tương tác thuốc. Ví dụ:
• Phenytoin làm giảm chuyển hóa phenobarbital (do cạnh tranh chuyển hóa tại gan).
• Valproate có thể làm giảm chuyển hóa phenobarbital, xem xét giảm liều phenobarbital 50% (Torbey, 2019).
• Khi còn lưỡng lự, hãy kiểm tra tương tác thuốc, sử dụng “Medscape Drug Interaction Checker”

Tác dụng phụ

• Ngủ gà (thời gian bán hủy dài làm tăng nguy cơ an thần kéo dài).
• Ức chế hô hấp (mặc dù tác dụng phụ này liên quan đến liều phenobarbital cao hơn 20 mg/kg).
• Tụt huyết áp.

Cơ chế tác dụng

• Cơ chế tác dụng:
• Kích thích receptor GABA-A ức chế.
• Ức chế receptor glutamate type-AMPA.
• Có thể sử dụng phenobarbital ở dạng uống, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch (tất cả đều có sinh khả dụng 100%).
• Hầu hết được chuyển hóa qua gan (CYP2C9 > 2C19), nhưng khoảng 25% được bài tiết ở dạng không đổi qua nước tiểu (30921021).
• Thời gian bán hủy thường khoảng 80 giờ, nhưng có thể thay đổi từ 50-140 giờ (Torbey 2019).

Melatonin

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• 5-10 mg uống trước ngủ (33048904).

Nhược điểm & Chống chỉ định

• Chất lượng của một số chế phẩm melatonin không kê đơn là không rõ ràng. (Tuy nhiên, cửa sổ điều trị rất rộng, vì vậy nếu bệnh nhân nhận được liều lượng nhiều hơn hoặc ít hơn một chút so với liều dự định thì có lẽ điều đó cũng không thành vấn đề).

Ưu điểm

• Có thể duy trì giấc ngủ và nhịp sinh học.
• Có thể mang lại tác dụng an thần rất nhẹ (làm giảm liều lượng cần thiết của các thuốc an thần khác) (25969139).
• An toàn và không tốn kém.

Vai trò trong an thần tại ICU

• Là thuốc bổ trợ để ngăn ngừa mê sảng và kích thích giấc ngủ.

Benzodiazepine

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Đường tĩnh mạch:
• Tốt nhất là sử dụng dưới dạng bolus khi cần, thay vì truyền liên tục. Truyền liên tục có xu hướng gây tích lũy thuốc và dẫn đến an thần quá mức. Chiến lược bolus khi cần thúc đẩy việc sử dụng thuốc với liều thấp nhất có thể.
• Midazolam: 2-5 mg tĩnh mạch mỗi 15-30 phút khi cần.
• Lorazepam: 1-4 mg tĩnh mạch mỗi 30-60 phút khi cần.
• Đường uống:
• Lorazepam 1-4 mg uống mỗi 6 giờ đã được xác nhận trong một RCT về thuốc an thần đường uống tại ICU (23551983, 30616675).
• Các thuốc benzodiazepine có thời gian bán hủy dài hơn có thể hữu ích hơn với vai trò là thuốc an thần nền cho bệnh nhân thở máy xâm nhập, vì chúng có thể được dùng một lần mỗi ngày trước khi ngủ (dẫn đến nồng độ thuốc cao hơn vào ban đêm, điều này sẽ hỗ trợ nhịp sinh học). Các lựa chọn phổ biến có sẵn bao gồm:
• Temazepam (thời gian bán hủy ~11 giờ), ~15-60 mg trước khi đi ngủ.
• Alprazolam (thời gian bán hủy ~12 giờ), ~0.5-2 mg trước khi đi ngủ.
• • Clonazepam (thời gian bán hủy ~34 giờ), ~0.5-2 mg trước khi đi ngủ.

Nhược điểm & Chống chỉ định

• Benzodiazepine có lẽ là thuốc an thần dễ gây mê sảng nhất, đóng vai trò là yếu tố nguy cơ phát triển chứng rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD) (30672819).
• Các thuốc benzodiazepine đã được chứng minh là làm kéo dài thời gian thở máy (khi so sánh với dexmedetomidine hoặc propofol).
• Các thuốc benzodiazepine có thể gây kích động nghịch lý (dẫn đến vòng xoáy luẩn quẩn của việc tăng sử dụng benzodiazepine, gây lú lẫn).
• Sử dụng liên tục benzodiazepine có thể gây lờn thuốc, sau đó là hội chứng cai.
• Truyền liên tục lorazepam có thể gây ngộ độc propylene glycol.
• Midazolam có thể tích lũy theo thời gian trong mô mỡ, đặc biệt ở những bệnh nhân suy gan hoặc suy thận hoặc do tương tác thuốc.

Ưu điểm

• Ổn định huyết động.
• Có đặc tính chống co giật.
• Rẻ tiền và phổ biến rộng rãi.

Vai trò trong an thần tại ICU

• Benzodiazepine thường là thuốc an thần được lựa chọn cuối cùng.
• Nên tránh bolus lorazepam khi cần vào ban đêm. Điều này thường chỉ có tác dụng trong thời gian ngắn, sau đó sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng mê sảng và kích động.
• Nếu cần bolus một thuốc để điều trị kích động, xem xét sử dụng haloperidol hoặc nâng liều các thuốc khác (ví dụ: propofol). Benzodiazepine là một cái bẫy.
• Các thuốc benzodiazepin vẫn có vai trò thích hợp trong một số tình huống:
• Lựa chọn an thần cho tình huống ngộ độc, đặc biệt là với thuốc cường giao cảm (do khả năng giãn cơ và chống co giật).
• Những bệnh nhân bị tụt huyết áp nặng (quá bất ổn để có thể sử dụng propofol hay dexmedetomidine). Tuy nhiên, ketamine là lựa chọn hữu ích hơn cho tình huống này.
• Có thể sử dụng benzodiazepine trong hội chứng cai rượu (mặc dù phenobarbital là lựa chọn tốt hơn).
• Benzodiazepine đường uống hiếm khi được sử dụng (ngoại trừ những bệnh nhân đã sử dụng thuốc uống dài hạn trước khi nhập viện). Có thể xem xét sử dụng trong tình huống thiếu thuốc.

