Giới thiệu
Lactate là một phân tử đa năng được tạo ra trong quá trình chuyển hóa (cả hiếu khí và kỵ khí) với số lượng lớn. Trước khi cố gắng làm sáng tỏ một số quan điểm sai lầm, chúng ta cần tóm tắt ngắn gọn quá trình chuyển hóa lactate trong tế bào của chúng ta. Trong tế bào chất, glucose được chuyển đổi thành hai phân tử pyruvate và hai chất oxy hóa khử tương đương (nicotin adenine dinucleotide - NADH). Quá trình này, được gọi là đường phân, không cần bất kỳ lượng oxy nào bất kể nó sẵn có và cung cấp hai phân tử adenosine triphosphate (ATP). Trong điều kiện hiếu khí, pyruvate và NADH (thông qua ‘con thoi’ glycerol-phosphate và/hoặc ‘con thoi’ malate-aspartate) được vận chuyển đến chất nền ty thể. Pyruvate trải qua quá trình khử carboxyl oxy hóa để tạo thành acetyl coenzym A. Ba enzyme xúc tác cho phản ứng này được tích hợp trong phức hợp pyruvate–dehydrogenase. Tiểu đơn vị đầu tiên của nó (pyruvate–dehydrogenase) là một protein đa phân tử với thiamine pyrophosphate làm đồng yếu tố. Do đó, thiếu hụt thiamine nghiêm trọng có thể dẫn đến ngừng hoạt động enzyme này, một số bằng chứng cho thấy rằng ngoài những bệnh nhân bị suy dinh dưỡng, điều trị bằng furosemide dài hạn (phổ biến ở nhóm bệnh nhân ICU) có thể góp phần gây ra tình trạng này do sự thất thoát nước tiểu đáng kể [1]. Acetyl coenzym A đi vào chu trình acid tricarboxylic (còn gọi là chu trình Krebs). Tất cả các yếu tố này tạo ra tổng cộng 12 phân tử oxi hóa khử tương đương (10 NADH và 2 flavin adenine dinucleotide - FADH2), chúng cùng với 2 phân tử ATP từ quá trình đường phân tạo ra khoảng 36 phân tử ATP trong chuỗi vận chuyển điện tử và tiếp theo đó là hoạt động của adenosine triphosphate synthase. Tuy nhiên, trong điều kiện kỵ khí, quá trình phosphoryl oxy hóa và chu trình Krebs diễn ra chậm lại. Chúng ta được giảng dạy rằng, để tái tạo đủ lượng NAD+, pyruvate được chuyển đổi thông qua lactate–dehydrogenase thành lactate, khôi phục chỉ số oxy hóa khử (ORP) bình thường (tỷ lệ NADH so với NAD+) và cho phép sản xuất ATP liên tục (mặc dù hiệu quả kém) trong quá trình đường phân được kích thích thông qua phosphofructokinase bởi nồng độ ATP thấp. Khoảng một nửa trong số này được gọi là chất thải chuyển hóa sau đó đi vào chu trình Cori và chuyển đến gan, nơi tế bào gan tái sử dụng lactate để tạo thành glucose một lần nữa. Nửa thứ hai được loại bỏ bằng quá trình oxy hóa bởi các mô khác nhau và chỉ một phần nhỏ được bài tiết qua nước tiểu. Nói một cách đơn giản, vào cuối những năm 1980, Cohen và Woods đã đề xuất rằng tăng lactate máu có thể phát sinh do cung cấp oxy không đủ (tăng lactat máu type A) hoặc do các nguyên nhân khác không liên quan đến tình trạng thiếu oxy mô (tăng lactate máu type B) [2]. Chúng tôi hướng về một cách phân loại hơi khác dựa trên cơ chế tăng lactate. Về cơ bản, lượng lactate dư thừa có thể tích lũy trong ba trường hợp: (a) tăng sản xuất pyruvate (tức là kích thích quá trình đường phân không đặc hiệu do kiềm hô hấp, catecholamine, chất chủ vận beta, v.v.; rối loạn chuyển hóa liên quan đến bệnh ác tính được gọi là hiệu ứng Warburg; hoặc các nguyên nhân khác gây ra sự thay đổi chỉ số oxy hóa khử (ORP) của tế bào, chẳng hạn như rượu hoặc nhiễm toan ketone đái tháo đường, sẽ được giải thích trong phần sau của bài); (b) giảm sử dụng pyruvate (tức là tăng lactate máu liên quan đến thiếu oxy, tăng lactate máu “type A” gây ra chủ yếu do lượng oxy trong máu không đủ hoặc tưới máu không đủ; rối loạn chức năng pyruvate–dehydrogenase do thiếu thiamine; hoặc rối loạn chức năng ty thể do di truyền hoặc mắc phải); và (c) giảm độ thanh thải lactate (chủ yếu ở bệnh nhân suy gan nặng). Những nguyên nhân phổ biến được tóm tắt (một cách rất đơn giản) trong Bảng 1, nhưng chắc chắn vẫn tồn tại sự chồng chéo giữa các nguyên nhân đơn lẻ. Ví dụ, các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng việc truyền acid lactic với tốc độ tương tự như tốc độ sản xuất lactate quá mức liên quan đến sốc dẫn đến nhiễm toan không đáng kể và cuối cùng lượng lactate được bình thường hoá bằng cách tăng sử dụng lactate ở gan. Do đó, tăng lactate máu liên quan đến sốc có lẽ do nhiều yếu tố, và sự suy giảm độ thanh thải lactate ở gan và/hoặc thận đóng một vai trò trong cơ chế bệnh sinh này.
Lactate được nhiều người coi là chất thải sinh học và là phân tử báo hiệu nguy hiểm. Hơn nữa, vì acid lactic tương đối mạnh nên nó thúc đẩy tình trạng nhiễm toan lactic đồng thời làm giảm độ pH. Khái niệm dễ bị đánh lừa này gây hiểu lầm theo nhiều cách, chúng tôi sẽ cố gắng trình bày trong những phần dưới đây.
Thần thoại #1: Tăng lactate máu trong sốc (nhiễm khuẩn) là một dấu hiệu không thể chối cãi của tình trạng giảm tưới máu và thiếu oxy mô.
Sốc được định nghĩa là tình trạng giảm tưới máu mô cấp tính, dẫn đến nhu cầu chuyển hóa không được đáp ứng đầy đủ. Lactate được coi là một chỉ dấu sinh học nhạy cảm của stress tế bào, và ngay cả tình trạng tăng lactate máu nhẹ cũng có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân ICU [3]. Vị thế của lactate được củng cố thêm trong định nghĩa Sepsis-3 về sốc nhiễm khuẩn (một tập hợp con của nhiễm khuẩn huyết). Theo Sepsis-3, có thể chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn khi cần sử dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình ≥65 mmHg sau khi đã loại trừ giảm thể tích tuần hoàn kết hợp với nồng độ lactate huyết thanh lớn hơn 2 mmol/L. Xét nghiệm lactate hiện được khuyến nghị như một phần của đánh giá ban đầu về nhiễm khuẩn huyết. Có ý kiến cho rằng lactate có thể được sử dụng để nhận biết bệnh nhân bị sốc “tiềm ẩn” [4].
Mặc dù chúng tôi thừa nhận mối liên hệ giữa tăng lactate máu và sốc nhiễm khuẩn, vẫn còn thiếu dữ liệu liên quan đến mối liên hệ giữa thiếu oxy mô và tăng lactate máu, được đề xuất ban đầu bởi Weil [5]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng áp suất riêng phần của oxy trong cơ và các mô khác là bình thường hoặc thậm chí tăng nhẹ ở bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn [6, 7, 8]. Hơn nữa, một số tác giả đã cho thấy rằng một trong những cơ quan sản xuất lactate chính trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn là phổi [9, 10], và ngược lại, sự giải phóng lactate nội tạng là tối thiểu, ngay cả trong tình trạng tăng lactate máu nặng [11]. Mặc dù nguồn sản sinh lactate chính xác trong nhiễm khuẩn huyết vẫn còn gây tranh cãi, có thể nói rằng phổi chắc chắn là cơ quan được cung cấp nhiều oxy nhất trong cơ thể con người. Do đó, tình trạng thiếu oxy dường như không phải là nguyên nhân chính gây tăng lactate máu, mặc dù một phần tăng lactate có thể góp phần vào tình trạng shunt vi tuần hoàn [12]. Vậy chính xác nguyên nhân chính gây tăng lactate máu trong sốc nhiễm khuẩn là gì? Ngày càng có nhiều bằng chứng về rối loạn chức năng ty thể liên quan đến nhiễm khuẩn huyết. Bây giờ chúng ta biết rằng có một số cơ chế tham gia vào hiện tượng này, chẳng hạn như các gốc oxy và nitơ tự do [13, 14], những thay đổi do viêm gây ra trong quá trình phiên mã gen hoặc những thay đổi về chuyển hóa, chẳng hạn như tích tụ acid béo tự do và nhiễm độc mỡ do rối loạn chức năng beta oxy hóa trong sự giảm chuỗi tín hiệu PPAR alpha do lipopolysaccharide (LPS) [15]. Đồng thời, hoạt động của pyruvate–dehydrogenase, một phức hợp enzyme chịu trách nhiệm chuyển đổi pyruvate thành acetyl coenzym A, bị suy giảm trong các giai đoạn sau của sốc nhiễm khuẩn, có thể do sự tăng điều biến của pyruvate dehydrogenase kinase do cytokine, làm giảm dòng thác phức hợp pyruvate dehydrogenase [16, 17]. Chứng minh quan điểm này, việc truyền dichloroacetate, một chất kích hoạt pyruvate dehydrogenase, đã được chứng minh là làm giảm tình trạng tăng lactate máu trong sốc nhiễm khuẩn [18]. Rối loạn chức năng ty thể giải thích hiện tượng tăng lactate máu ở giai đoạn cuối của sốc, nhưng như chúng tôi đã đề cập, lactate là một chất chỉ điểm tiềm năng của sốc tiềm ẩn, đây là một tình huống lâm sàng mà chúng ta thường không gặp phải tình trạng rối loạn chức năng ty thể nghiêm trọng. Tại sao lactate lại tăng cao? Để trả lời câu hỏi này, ta phải nhìn sâu hơn một chút vào nguồn gốc của lactate. Lactate là chất trung gian quan trọng không chỉ trong quá trình chuyển hóa kỵ khí mà còn cả hiếu khí. Trong quá trình đường phân, một số lactate được tạo ra và tốc độ hình thành lactate phụ thuộc vào: (a) trạng thái oxy hóa khử của tế bào hay nói rõ hơn là tỷ lệ NADH/NAD+; và (b) nguồn gốc cơ chất của lactate dehydrogenase, là pyruvate, và do đó là dòng thác đường phân. Quá trình đường phân bị ức chế bên trong bởi acetyl coenzym A, citrate adenosine triphosphate, H+ và được kích thích bởi adenosine monophosphate theo cách điều hòa dị lập thể (allosteric). Ở bên ngoài, chất kích thích chính là adrenaline thông qua adenosine monophosphate tuần hoàn. Sự hoạt hóa adrenergic này có lẽ là nguyên nhân gây tăng lactate máu trong giai đoạn đầu của sốc, khi phản ứng stress của cơ thể gây giải phóng catecholamine nội sinh bù đắp cho tình trạng hạ huyết áp. Phù hợp với lý thuyết này, việc tăng lactate đã được quan sát thấy nhiều lần sau khi sử dụng epinephrine ngoại sinh [19, 20]. Do đó, tăng lactate máu có thể được coi là dấu hiệu có giá trị của đáp ứng stress tế bào và là dấu hiệu cảnh báo sớm của sốc còn bù, tương tự như nhịp nhanh xoang. Thật vậy, ở những bệnh nhân ICU có các dấu hiệu sống có vẻ ổn, việc xét nghiệm lactate có thể hữu ích trong việc xác định một nhóm nhỏ bệnh nhân có nguy cơ cao diễn tiến nặng.