Hydroxyzine

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều ~100 mg uống mỗi 8 giờ đã được sử dụng làm thuốc an thần chính cho bệnh nhân thở máy xâm nhập, lên đến liều tối đa ~400 mg/ngày (23551983, 30616675, 15714324). Tuy nhiên, khi sử dụng hydroxyzine làm thuốc bổ trợ, liều thấp hơn một chút có thể phù hợp.

Nhược điểm & Chống chỉ định

• Hydroxyzine có thể làm tăng nguy cơ mê sảng (do đặc tính kháng cholinergic).

Ưu điểm

• Hydroxyzine là thuốc an thần kháng histamine có tác dụng phụ tương đối lành tính (tác dụng lên tim hoặc hô hấp ở mức tối thiểu).
• Hydroxyzine có đặc tính chống nôn yếu.
• Việc sử dụng nó đã được xác nhận trong các RCT trên những bệnh nhân ICU (23551983, 30616675).

Vai trò trong an thần tại ICU

• Không được sử dụng phổ biến.
• Có thể xem xét sử dụng trong kích động kháng trị hoặc trong tình huống thiếu thuốc.

Thuốc chống loạn thần / kích động

Butyrophenone (haloperidol & droperidol)

(quay lại mục lục)

Theo nguyên tắc, droperidol mạnh hơn haloperidol ~2-3 lần (27460622)

Đường sử dụng

• Haloperidol:
• Đường tĩnh mạch thường được ưu tiên sử dụng ở những bệnh nhân ICU (điều này làm giảm nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ ngoại tháp hoặc chồng liều, mặc dù có nguy cơ xoắn đỉnh cao hơn) (3597329). Khi tiêm tĩnh mạch, thời gian khởi phát tác dụng là ~10-15 phút.
• Có thể tiêm bắp.
• Đường uống thường không được sử dụng tại ICU (thuốc chống loạn thần không điển hình thường được ưu tiên cho những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống loạn thần đường uống).
• Droperidol: Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch.

Liều chống kích động

• Haloperidol:
• Kích động nguy hiểm ở bệnh nhân trẻ: khởi đầu với 10 mg tĩnh mạch/tiêm bắp (thường kết hợp với midazolam).
• Kích động nguy hiểm ở bệnh nhân lớn tuổi: khởi đầu với 5 mg tĩnh mạch/tiêm bắp.
• Kích động nhẹ hơn, không nguy hiểm tức thì: khởi đầu với ~2.5 mg tĩnh mạch/tiêm bắp.
• Chờ ~20 phút trước khi tiêm lặp lại.
• Nếu không đáp ứng với liều tích lũy ~30 mg, hãy thử sử dụng một thuốc khác.
• Droperidol:
• Kích động nguy hiểm ở bệnh nhân trẻ: khởi đầu với 10 mg tĩnh mạch/tiêm bắp đơn độc.
• Kích động nguy hiểm ở bệnh nhân lớn tuổi: khởi đầu với 5 mg tĩnh mạch/tiêm bắp.
• Chờ ~20 phút trước khi tiêm lặp lại.
• Nếu không đáp ứng với liều tích lũy ~20 mg, hãy thử sử dụng một thuốc khác.

Liều chống nôn

• Haloperidol: Liều thông thường là 2-3 mg tiêm bắp/tĩnh mạch. Có thể bổ sung thêm một liều nếu cần sau 20-30 phút. Sau đó, có thể lặp lại liều hiệu quả mỗi 4 giờ khi cần.
• Droperidol: Liều thông thường là 0.625-1.25 mg tĩnh mạch. Có thể bổ sung thêm một liều nếu cần sau 20-30 phút. Sau đó, có thể lặp lại liều hiệu quả mỗi 4 giờ khi cần.

Liều an thần trước thực hiện thủ thuật

• ~2.5-5 mg tĩnh mạch droperidol (10805839; 10968851; 10425409).

Liều tối đa?

• Không có “liều tối đa” rõ ràng của haloperidol. Trước đây, liều lượng lớn đã được sử dụng với mức độ an toàn hợp lý (ví dụ: >200 mg/ngày trong tối đa hai tuần!) (8124994). Do haloperidol liều cao có thể gây kéo dài khoảng QT và tác dụng phụ ngoại tháp, lý tưởng nhất là sử dụng liều thấp hơn (có lẽ là <35 mg/ngày). Bổ sung thêm thuốc chống loạn thần không điển hình theo lịch trình có thể làm giảm nhu cầu sử dụng haloperidol liều cao.