Thần thoại #2: Tăng lactate máu luôn là dấu hiệu của một tình trạng đe dọa tính mạng
Nói một cách ẩn dụ, lactate trong sốc ngang bằng với troponin trong nhồi máu cơ tim. Một mặt, nó là chất chỉ điểm nhạy, có giá trị trong quá trình chuyển hóa của tế bào, nhưng mặt khác, nó dễ bị sai sót và hiểu nhầm vì có nhiều nguyên nhân gây tăng lactate máu và không phải nguyên nhân nào cũng gây sốc hoặc đe dọa tính mạng. Thật không may, thực tế này cũng áp dụng theo hướng ngược lại — không phải tất cả bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng đều bị tăng lactate máu [21].
Chúng tôi đã đề cập đến trạng thái oxy hóa khử ảnh hưởng bên trong tế bào được xác định bởi tỷ lệ NADH/NAD+, phản ánh tỷ lệ giữa lactate và pyruvate. Tỷ lệ điển hình của lactate và pyruvate là 10:1. Tăng lactate máu có thể biểu hiện sự rối loạn tỷ lệ này do tích lũy lactate (và NADH) hoặc sự tăng lactate đi đôi với pyruvate theo cùng một tỷ lệ. Sự tích lũy NADH có thể xảy ra không chỉ trong tình trạng thiếu oxy và rối loạn chuỗi vận chuyển điện tử mà còn trong trường hợp chuyển hóa một số chất, chẳng hạn như ethanol hoặc thể ketone. Quá trình này dẫn đến tăng lactate máu nhẹ khi lạm dụng rượu và nhiễm toan ketone đái tháo đường. Tương tự như vậy, các thuốc ức chế chuỗi vận chuyển điện tử (linezolid, metformin, propofol) có thể gây tích tụ NADH và lactate.
Dòng thác đường phân được thúc đẩy bởi sự hoạt hóa adrenergic, nhưng không chỉ thông qua catecholamine nội sinh trong đáp ứng bù trừ sốc hay truyền catecholamine ngoại sinh (thuốc vận mạch). U tủy thượng thận, một khối u tăng tiết catecholamine, có thể làm tăng lactate máu nặng [22], tương tự đối với thuốc đồng vận beta-2 dạng hít trong điều trị hen phế quản hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [23]. Ngoài kích thích adrenergic, tăng pH cũng làm “quay bánh xe” đường phân; do đó, nhiễm kiềm hô hấp làm tăng lactate. Thực tế này có thể quan sát thấy trong cơn lo âu [24], cũng như trong trường hợp ngộ độc salicylate, với sự kích thích thông khí trực tiếp từ trung khu hô hấp [25] kết hợp với rối loạn chuyển hóa tế bào.
Ngoài ra, một số tác giả đã cho thấy sử dụng thuốc chẹn beta kéo dài có thể làm giảm nồng độ lactate trong các tình trạng cấp tính. Trong một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện bởi Contenti và cộng sự ở những bệnh nhân nhập cấp cứu vì nhiễm khuẩn huyết và/hoặc sốc nhiễm khuẩn, nồng độ lactate máu thấp hơn đáng kể trong nhóm được điều trị bằng chẹn beta trước đó, và chẹn beta (bên cạnh tỷ lệ sống còn) là yếu tố độc lập duy nhất liên quan đến lactate máu bình thường [26]. Do đó, sử dụng chẹn beta dài hạn có thể khiến việc đánh giá mức độ nặng của nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn không được tối ưu (dưới mức), chẹn beta không chỉ làm giảm tần số tim mà còn làm giảm nồng độ lactate máu.