Chống chỉ định / Độc tính / Cảnh báo

• Kéo dài QTc và xoắn đỉnh có thể xảy ra (nhưng tác dụng phụ này rất hiếm ở các liều hiện đang được sử dụng). Các thuốc này chống chỉ định ở những bệnh nhân đã khoảng QTc kéo dài trước đó. (Nếu đây là một vấn đề nan giải, hãy cân nhắc sử dụng olanzapine, sẽ không ảnh hưởng đến QT).
• Các triệu chứng ngoại tháp có thể xuất hiện:
• Các thuốc này bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị Parkinson hoặc sa sút trí tuệ thể Lewy.
• Butyrophenone có thể gây ra chứng loạn trương lực cơ hoặc chứng ngồi không yên (khó chịu bồn chồn). Đây thường không phải là một vấn đề lớn, nhưng phải được xác định và điều trị thích hợp. Không được chẩn đoán nhầm chứng ngồi không yên (akathisia) thành “kích động” và điều trị bằng thuốc chống loạn thần tăng dần liều!
• Sử dụng kéo dài có thể gây chứng loạn vận động muộn (tardive dyskinesia), vì vậy butyrophenone không được ưu tiên làm thuốc chống loạn thần duy trì (thay vào đó hãy xem xét quetiapine hoặc olanzapine).
• Hội chứng an thần kinh ác tính có thể xuất hiện (hiếm).

Chỉ định / Ưu điểm

• Ưu điểm chung:
• Ổn định huyết động.
• Sẵn có ở hầu hết các cơ sở.
• Có thể sử dụng qua đường tĩnh mạch.
• Dễ chuẩn độ liều hơn so với hầu hết các thuốc chống loạn thần khác.
• Không ức chế hô hấp (cho phép chúng được sử dụng ở những bệnh nhân không thở máy).
• Vai trò trong mê sảng kích động:
• Các thuốc này là “trụ cột” trong liệu pháp điều trị ban đầu đối với kích động nguy hiểm (mặc dù ketamine liều phân ly được ưa thích hơn đối với những bệnh nhân cực kỳ nghiêm trọng).
• Butyrophenone có thể không phải là lựa chọn lý tưởng để kiểm soát lâu dài chứng mê sảng, do nguy cơ xuất hiện triệu chứng ngoại tháp tương đối cao. Một thuốc chống loạn thần không điển hình (ví dụ, quetiapine hoặc olanzapine) nói chung là thích hợp hơn nếu cần điều trị duy trì liên tục, với haloperidol đường tĩnh mạch hoặc droperidol đường tĩnh mạch được sử dụng khi cần trong trường hợp kích động đột ngột.

Dược lý học

• Haloperidol: Khởi phát tác dụng trong vòng ~20-30 phút khi sử dụng qua đường tĩnh mạch/tiêm bắp. Sinh khả dụng đường uống là 60%, được hấp thu trong vài giờ. Thời gian bán hủy là 1 ngày, nhưng thường cần lặp lại liều sớm hơn thế (ví dụ: trong ~4-12 giờ). Được chuyển hóa qua nhiều con đường CYP.
• Droperidol: Khởi phát tác dụng trong vòng ~10 phút khi tiêm bắp. Thời gian bán hủy là ~2 giờ, với thời gian tác dụng là ~2-4 giờ. Được chuyển hóa qua gan.

Cơ chế tác dụng

• Butyrophenone tác động mạnh lên thụ thể dopamin (đối kháng với thụ thể D2). Điều này tạo ra nhiều tác dụng chống loạn thần hơn, nhưng cũng mang lại nhiều tác dụng phụ hơn (triệu chứng ngoại tháp và nguy cơ mắc hội chứng an thần kinh ác tính).

Olanzapine

(quay lại mục lục)

Đường sử dụng: Có thể sử dụng olanzapine ở mọi đường

• Đường uống (hấp thu chậm).
• Tiêm bắp.
• Tiêm tĩnh mạch (giống như haloperidol, olanzapine không được FDA dán nhãn là chế phẩm tĩnh mạch. Tuy nhiên, các bằng chứng ủng hộ có thể sử dụng olanzapine dưới dạng tiêm tĩnh mạch chậm, tương tự như haloperidol).
• Viên nén hòa tan (ODT).

Liều lượng đối với kích động cấp tính

• Kích động nguy hiểm:
• Bệnh nhân trẻ: 10 mg tĩnh mạch/tiêm bắp.
• Bệnh nhân lớn tuổi hoặc nhạy cảm hơn: 5 mg tĩnh mạch/tiêm bắp.
• Kích động cấp tính mà không có nguy cơ nguy hiểm ngay lập tức: Có thể sử dụng liều lượng nhỏ hơn, chuẩn độ dựa trên tác dụng.
• Tổng liều tối đa là ~20 mg.

Liều lượng để duy trì đối với kích động, hoặc an thần khi thở máy

• Liệu pháp duy trì đối với mê sảng kích động: 5-20 mg uống mỗi ngày, vào buổi tối sớm. Olanzapine đường uống có thể mất vài giờ để đạt đỉnh tác dụng (29915922).
• Sử dụng vào buổi tối sớm giúp hình thành nhịp sinh học bình thường. Thời gian bán hủy của olanzapine đủ dài để tiếp tục tạo ra hiệu ứng an thần trong suốt ngày hôm sau, nhưng dùng trước khi ngủ sẽ tối đa hóa tác dụng an thần vào ban đêm.

Liều chống nôn

• 2.5 mg tĩnh mạch/tiêm bắp, nếu không hiệu quả, có thể bổ sung thêm một liều 2.5 mg sau đó 30 phút.
• Có thể lặp lại liều mỗi 4 giờ khi cần (cẩn trọng nguy cơ an thần quá mức).

Chống chỉ định / Độc tính / Cảnh báo

• 💡 Lưu ý rằng olanzapine không gây xoắn đỉnh. Vì vậy đây là một thuốc hữu ích nếu QT kéo dài.
• Olanzapine có thể gây tác dụng phụ ngoại tháp, mặc dù nguy cơ thấp hơn so với các thuốc chống loạn thần điển hình. Vì vậy, bệnh Parkinson và sa sút trí tuệ thể Lewy là một chống chỉ định tương tối.
• ⚠️ Thời gian bán hủy có thể tăng lên ~50 giờ ở những bệnh nhân lớn tuổi, hoặc những bệnh nhân suy gan và/hoặc suy thận. Cần cảnh giác ở những bệnh nhân này, để tránh tích lũy thuốc, dẫn đến an thần kéo dài và khó cai máy thở.

Chỉ định & Ưu điểm

• (1) Có thể sử dụng olanzapine tiêm bắp/tĩnh mạch để kiểm soát kích động cấp tính.
• Hạn chế chính: Không phổ biến ở nhiều cơ sở.
• Ưu điểm so với haloperidol/droperidol: Không có nguy cơ gây QT kéo dài.
• 💡 Một ưu điểm của chế phẩm tĩnh mạch là giúp xác định cách bệnh nhân đáp ứng với olanzapine. Ví dụ, nếu 10 mg olanzapine tiêm tĩnh mạch không có tác dụng, có lẽ đây không phải là thuốc thích hợp với bệnh nhân.
• Một RCT nhỏ đã cho thấy olanzapine có hiệu quả tương đương haloperidol trong kiểm soát cơn kích động, trong khi gây ít triệu chứng ngoại tháp hơn (14685663).
• (2) Có thể sử dụng olanzapine đường uống làm liệu pháp duy trì đối với mê sảng kích động (đặc biệt là ở những bệnh nhân thở máy). Nếu được sử dụng vào buổi tối sớm, nồng độ thuốc sẽ đạt đỉnh vào ban đêm, tạo ra nhịp sinh học bình thường.
• Ưu điểm của olanzapine so với quetiapine: Không gây QTc kéo dài.
• Nhược điểm của olanzapine so với quetiapine: Nguy cơ gây tác dụng ngoại tháp cao hơn, có tính an thần yếu hơn.
• Đối với hầu hết những bệnh nhân thở máy xâm nhập, quetiapine là một lựa chọn tốt hơn.
• (3) Viên nén hòa tan (ODT) có thể hữu ích trong một số tình huống (ví dụ: mê sảng kích động nhẹ kèm mất ngủ ở một bệnh nhân không thở máy và không nuốt tốt).

Dược lý học

• Sinh khả dụng đường uống là 60%, hấp thu tương đối chậm trong một vài giờ.
• Thời gian bán hủy là ~30 giờ (với phạm vi rộng là ~20-50 giờ; chuyển hóa bị kéo dài ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc bệnh nhân suy gan/thận).
• Chuyển hóa ở gan qua hệ CYP-1A2 và glucuronid hóa.

Cơ chế tác dụng

• Olanzapine là thuốc chống loạn thần không điển hình tinh túy được sử dụng trong môi trường ICU. Nó thường được dung nạp tốt, ngoài việc gây ra hiệu ứng an thần đáng kể và thỉnh thoảng có tác dụng ngoại tháp. Olanzapine tương đối ít tác dụng phụ, có thể được giải thích bằng sự cân bằng hoạt động của thụ thể:
• Sự cân bằng giữa ức chế thụ thể 5-HT2a và thụ thể D2 làm giảm nguy cơ xuất hiện triệu chứng ngoại thấp (tương tự như các thuốc chống loạn thần không điển hình khác).
• Tác dụng kháng cholinergic có thể làm giảm hơn nữa tác dụng phụ ngoại tháp.

Chlorpromazine

(quay lại mục lục)

Đường sử dụng và liều lượng

• Tâm thần phân biệt, rối loạn lưỡng cực dạng hưng cảm, loạn thần kích động:
• Tĩnh mạch/Tiêm bắp: 25-50 mg, bổ sung một liều sau 1 giờ nếu cần. Có thể nâng liều chậm, đến liều tối đa 400 mg mỗi 4-6 giờ. Khoảng liều thông thường là 300-800 mg/ngày (chia liều mỗi 6 giờ).
• Liệu pháp uống: ~200-600 mg ban đầu (chia liều mỗi 6 giờ), liều duy trì là ~250-800 mg/ngày.
• Chlorpromazine 100 mg/ngày uống tương đương với: (12823080)
• Haloperidol 2 mg/ngày.
• Risperidone 2 mg/ngày.
• Olanzapine 5 mg/ngày.
• Quetiapine 75 mg/ngày.
• Ziprasidone 60 mg/ngày.
• Aripiprazole 7.5 mg/ngày.
• Buồn nôn/nôn: 10-50 mg uống/tĩnh mạch/tiêm bắp mỗi 4-8 giờ khi cần (liều tối đa 200 mg/ngày).
• Nấc cụt: 10-50 mg, 3-4 lần mỗi ngày. Có thể nâng liều lên 50 mg 3-4 lần mỗi ngày (liều tối đa 200 mg/ngày).

Chống chỉ định, độc tính, cảnh báo

• Nguy cơ xuất hiện các triệu chứng ngoại tháp (chống chỉ định trong bệnh Parkinson và sa sút trí tuệ thể Lewy).
• Có thể gây giảm bạch cầu hạt, vì vậy chống chỉ định trong giảm bạch cầu.
• Nguy cơ kéo dài khoảng QT và gây xoắn đỉnh (chống chỉ định trong QT kéo dài).
• Chống chỉ định trong nhược cơ.
• Có thể gây tụt huyết áp (chlorpromazine có thể gây ức chế các thụ thể alpha-adrenergic tương đối nhiều hơn so với các thuốc chống loạn thần khác).

Chỉ định và ưu điểm

• Chlorpromazine thường không phải là thuốc đầu tay. Chỉ định trong các tình huống sau:
• (1) Loạn thần kích động ở một bệnh nhân đề kháng với các thuốc khác (ví dụ: haloperidol, olanzapine) — đặc biệt nếu không thể sử dụng đường uống. Chlorpromazine cung cấp một phổ tác dụng rộng lên các thụ thể, một liều trần cao tối đa, và có thể sử dụng qua đường uống/tĩnh mạch/tiêm bắp.
• (2) Kiểm soát nấc cụt.
• (3) Chống nôn (nhưng hiếm khi được sử dụng vì mục đích này).