Thần thoại #3: Lactate là một nguyên nhân gây nhiễm toan
Một số câu từ trong y văn được nhiều người coi là sự thật không thể chối cãi. Trong một số tài liệu đáng tin cậy, chúng ta có thể đọc được những câu như “nhiễm toan lactic là nguyên nhân phổ biến nhất gây nhiễm toan chuyển hóa ở bệnh nhân nhập viện” [27]. Tuy nhiên, nếu chúng ta ngẫm nghĩ kỹ hơn một chút, niềm tin này bắt đầu bị lung lay. Đầu tiên, thực ra chỉ có một phần acid lactic trong hệ thống vì acid lactic có pKa (hằng số phân ly) là 3.86, tương tự như “acid pyruvic” ở chỗ là nó gần như bị ion hóa hoàn toàn ở độ pH bình thường và không có proton nào được tạo ra trong quá trình hình thành lactate từ pyruvate. Trên thực tế, nghịch lý thay, trong phản ứng này (pyruvate → lactate), 2 proton bị tiêu hao, điều này hoàn toàn trái ngược với những gì người ta mong đợi. Trong quá trình đường phân, tổng cộng hai proton ở dạng NADH + H+ và hai phân tử pyruvate được tạo ra. Các chất oxy hóa khử tương đương này được sử dụng trong chuỗi vận chuyển điện tử (trong điều kiện hiếu khí) hoặc trong quá trình hình thành lactate (trong điều kiện kỵ khí). Do đó, mặc dù bản thân quá trình đường phân có tính acid hóa, các bước chuyển hóa tiếp theo sẽ khiến tổng lượng proton bằng 0. Vậy, nguyên nhân gây nhiễm toan trong tăng lactate máu liên quan đến nhiễm khuẩn huyết là gì? Câu trả lời rất đơn giản — việc sản xuất lactate bằng con đường đường phân chắc chắn có liên quan đến việc giải phóng một số lượng proton từ quá trình thủy phân adenosine triphosphate được tạo ra trong quá trình đường phân [28]. Trong điều kiện hiếu khí tiêu chuẩn, những proton đó được tiêu thụ bởi adenosine triphosphate synthase trong quá trình phosphoryl oxy hóa. Trong trường hợp thiếu oxy hoặc rối loạn chức năng ty thể, kết quả này không thể xảy ra, các proton được tạo ra từ quá trình thủy phân adenosine triphosphate sẽ tích tụ, làm giảm độ pH. Thực tế này giải thích tại sao không có gì lạ khi phát hiện một bệnh nhân tăng lactate máu mà không bị nhiễm toan. Do đó, thuật ngữ nhiễm toan lactate là không chính xác, ngụ ý rằng lactate đang acid hóa. Trên thực tế, nhiễm toan “liên quan đến lactate” sẽ phù hợp hơn vì lactate không phải là nguyên nhân gây nhiễm toan. Trong nhiễm khuẩn huyết, có vẻ như tình trạng nhiễm toan “liên quan đến lactate” này được bù trừ chủ yếu bởi thận, với sự giảm các anion mạnh làm tăng SID (sự chênh lệch ion mạnh). Do đó, mức độ toan máu phụ thuộc rất nhiều vào chức năng thận [29]. Hãy ghi nhớ điểm này, vẫn có những tình huống dẫn đến nhiễm toan lactic với sự tổng hợp acid lactic, như Qian [30] đã đề cập, nhưng chỉ xảy ra cục bộ và trong điều kiện thiếu oxy “thực sự”, điển hình là ở cơ xương đang hoạt động. Tuy nhiên, lactate được sản xuất trong cơ xương chủ yếu bởi các sợi cơ loại IIa và IIx, trong khi các sợi cơ loại I có thể sử dụng loại lactate này theo cách oxy hóa, mặc dù trong một quá trình chậm hơn nhiều.
Thần thoại #4: Nhiễm toan liên quan lactate là một nguyên nhân gây tăng kali máu
Tất cả chúng ta đều quen thuộc với công trình của Burnell và cộng sự, người lần đầu tiên chứng minh rằng nhiễm toan dẫn đến tăng kali máu, như đã được xác nhận trong các nghiên cứu tiếp theo [31]. Sự cân bằng kali này thường được giải thích đơn giản bằng định luật trung hòa điện thế - khả năng đệm của tế bào khiến dòng ion H+ tràn vào nội bào và để cân bằng chênh lệch điện thế, kali thoát ra khỏi tế bào và tích tụ dần trong máu. Tuy nhiên, trong trường hợp có các anion hữu cơ (chẳng hạn như thể ketone hoặc lactate), quá trình này không thể xảy ra [32]. Lý do là vì các anion này chảy vào trong tế bào, gây nhiễm toan nội bào, kích thích Na+/K+ ATPase dẫn đến tăng lượng kali nội bào. Quá trình này có thể khiến nồng độ kali máu bình thường hoặc thậm chí hạ kali máu ở bệnh nhân nhiễm toan lactic hoặc nhiễm toan ketone đái tháo đường (DKA) [33]. Tăng kali máu mà đôi khi chúng ta thấy ở bệnh nhân DKA nhiều khả năng là do giảm insulin (hoạt động Na/K-ATPase thấp) và tăng áp lực thẩm thấu với cơ chế “kéo chất tan”, hơn là do nhiễm toan chuyển hoá. Cơ chế đối kháng lại quá trình này là mất kali ở thận do sự bài tiết ketone của cơ thể, dẫn đến hạ kali máu hơn là tăng kali máu ở một bệnh nhân bị DKA điển hình. Cơ chế này kết hợp với việc sử dụng insulin trong điều trị DKA, có thể gây hạ kali máu nghiêm trọng đe dọa tính mạng. Nói chung, các bác sĩ lâm sàng điều trị bệnh nhân tăng lactate máu phải tìm kiếm những nguyên nhân khác có khả năng gây tăng kali máu hơn là chỉ nhiễm toan lactic.