Dược lý học

• Sinh khả dụng là ~25%, do được chuyển hóa mạnh mẽ đầu tiên qua gan. Do đó, các liều tĩnh mạch/tiêm bắp mạnh hơn khoảng 4 lần so với liều uống (ví dụ: 25 mg tiêm bắp gần tương đương với 100 mg uống). Liều uống được hấp thu trong khoảng thời gian ~3 giờ.
• Được chuyển hóa qua hệ CYP-2D6. Chlorpromazine kích ứng sự chuyển hóa của chính nó qua hệ CYP-2D6, làm cho nồng độ giảm ~30% trong tuần 1-3 của quá trình điều trị. Dược động học của từng cá nhân có thể khác nhau, tùy thuộc vào các biến thể di truyền của CYP-2D6 (29929365).
• Thời gian tác dụng thường là ~4-6 giờ.
• Khi sử dụng qua đường tĩnh mạch, tốc độ truyền thường giới hạn ở mức 1 mg/phút (để giảm nguy cơ tụt huyết áp hoặc xoắn đỉnh).

Cơ chế tác dụng

• Chlorpromazine được phân loại là thuốc chống loạn thần “điển hình”, nhưng cách gọi này không hoàn toàn nắm bắt được cơ chế hoạt động của nó. Chlorpromazine có phổ tác dụng rộng lên các thụ thể đặc biệt bao gồm ức chế mạnh receptor D2, ức chế mạnh receptor H1-histamine, ức chế mạnh receptor 5-HT-2A và có hoạt tính kháng cholinergic vừa phải. Sự kết hợp này mang lại cho nó tác dụng chống loạn thần và an thần mạnh mẽ, đem lại hiệu quả đối với loạn thần kích động kháng trị khi các thuốc khác khác không hiệu quả (30558470).
• Nhược điểm của cơ chế tác động thụ thể rộng này là nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ gia tăng (bao gồm các triệu chứng ngoại tháp và tụt huyết áp do đối kháng thụ thể adrenergic alpha-1).

Lurasidone

(quay lại mục lục)

Đường dùng và liều lượng

• Chỉ có đường uống.
• Liều khởi đầu là 40 mg/ngày, lý tưởng là sử dụng vào ban đêm.
• Liều tối đa là 160 mg mỗi ngày.
• Giảm liều khi suy gan hoặc suy thận (GFR <50 ml/phút).

Chống chỉ định, độc tính, cảnh báo

• Thận trọng về tương tác thuốc đối với các thuốc tác động hệ CYP3A4.
• Các triệu chứng ngoại tháp có thể xuất hiện.
• Hưng cảm hoặc hưng cảm nhẹ có thể xuất hiện ở những bệnh nhân bị rối loạn lưỡng cực.

Chỉ định và ưu điểm

• Có thể sử dụng lurasidone để kiểm soát mê sảng kích động.
• Ưu điểm chính của lurasidone là nó không ảnh hưởng QTc (tương tự olanzapine) (22217440).
• Nhìn chung, lurasidone không được sử dụng phổ biến tại ICU. Tuy nhiên, nó có thể hữu ích trong các tình huống mà các thuốc khác bị chống chỉ định.

Dược lý học

• Sinh khả dụng đường uống là 9-19% trong 1-3 giờ (tăng lên bởi thức ăn).
• Chuyển hóa chủ yếu qua gan, thông qua hệ CYP3A4.
• Thời gian bán hủy là ~18 giờ, vì vậy có thể không đạt được trạng thái ổn định trong một vài ngày.

Cơ chế tác dụng

• Lurasidone có hiệu lực đáng kể ở các thụ thể D2 và cả các thụ thể 5-HT2A (có cả tác dụng chống loạn thần “điển hình” và “không điển hình”).
• Lurasidone thiếu tác dụng kháng cholinergic. Điều này có thể có lợi, ít gây lú lẫn hơn. Tuy nhiên, hoạt tính kháng cholinergic có xu hướng làm giảm tác dụng phụ ngoại tháp, vì vậy về mặt lý thuyết, luraidone có thể có nguy cơ gây ra các triệu chứng ngoại tháp cao hơn.
• Lurasidone không có hoạt tính kháng histamine.

Valproic acid

(quay lại mục lục)

Liều lượng đối với mê sảng kích động kháng trị

• (1) Liều tải: 10-25 mg/kg tĩnh mạch (10372567, 28833346).
• (2) Liều duy trì ban đầu là 20 mg/kg mỗi ngày, chia nhỏ liều (các nghiên cứu thường sử dụng liều 10 mg/kg mỗi 12 giờ, nhưng có thể đạt dược động học “mượt” hơn với liều mỗi 8 giờ) (28833346, 27693975).
• (3) Có thể tăng dần liều duy trì để đạt hiệu quả mong muốn, với liều tối đa là 60 mg/kg mỗi ngày, chia nhỏ liều (ví dụ: 30 mg/kg mỗi 12 giờ).
• Thời gian bán hủy của valproic acid là ~14 giờ, vì vậy nồng độ thuốc sẽ không đạt trạng thái ổn định cho đến một vài ngày sau khi chỉnh liều. Có 2 cách chỉnh liều:
• (i) Có thể tăng liều tương đối nhanh (ví dụ: mỗi ngày), nhưng hãy lưu ý rằng nồng độ sẽ tiếp tục tăng trong một vài ngày sau khi tăng liều! Do đó, khi đạt được hiệu quả điều trị, có thể giảm nhẹ liều dùng hàng ngày.
• (ii) Nếu nồng độ valproic acid rất thấp và cần tăng liều đáng kể, có thể sử dụng lại liều nạp. Với cách chia liều mỗi 8 giờ, liều nạp lại phải gấp khoảng 3 lần liều tăng dần (ví dụ: nếu tăng từ 500 mg 3 lần mỗi ngày lên 700 mg 3 lần mỗi ngày, thì liều nạp lại bổ sung sẽ là 3×200=600 mg).
• Sau khi bệnh nhân hồi phục và hết mê sảng, có thể cai dần dần valproate. Cần cố gắng tránh dùng thuốc kéo dài (đặc biệt là ngừng thuốc trước khi xuất viện).