Thần thoại #5: Có thể sử dụng “độ thanh thải lactate” như một hướng dẫn để hồi sức những bệnh nhân sốc
Đầu tiên, chúng ta hãy thảo luận về thuật ngữ ‘độ thanh thải lactate’ (lactate clearance). Độ thanh thải được định nghĩa là thể tích huyết tương mà một chất được loại bỏ trong một đơn vị thời gian. Tuy nhiên, lactate máu là kết quả của quá trình sản xuất, oxy hóa liên tục như một nguồn năng lượng và tái sử dụng cho quá trình tân tạo glucose. Thận, mặc dù nằm cạnh gan, cơ quan chịu trách nhiệm loại bỏ phần lớn lactate, vẫn sử dụng lactate trong quá trình chuyển hóa thông qua sự hấp thu của vỏ thận, thay vì chỉ bài tiết nó qua nước tiểu [34]. Vì vậy, thuật ngữ độ thanh thải khi nói về tình trạng tăng lactate máu một lần nữa lại gây hiểu nhầm; trong thực tế, không thể xác định liệu sự suy giảm lượng lactate trong máu là do “thanh thải” hay do giảm sản xuất, tái sử dụng hay do một quá trình chuyển hóa khác.
Các khuyến cáo hiện tại của SSC (Surviving Sepsis Campaign) đề nghị hướng dẫn hồi sức nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn nhằm làm giảm lactate huyết thanh và có một số bằng chứng ủng hộ đề xuất này [35, 36]. Câu hỏi đặt ra là: chúng ta đang hướng tới điều gì? Chắc chắn rằng tăng lactate máu là một dấu hiệu về mức độ nghiêm trọng trong phần lớn dân số, nhưng ở cấp độ cá nhân, sự phức tạp của chất chỉ điểm này khiến cho việc diễn giải những thay đổi động học lactate là việc làm khó khăn hoặc thậm chí là không thể. Làm giảm lactate không phải là phương pháp hồi sức thần thánh vì nó không liên quan trực tiếp đến cải thiện huyết động, đảo ngược tình trạng suy giảm năng lượng hay phục hồi tưới máu đầy đủ. Mục tiêu của điều trị không phải là bình thường hóa nồng độ lactate mà là làm gián đoạn quá trình bệnh lý khiến lactate tăng lên.
Thần thoại #6: Để đo lactate, chỉ nên sử dụng mẫu máu động mạch và máy phân tích tại giường
Không hẳn là thế - cả máu tĩnh mạch và máu động mạch đều có thể được sử dụng để xét nghiệm lactate và cả hai dường như có mức độ đồng thuận cao [37]. Tất nhiên, thực tế này phụ thuộc vào giai đoạn tiền phân tích. Mẫu máu để xét nghiệm lactate nên được lấy trước tiên sau khi thắt garô, vì nồng độ lactate có thể tăng cao khi hạn chế lưu lượng máu kéo dài. Nếu mẫu được xét nghiệm ngay trên máy phân tích khí máu thì không cần phải để mẫu vào tủ đông lạnh. Trên thực tế, ít nhất ở những người khỏe mạnh, nồng độ lactate hầu như không thay đổi trong 15 phút ở nhiệt độ phòng [38].
Sự chênh lệch về lactate giữa xét nghiệm tại phòng labo và tại máy phân tích tại giường có thể xảy ra trong những tình huống nhất định. Lý do cho sự khác biệt này là do nguyên lý phát hiện lactate khác nhau — hầu hết các máy phân tích tại giường sử dụng hệ thống dựa trên lactate-oxidase, trong khi các phòng thí nghiệm sử dụng hệ thống dựa trên lactate-dehydrogenase. Thực tế này có ý nghĩa quan trọng trong ngộ độc rượu. Chất chuyển hóa ethylene glycol glycolate bắt chước cấu trúc hóa học của lactate và các máy phân tích di động sử dụng lactate–oxidase không chọn lọc có thể báo cáo lượng lactate máu cao giả. Do đó, nhiễm toan giả lactic và sự chênh lệch lactate này có thể hỗ trợ chẩn đoán ngộ độc ethylene glycol [39].
Thần thoại #7: Lactate là một chất thải của chuyển hóa tế bào
Lactate được xem như chất thải của tình trạng thiếu oxy mô; tuy nhiên, dựa trên kiến thức hiện tại, chúng ta phải thừa nhận rằng lactate là nguồn năng lượng thiết yếu, đóng vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu tế bào và có thể tác động đến quá trình phiên mã gen theo cách thức biểu sinh (epigenetics).