Chống chỉ định

• Mang thai.
• Tăng NH3 máu:
• Suy gan nặng.
• Rối loạn chu kỳ urea hoặc rối loạn ty thể.
• Tiền sử tăng NH3 máu.
• Giảm tiểu cầu (valproic acid có thể gây giảm tiểu cầu nhẹ trong 1/3 số bệnh nhân).

Tương tác thuốc

• 🛑 Tránh kết hợp valproic acid với fosphenytoin, carbapenem, hoặc topiramate (33896531).
• Valproic acid có thể làm tăng nồng độ tự do của warfarin, do đó cần theo dõi INR sát.
• Clobazam có thể làm tăng nồng độ valproic acid, do ức chế chuyển hóa

Tác dụng phụ

• Tăng NH3 máu, bệnh não, mê.
• Hội chứng Stevens-Johnson (hiếm).
• Phản ứng thuốc với tăng bạch cầu eosin và các triệu chứng hệ thống (DRESS).
• SiADH.
• Viêm tụy cấp do thuốc, nhiễm độc gan (với suy gan chủ yếu gặp ở trẻ em) (Louis 2021).
• Giảm độ kết dính tiểu cầu, giảm tiểu cầu liên quan đến liều.
• Buồn nôn, nôn, và chán ăn (30921021). Valproic acid dạng lỏng qua đường uống có thể gây rối loạn tiêu hóa.
• Hội chứng Parkinson.
• Gây quái thai; chống chỉ định ở bệnh nhân mang thai.

Vai trò trong mê sảng kích động

• Lợi ích bao gồm:
• Ít tác động lên tim mạch và hô hấp (cho phép sử dụng ở cả bệnh nhân thở máy và không thở máy).
• Không có vấn đề về lờn thuốc hay hội chứng cai.
• Có đặc tính chống động kinh.
• Bằng chứng lý thuyết và hàng loạt trường hợp cho thấy rằng valproate có thể hữu ích để đẩy lùi mê sảng kích động (32273047). Đặc biệt, nó có thể có hiệu quả trong mê sảng kích động kháng lại các liệu pháp khác (ví dụ: thuốc chống loạn thần).
• Nhược điểm:
• Valproate thường mất vài ngày để tạo ra hiệu quả (mặc dù điều này có thể được tăng tốc bằng cách sử dụng liều tải thích hợp).
• Cần theo dõi định kỳ nồng độ thuốc, xét nghiệm chức năng gan và NH3.
• Valproic acid có thể hữu ích như một phương pháp điều trị mê sảng kích động, đặc biệt là:
• Kích động/mê sảng kháng trị với các liệu pháp khác.
• Bệnh nhân có tiền sử rối loạn khí sắc.
• Bệnh nhân có tiền sử chấn thương sọ não (28833346).

Dược lực học, cơ chế tác dụng

• Valproic acid có cơ chế tác dụng rộng, bao gồm: (34300194, 32794143)
• Kéo dài pha hồi phục của kênh natri cổng điện thế.
• Làm tăng tín hiệu GABA.
• Ức chế kênh canxi type T.
• Ức chế receptor NMDA.
• Valproate có sinh khả dụng >90%, nên có thể sử dụng bằng đường uống hoặc tĩnh mạch (với tỷ lệ chuyển đổi 1:1). Tuy nhiên, chế phẩm valproic acid ở dạng phóng thích chậm có sinh khả dụng kém hơn khoảng 15% (34697528; Albin 2022).
• Khi sử dụng cho bệnh nhân ICU, các chế phẩm phóng thích nhanh được hấp thu nhanh hơn và đáng tin cậy hơn.
• ⚠️ Sử dụng qua đường uống có thể làm tăng tác dụng phụ đường tiêu hóa, đặc biệt là với các chế phẩm dạng chất lỏng.
• Ở ngưỡng nồng độ trung bình (e.g., <75 mg/L hoặc <525 uM/L), valproate gần như gắn hoàn toàn vào albumin (với nồng độ tự do tương đối thấp). Khi nồng độ valproate tăng, có sự gia tăng phân suất thuốc trong máu ở dạng tự do - vì thế nồng độ valproate có hiệu lực sinh học sẽ gia tăng đáng kể. Acid béo sẽ “đẩy” valproate ra khỏi protein, làm gia tăng nồng độ valproate tự do (Louis 2021).
• Nồng độ valproic acid tự do có thể tăng trong các tình huống sau: (28833346)
• Giảm albumin máu.
• Tăng ure máu.
• Các thuốc “đẩy” valproate ra khỏi albumin (e.g., aspirin, ibuprofen, propofol, clevidipine, phenytoin, và nhũ dịch béo dạng tĩnh mạch).
• Cần chú ý triệu chứng/dấu hiệu của ngộ độc valproate.
• Valproate được chuyển hóa qua gan với thời gian bán hủy 9-19 giờ. Chủ yếu chuyển hóa qua “gluconidation” và beta-oxy hóa qua ty thể, có sự đóng góp nhỏ của CYP 2C9 và 2C19. Do đó, khi sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng hoạt tính CYP có thể làm giảm thời gian bán hủy xuống 9 giờ (30921021).