Tim sử dụng lactate ngay cả khi nghỉ ngơi, nhưng trong tình trạng tăng lactate máu, lactate thậm chí có thể vượt qua glucose như nguồn cung cấp pyruvate và năng lượng chính [40,41]; tương tự, lactate đáp ứng tới 1/4 nhu cầu năng lượng của não [42]. Điều thú vị là truyền natri lactate giúp cải thiện cung lượng tim ở bệnh nhân suy tim cấp [43]. Hơn nữa, sự vận chuyển lactate từ cơ quan này sang cơ quan khác và từ tế bào này qua tế bào khác thông qua các kênh vận chuyển monocarboxylate đã được đề xuất như một cơ chế hiệu quả để tái phân phối năng lượng giữa các mô và tế bào tiêu thụ và sản xuất lactate [44]. Ngoài việc đi vào tế bào để làm nguồn năng lượng, lactate còn là một phân tử truyền tín hiệu quan trọng. Sau khi liên kết với các G protein-coupled receptor tập trung chủ yếu ở mô mỡ, thận, cơ xương, hệ thần kinh trung ương và tế bào cơ tim, lactate làm trung gian bảo vệ tế bào thần kinh, điều hòa viêm và phân giải mỡ [45]. Ngoài hai con đường chuyển hóa nổi tiếng (oxy hóa và tân tạo đường), lactate có thể được chuyển đổi thành lactyl coenzym A, và dạng coenzym A này có thể tham gia vào quá trình lactyl hóa histone và protein non-histone. Năm 2019, Zhang và cộng sự lần đầu tiên chứng minh được một loại biến đổi biểu sinh mới này. Lactylat histone đã được tìm thấy trong các tế bào bị kích thích bởi tình trạng thiếu oxy, interferon-gamma và LPS, từ đó cho thấy sự điều hòa biểu hiện gen trực tiếp bởi lactate [46]. Vẫn còn nhiều điều cần xác định về chức năng lactate trong cơ thể người, nhưng rõ ràng là lactate đóng góp nhiều vai trò hơn thay vì chỉ là một chất thải chuyển hóa.
Thần thoại #8: Không nên sử dụng Ringer lactate, Isolyte, hoặc Hartmann ở bệnh nhân bị tăng lactate máu trước đó
Cuộc thảo luận giữa NaCl 0.9% và dịch tinh thể cân bằng trong hồi sức dịch dường như đã kết thúc, mở ra một chủ đề khác cần tranh luận — các anion khác nhau trong dịch truyền tĩnh mạch. Bốn anion chính hiện có trong các dịch tinh thể cân bằng: lactate (Ringer lactate, Hartmann), acetate (Plasmalyte, Isolyte, Ringerfundin), gluconate (Plasmalyte, Isolyte) và malate (Ringerfundin). Trước đây, việc sử dụng natri lactate là điều đáng lo ngại trong các trường hợp tăng lactate máu do được cho là khiến tình trạng nhiễm toan lactic trở nên trầm trọng hơn. Thực tế không phải vậy — natri lactate không phải là một acid, và sự chênh lệch ion mạnh (SID) sau khi chuyển hóa anion lactate qua tế bào gan sẽ đưa đến các giá trị pH bình thường (không giống như nước muối “sinh lý” có SID bằng 0). Về mặt lý thuyết, nồng độ lactate có thể tăng lên mặc dù có lẽ chỉ khi truyền với thể tích lớn [47]. Nồng độ lactate trong Ringer lactate là khoảng 30 mmol/L, nghĩa là thấp hơn đáng kể so với lượng lactate sản xuất hàng ngày trong quá trình chuyển hóa của chúng ta, khoảng 20 mmol/kg/ngày [48]. Tuy nhiên, trong trường hợp suy gan hoặc suy giảm năng lượng sinh học trầm trọng (vd: nhiễm toan lactic do metformin gây ra), ta có thể cân nhắc sử dụng dịch tinh thể cân bằng không có lactate. Tuy vậy, có lẽ không có dịch truyền “tối ưu” nào trong trường hợp suy giảm năng lượng sinh học (bioenergetic failure) nghiêm trọng vì chẳng hạn như Plasmalyte có chứa acetate, chất này cũng có thể bị tích tụ. Cho đến nay, không có dữ liệu liên quan nào cho thấy tính ưu việt của bất kỳ dung dịch nào.
Thần thoại #9: Nhiễm toan lactic luôn được đi kèm bởi tăng L-lactate
Khi chúng ta nói về “nhiễm toan lactic”, chúng ta đề cập đến một chất đồng phân đối quang (enantiomer) cụ thể — L-lactate. Tuy nhiên, trong những điều kiện cụ thể, D-lactate cũng có thể gây nhiễm toan chuyển hóa tăng khoảng trống anion (AGMA) đáng kể với các biểu hiện lâm sàng. Cạm bẫy ở đây là các phương pháp đo lường lactate trong phòng thí nghiệm chỉ phát hiện được đồng phân L; do đó, nhiễm toan lactic không tăng (L-)lactate có thể xảy ra. Ba bối cảnh chính mà acid D-lactic tích tụ là: (a) một bệnh nhân mắc hội chứng ruột ngắn sau khi tiêu thụ một lượng lớn carbohydrate; (b) một bệnh nhân tiếp xúc với lượng lớn propylene glycol; và (c) một bệnh nhân bị nhiễm toan ketone đái tháo đường.
Hội chứng ruột ngắn (SBS) là tình trạng kém hấp thu do phần lớn ruột non bị cắt bỏ. Carbohydrate được đưa đến ruột già mà không được xử lý ở ruột non sẽ được vi khuẩn chuyển hóa thành acid D-lactic, được hấp thụ với số lượng lớn. Các yếu tố góp phần làm tăng sản xuất acid D-lactic là rối loạn sinh lý đường ruột với sự phát triển quá mức của vi khuẩn kỵ khí gram dương (tức là lactobacilli) và độ pH trong lòng ruột thấp hơn, tạo điều kiện lý tưởng cho vi khuẩn sản xuất D-lactate [49]. Do đó, bệnh nhân mắc bệnh SBS có tình trạng nhiễm toan D-lactic mức độ thấp mãn tính không có triệu chứng [50]. Sau khi nạp carbohydrate, nồng độ D-lactate đạt đỉnh điểm và các bất thường về thần kinh từng đợt (lú lẫn, nói ngọng, thất điều, v.v.) có thể biểu hiện. Mức độ nặng của các triệu chứng lâm sàng không tương quan với nồng độ acid D-lactic ngụ ý rằng cũng có những chất độc khác được tạo ra trong ruột, được hấp thu đồng thời với D-lactate và (ít nhất một phần) chịu trách nhiệm về các triệu chứng lâm sàng [51]. Propylene glycol là một dung dịch nhớt được sử dụng làm dung môi cho nhiều loại thuốc. Tốc độ truyền các loại thuốc này cao có thể khiến diol này tích tụ và tạo ra khoảng trống thẩm thấu (osmolal gap), sau đó là nhiễm toan tăng khoảng trống anion (AGMA) do acid D-lactic, một sản phẩm chuyển hóa của propylene glycol gây ra. Đã có một số trường hợp báo cáo về tình trạng toan máu đáng kể do hiện tượng này gây ra, chủ yếu là do truyền liều cao benzodiazepine [52]. Lu và cộng sự [53] đã báo cáo nồng độ acid D-lactic cao ở bệnh nhân nhiễm toan ketone đái tháo đường, có thể do chuyển hóa methyl-glyoxal (chất chuyển hóa của acetone và dihydroxy acetone photphat), nhưng mức độ ảnh hưởng của acid D-lactic đến bệnh nhân nhiễm toan ketone vẫn chưa được biết rõ.
Kết luận
Bài viết này đã cung cấp cái nhìn sâu sắc một phần về chuyển hóa lactate và khắc phục một số định kiến liên quan đến chất trung gian tế bào đa năng này. Từ quan điểm thực hành, bỏ qua tất cả sự hào nhoáng về sinh lý bệnh, điều quan trọng là phải xác định xem liệu tăng lactate máu là dấu hiệu của stress tế bào hay là sản phẩm phụ đơn giản của quá trình chuyển hóa với nhiều đặc tính có lợi. Trong trường hợp đầu tiên, lý tưởng nhất là chúng ta cần phân biệt được việc tăng lactate máu là vấn đề của cung cấp oxy (tức là thiếu máu trầm trọng, tình trạng sốc hoặc thiếu máu cục bộ mạc treo) hay là vấn đề của suy giảm sử dụng oxy và/hoặc thay đổi chuyển hóa lactate (tức là nhiễm độc, nhiễm khuẩn huyết hoặc tổn thương gan) vì các phương pháp điều trị sẽ khác nhau.
Nghe có vẻ đơn giản nhưng chúng ta thường thấy bản thân phải vật lộn với cách diễn giải lactate trên lâm sàng vì việc làm này hầu như không đơn giản và phải xem xét đến nhiều yếu tố. Khi đánh giá mức độ tăng lactate, chúng tôi tuân theo năm nguyên tắc chính, có thể áp dụng cho hầu hết mọi bệnh nhân, dù có bệnh lý nguy kịch hay không. (1) Hãy cẩn thận. Tăng lactate máu rõ rệt luôn là một dấu hiệu đáng báo động và mọi bệnh nhân có nồng độ lactate tăng cao đều đáng được quan tâm tối đa. Đặc biệt trong trường hợp không có lời giải thích rõ ràng, chúng ta phải loại trừ các tình trạng tiềm ẩn nhưng có khả năng đe dọa tính mạng liên quan đến sự gia tăng sản sinh lactate (tức là sốc tiềm ẩn, nhiễm độc hoặc thiếu máu cục bộ đang diễn ra). Một số loại thuốc có thể làm thay đổi nồng độ lactate, và nồng độ lactate máu bình thường không nhất thiết có nghĩa là bệnh nhân không ở trong tình trạng nghiêm trọng. (2) Hãy tôn trọng. Lactate là một dấu hiệu mạnh mẽ cho thấy mức độ stress của tế bào, có thể gợi ý bệnh lý cấp tính nặng hoặc mới nổi. Nồng độ lactate tăng cao rõ rệt có liên quan đến việc gia tăng bệnh suất và tử vong ở những bệnh nhân bị bệnh cấp tính nặng. (3) Hãy nghi ngờ. Sự gia tăng đường phân trong nồng độ lactate được tìm thấy ở nhiều trạng thái chuyển hóa và chắc chắn không phải tất cả chúng đều là tình trạng đe dọa tính mạng. Hơn nữa, mặc dù sự gia tăng nồng độ lactate trong quá trình điều trị sốc (nhiễm khuẩn) cần được đánh giá lại, điều đó không nhất thiết cho thấy cần phải hồi sức tích cực hơn. Nguyên tắc này cũng được áp dụng theo chiều ngược lại — không phải tất cả bệnh nhân nguy kịch đều bị tăng lactate máu. (4) Hãy chú ý. Lactate được hình thành và sử dụng liên tục bởi các tế bào trong điều kiện hiếu khí hoàn toàn với số lượng lớn. Bản thân nó không thúc đẩy tình trạng nhiễm acid và nó không phải là chất độc hay chất thải chuyển hóa; ngược lại, nó là một chất nền năng lượng sinh học quan trọng và là phân tử tín hiệu đa chức năng có đặc tính chống viêm, chống oxy hóa và điều hòa miễn dịch. (5) Hãy xảo quyệt (hoặc nhờ giúp đỡ). Kiến thức là điều thiết yếu, nhưng chưa chắc đảm bảo cho sự thành công. Việc giải thích tình trạng tăng lactate máu có thể khó khăn và mức độ tăng lactate không nhất thiết tương quan với mức độ nghiêm trọng hoặc tiên lượng của bệnh. Do đó, mọi bệnh nhân có tình trạng tăng lactate máu xấu đi nên được xem xét lại bởi một bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm trong việc quản lý những bệnh nhân đó.