Theo dõi nồng độ valproic acid

• Theo dõi nồng độ valproic acid ngắt quãng có thể hữu ích nếu còn nghi ngại về liều (ví dụ, những bệnh nhân sử dụng liều cao hơn, béo phì, khả năng hấp thu qua đường uống có vấn đề, hoặc tương tác thuốc) (28833346).
• Luôn luôn đo nồng độ đáy (trough level), ngay trước 1 liều thuốc.
• Nồng độ điều trị đối với trạng thái động kinh là ~80-150 mg/dL, đối với kích động/loạn thần là 50-125 mg/L. Tuy nhiên, khoảng liều tối ưu đối với bệnh nhân ICU vẫn chưa được biết rõ. Trên bệnh nhân cấp tính nặng có tăng phân suất valproic acid tự do, nhắm mục tiêu nồng độ thuốc thấp hơn một chút có vẻ phù hợp.
• Nồng độ valproate tự do lý tưởng nên là 5-25 ug/ml. Tuy vậy, đây là xét nghiệm chỉ nên thực hiện khi nghi ngờ ngộ độc.

Theo dõi nồng độ NH3 và chức năng gan

• Không cần phải kiểm tra nồng độ NH3 trừ khi lo ngại về bệnh não.
• Nồng độ NH3 thường tăng trung bình ở những bệnh nhân sử dụng valproic acid (e.g., khoảng 50-100 ug/dL). Không nhất thiết phải ngừng valproate tăng NH3 nhẹ. Xém xét sử dụng L-carnitine đường uống trên những bệnh nhân này, để dự phòng tăng NH3 nặng lên (e.g., 1000 mg/ngày chia mỗi 6-8 giờ, có thể chuẩn độ lên đến 3000 mg/ngày).
• Valproic acid có thể làm tăng transaminases. Do đó, nên theo dõi chức năng gan định kỳ.

Các sai lầm cần tránh

(quay lại mục lục)

• Giảm đau:
• NSAIDs có thể gây suy thận và loét dạ dày. Nhóm thuốc này chỉ được sử dụng ở một số bệnh nhân nhất định tại ICU.
• Tramadol và meperidine (Demerol) có các tác dụng phụ bất lợi và nên tránh sử dụng. Nếu bạn đang tìm kiếm một thuốc chống run, fentanyl là lựa chọn tốt hơn meperidine.
• Opioid truyền liên tục gây ra một loạt vấn đề (ví dụ: lờn thuốc, hội chứng cai, tăng cảm đau do opioid, liệt ruột, trì hoãn cai máy). Opioid nên là lựa chọn cuối cùng ở hầu hết bệnh nhân.
• Acetaminophen và ketamine liều giảm đau là các thuốc giảm đau hiệu quả với rất ít tác dụng phụ. Nên sử dụng 2 thuốc này, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc opioid cao (ví dụ: bệnh nhân bị suy trung tâm hô hấp hoặc mắc bệnh lý ổ bụng làm tăng nguy cơ liệt ruột).
• Cần theo dõi nhu động ruột cẩn thận ở những bệnh nhân sử dụng opioid.
• Nên đánh giá đau cẩn thận. Hãy chắc chắn rằng thuốc giảm đau được sử dụng để điều trị đau, thay vì là điều trị kích động hoặc mê sảng.
• An thần:
• Mục tiêu tổng thể của an thần tại ICU là làm cho bệnh nhân cảm thấy thoải mái với mức độ tiếp xúc và độc tính của thuốc ở mức tối thiểu. Điều này liên quan đến việc liên tục chuẩn độ thuốc với việc sử dụng liều thấp nhất có thể.
• Đừng sử dụng liều tải dexmedetomidine (điều này có thể gây rối loạn huyết động, đặc biệt là nhịp chậm).
• Tránh truyền dexmedetomidine liều cao liên tục trong hơn 3-5 ngày. Những bệnh nhân này có thể tiến triển lờn thuốc và hội chứng cai sau đó.
• Tránh sử dụng propofol liều cao trong khoảng thời gian kéo dài (ví dụ: >50 mcg/kg/phút hoặc >3 mg/kg/giờ). Truyền propofol liều cao có thể gây tăng triglyceride, nếu cần phải ngưng thuốc hoàn toàn.
• Tránh sử dụng benzodiazepine nếu được.

Tài liệu tham khảo

• 12389836 Cole MG, McCusker J, Bellavance F, Primeau FJ, Bailey RF, Bonnycastle MJ, Laplante J. Systematic detection and multidisciplinary care of delirium in older medical inpatients: a randomized trial. CMAJ. 2002 Oct 1;167(7):753-9 [PubMed]
• 12823080 Woods SW. Chlorpromazine equivalent doses for the newer atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 2003 Jun;64(6):663-7. doi: 10.4088/jcp.v64n0607 [PubMed]
• 14685663 Skrobik YK, Bergeron N, Dumont M, Gottfried SB. Olanzapine vs haloperidol: treating delirium in a critical care setting. Intensive Care Med. 2004 Mar;30(3):444-9. doi: 10.1007/s00134-003-2117-0 [PubMed]
• 16394685 Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, Pun BT, Wilkinson GR, Dittus RS, Bernard GR, Ely EW. Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in intensive care unit patients. Anesthesiology. 2006 Jan;104(1):21-6. doi: 10.1097/00000542-200601000-00005 [PubMed]
• 19915454 Devlin JW, Roberts RJ, Fong JJ, Skrobik Y, Riker RR, Hill NS, Robbins T, Garpestad E. Efficacy and safety of quetiapine in critically ill patients with delirium: a prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Crit Care Med. 2010 Feb;38(2):419-27. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181b9e302 [PubMed]
• 26033792 Mo Y, Yam FK. Rational Use of Second-Generation Antipsychotics for the Treatment of ICU Delirium. J Pharm Pract. 2017 Feb;30(1):121-129. doi: 10.1177/0897190015585763 [PubMed]
• 28806160 Thom RP, Mock CK, Teslyar P. Delirium in hospitalized patients: Risks and benefits of antipsychotics. Cleve Clin J Med. 2017 Aug;84(8):616-622. doi: 10.3949/ccjm.84a.16077 [PubMed]
• 28834857 Yeo QM, Wiley TL, Smith MN, Hammond DA. Oral Agents for the Management of Agitation and Agitated Delirium in Critically Ill Patients. Crit Care Nurs Q. 2017 Oct/Dec;40(4):344-362. doi: 10.1097/CNQ.0000000000000172 [PubMed]
• Goodman and Gillman (G&G): Brunton, L., Knollmann, B., & Hilal-Dandan, R. (2017). Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition (13th ed.). McGraw-Hill Education / Medical.
• 29915922 Mauri MC, Paletta S, Di Pace C, Reggiori A, Cirnigliaro G, Valli I, Altamura AC. Clinical Pharmacokinetics of Atypical Antipsychotics: An Update. Clin Pharmacokinet. 2018 Dec;57(12):1493-1528. doi: 10.1007/s40262-018-0664-3 [PubMed]
• 29929365 Boyd-Kimball D, Gonczy K, Lewis B, Mason T, Siliko N, Wolfe J. Classics in Chemical Neuroscience: Chlorpromazine. ACS Chem Neurosci. 2019 Jan 16;10(1):79-88. doi: 10.1021/acschemneuro.8b00258 [PubMed]
• 30005303 Mangan KC, McKinzie BP, Deloney LP, Leon SM, Eriksson EA. Evaluating the risk profile of quetiapine in treating delirium in the intensive care adult population: A retrospective review. J Crit Care. 2018 Oct;47:169-172. doi: 10.1016/j.jcrc.2018.07.005 [PubMed]
• 30113379 Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C, et al. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Crit Care Med. 2018 Sep;46(9):e825-e873. doi: 10.1097/CCM.0000000000003299 [PubMed]
• 30181002 Rivière J, van der Mast RC, Vandenberghe J, Van Den Eede F. Efficacy and Tolerability of Atypical Antipsychotics in the Treatment of Delirium: A Systematic Review of the Literature. Psychosomatics. 2019 Jan-Feb;60(1):18-26. doi: 10.1016/j.psym.2018.05.011 [PubMed]
• 30346242 Girard TD, Exline MC, Carson SS, et al.; MIND-USA Investigators. Haloperidol and Ziprasidone for Treatment of Delirium in Critical Illness. N Engl J Med. 2018 Dec 27;379(26):2506-2516. doi: 10.1056/NEJMoa1808217 [PubMed]
• 30558470 Choi M, Barra ME, Newman K, Sin JH. Safety and Effectiveness of Intravenous Chlorpromazine for Agitation in Critically Ill Patients. J Intensive Care Med. 2020 Oct;35(10):1118-1122. doi: 10.1177/0885066618818787 [PubMed]
• 31569986 Thom RP, Levy-Carrick NC, Bui M, Silbersweig D. Delirium. Am J Psychiatry. 2019 Oct 1;176(10):785-793. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.18070893 [PubMed]
• 31724092 Reznik ME, Slooter AJC. Delirium Management in the ICU. Curr Treat Options Neurol. 2019 Nov 14;21(11):59. doi: 10.1007/s11940-019-0599-5 [PubMed]
• Torbey, M. T. (2019). Neurocritical Care (2nd ed.). Cambridge University Press.
• 32624312 Beaubien-Souligny W, Cavayas YA, Denault A, Lamarche Y. First step toward uncovering perioperative congestive encephalopathy. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020 Jul 2:S0022-5223(20)31087-4. doi: 10.1016/j.jtcvs.2020.02.146 [PubMed]
• 33184265 Wilson JE, Mart MF, Cunningham C, Shehabi Y, Girard TD, MacLullich AMJ, Slooter AJC, Ely EW. Delirium. Nat Rev Dis Primers. 2020 Nov 12;6(1):90. doi: 10.1038/s41572-020-00223-4 [PubMed]
• 33758677 Lee S, Angel C, Han JH. Succinct Approach to Delirium in the Emergency Department. Curr Emerg Hosp Med Rep. 2021;9(2):11-18. doi: 10.1007/s40138-021-00226-9 [PubMed]
• 34102141 Palakshappa JA, Hough CL. How We Prevent and Treat Delirium in the ICU. Chest. 2021 Oct;160(4):1326-1334. doi: 10.1016/j.chest.2021.06.002 [PubMed]
• 34401939 Stollings JL, Kotfis K, Chanques G, Pun BT, Pandharipande PP, Ely EW. Delirium in critical illness: clinical manifestations, outcomes, and management. Intensive Care Med. 2021 Oct;47(10):1089-1103. doi: 10.1007/s00134-021-06503-1 [PubMed]
• 34752706 Prendergast NT, Tiberio PJ, Girard TD. Treatment of Delirium During Critical Illness. Annu Rev Med. 2022 Jan 27;73:407-421. doi: 10.1146/annurev-med-042220-013015 [PubMed]
• 34798974 LaHue SC, Douglas VC. Approach to Altered Mental Status and Inpatient Delirium. Neurol Clin. 2022 Feb;40(1):45-57. doi: 10.1016/j.ncl.2021.08.004 [PubMed]