Tài liệu tham khảo
Mọi người xem trong bài viết gốc nhé 😁
Phụ lục: Không phải tình huống tăng lactate nào cũng do nhiễm khuẩn huyết
Ca lâm sàng
Một bệnh nhân nữ 43 tuổi, tiền sử hen phế quản, nhập viện vì nặng ngực và khó thở mặc dù đã sử dụng albuterol. Bệnh nhân tỉnh táo, huyết áp bình thường, và thở nhanh. Xét nghiệm khí máu động mạch được thực hiện khi bệnh nhân thở khí trời có kết quả: pH 7.32, pCO2 35 mmHg, pO2 76 mmHg, HCO3- 18 mEq/L và lactate 2.6 mmol/L. Sau khi thở khí dung albuterol liên tục và bù 3 lít dịch tinh thể, nồng độ lactate của bệnh nhân tăng lên 6.3 mmol/L. Siêu âm tại giường cho thấy chức năng tim bình thường, và bệnh nhân có lượng nước tiểu đủ.
Tăng lactate máu là do sự mất cân bằng giữa sản xuất và thanh thải lactate. Mặc dù tăng lactate ở bệnh nhân nguy kịch thường là hậu quả của giảm oxy mô do giảm cung cấp oxy, có nhiều nguyên nhân tiềm tàng khác gây tăng lactate. Cần xem xét các cơ chế khác ở những bệnh nhân có tưới máu cơ quan đầy đủ.
Lactate được sản xuất và thanh thải như thế nào?
Các con đường chuyển hóa lactate và các nguyên nhân gây tăng lactate máu được trình bày trong Hình 1.
Điều gì làm tăng nồng độ lactate máu?
Những thay đổi trong các điểm dọc theo các con đường chuyển hóa trong Hình 1 sẽ dẫn đến tăng lactate máu:
- Tăng dòng thác đường phân: Sự sản sinh pyruvate tăng lên do catecholamine nội sinh hoặc ngoại sinh (ví dụ: epinephrine) hoặc sử dụng chất chủ vận β-adrenergic quá mức thông qua thụ thể β2, kích thích hoạt động bơm Na/K-ATPase qua trung gian AMP vòng làm tăng chuyển đổi glucose thành pyruvate. [1]
- Thay đổi trạng thái oxy hóa khử: Tăng tỷ số NADH/NAD+ làm tăng chuyển đổi pyruvate thành lactate, như trong trường hợp ngộ độc rượu nặng. [2]
- Giảm thanh thải lactate: Lactate được thanh thải chủ yếu bởi gan (60%) và thận (30%). Rối loạn chức năng các cơ quan này có thể gây tăng lactate máu. [2]
- Rối loạn chức năng pyruvate dehydrogenase (PDH): Bởi vì PDH cần đồng yếu tố thiamine, thiếu hụt thiamine do hấp thu không đủ hoặc thiểu dưỡng sẽ làm suy yếu quá trình chuyển đổi pyruvate thành acetyl coenzym A (CoA).
- Rối loạn chức năng ty thể: Ngoài việc suy giảm khả năng cung cấp oxy cho ty thể (vd: sốc), một số loại thuốc (vd: thuốc ức chế phiên mã ngược nucleoside) hoặc chất độc nhất định (vd: cyanide) có thể làm giảm chức năng ty thể, làm chậm quá trình chuyển đổi từ pyruvate thành acetyl CoA và thúc đẩy chuyển đổi thành lactate. [3]
Tại sao nhiễm toan chỉ xảy ra với một số nguyên nhân gây tăng lactate máu?
Tăng lactate máu không phải lúc nào cũng đi kèm với nhiễm toan chuyển hóa, vì bản thân sự sản sinh lactate không gây toan hóa máu; các proton (H+) được tạo ra khi glucose chuyển đổi thành pyruvate được tiêu thụ khi pyruvate bị khử thành lactate. Nhiễm toan là hậu quả từ sự rối loạn chức năng ty thể. Quá trình thủy phân adenosine triphosphate (ATP) tạo ra các proton trong bào tương và giải phóng năng lượng được sử dụng trong quá trình phosphoryl oxy hóa để tạo ra gradient proton điện - hóa cần thiết cho quá trình tổng hợp ATP. Khi hoạt động của ty thể bị suy yếu, quá trình thủy phân ATP tạo ra các proton không được “thu lại” bởi ty thể hoặc không được đệm sẽ làm tăng nồng độ ion H+ và gây nhiễm toan chuyển hóa [3, 4].
Tăng lactate máu thường gặp ở những bệnh nhân nhập viện. Tăng dòng thác đường phân do sử dụng thuốc đồng vận β-adrenergic là nguyên nhân gây tăng lactate máu ở bệnh nhân hen phế quản trong ca lâm sàng trên. Khi nồng độ lactate tăng ở những bệnh nhân không sốc, cần xem xét các con đường chuyển hóa ảnh hưởng đến nồng độ lactate, và sự hiện diện hay vắng mặt của nhiễm toan có thể giúp xác định nguyên nhân gây tăng lactate máu.
Tài liệu tham khảo
Mọi người xem trong bài viết gốc nhé 😁