Dược động học Vancomycin: “Make Vanco great again”

Source: https://s.net.vn/Jd1G

Translator: Phan Văn Minh Quân

Mở đầu

Thành thật mà nói, tôi (Josh Farkas) chưa bao giờ là một fan của vancomycin. Sự phản đối chính của tôi với vancomycin có thể tóm gọn trong 3 lý do:

1. Vancomycin được sử dụng quá rộng rãi, trong những bối cảnh lâm sàng mà khả năng có MRSA là cực kỳ thấp (vd: nhiễm trùng huyết tiêu điểm tiết niệu hoặc nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải tại cộng đồng).
2. Nồng độ vancomycin thường cao, tiềm tàng nguy cơ gây độc thận.
3. Ở một số ít bệnh nhân thật sự mắc MRSA, nồng độ vancomycin thường dưới mức tối ưu, dẫn đến thất bại điều trị (hoặc ít nhất là có vẻ như vậy).

Tuy nhiên, đây hoàn toàn không phải là vấn đề với bản thân thuốc - chúng phần lớn là vấn đề về cách chúng ta sử dụng thuốc. Chúng ta đã khám phá xong vấn đề #1 (lạm dụng vancomycin) trong viêm phổi và nhiễm trùng đường tiểu. Bài viết này sẽ tập trung vào vấn đề #2-3: dược động học.

Tại sao nồng độ của vancomycin lại quan trọng (hơn bao giờ hết)

Cửa sổ điều trị (therapeutic window) của thuốc là khoảng nồng độ giữa liều điều trị và liều độc. Việc xác định liều chính xác sẽ khó hơn đối với các loại thuốc có cửa sổ điều trị hẹp: nếu cao một chút, thuốc sẽ gây độc tính, trong khi nếu hơi thấp, thuốc sẽ mất hiệu quả.

Cửa sổ điều trị của vancomycin đã bị thu hẹp trong vài thập kỷ qua. Khi vancomycin được sử dụng lần đầu tiên vào những năm 1980, nồng độ đáy (trough level) mục tiêu là 5-10 mg/L. [1,2] Chỉ 5-10!! Thật kỳ lạ! Thật không may, theo thời gian, vi khuẩn bắt đầu kháng vancomycin nhiều hơn (hiện tượng này được gọi là “MIC creep”). Để chống lại điều này, hướng dẫn sử dụng vancomycin vào năm 2009 đã khuyến cáo nhắm mục tiêu nồng độ đáy 15-20 mg/L đối với nhiễm khuẩn nặng. [3]

Một lý do khác cần tránh nồng độ đáy thấp là trough <10 mg/L có thể thúc đẩy sự xuất hiện của vi khuẩn kháng thuốc. [4,5] Không chỉ khiến vancomycin kém hiệu quả, mà còn có thể khiến nhiễm khuẩn khó bị loại bỏ hơn về sau. [6,7]

Vi khuẩn đã tiến hóa để kháng lại vancomycin, nhưng tiếc là thận thì không: thận vẫn nhạy cảm với độc tính như 20 năm trước. Nồng độ đáy mục tiêu chúng ta đang nhắm nào hiện tại (15-20 ug/mL) đáng lẽ được xem là nồng độ độc cách đây 10-20 năm. Trên thực tế, nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ đáy trên 15 ug/ml là một yếu tố nguy cơ gây độc thận do vancomycin. [8-11]

Do đó, cửa sổ điều trị của vancomycin đã bị thu hẹp. Chúng ta buộc phải vượt qua ranh giới mong manh giữa việc sử dụng vancomycin dưới mức (thất bại điều trị, thúc đẩy tình trạng kháng thuốc) và sử dụng vancomycin quá liều (độc thận).

Chúng ta đang nhắm vào điều gì?

Hiệu quả kháng khuẩn của vancomycin phụ thuộc vào cả thời gian và nồng độ. Cách tốt nhất để tính cả hai yếu tố này là diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24 giờ (AUC24). Hiệu quả lâm sàng được tiên đoán dựa vào tỷ lệ giữa AUC24 và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của chủng vi khuẩn (AUC24/MIC). Mục tiêu AUC24/MIC thường được chấp nhận là >400 để đạt được hiệu quả lâm sàng.

Các chủng tụ cầu nhạy cảm với vancomycin có MIC ≤1 mg/L. Điều này ngụ ý rằng khi sử dụng vancomycin theo kinh nghiệm, chúng ta nên nhắm AUC24 >400 mg*giờ/L.

Không rõ liệu chúng ta có thể đẩy AUC24 lên cao bao nhiêu mà không gây độc thận. Nguy cơ độc thận gia tăng dần khi tiếp xúc nhiều hơn với vancomycin (hình trên). Nhìn chung, có vẻ hợp lý khi duy trì AUC24 dưới 600 mg*giờ/L. [12-15] Do đó, mục tiêu AUC24 nằm trong khoảng 400-600 mg*giờ/L.

Cuộc chiến không khoan nhượng: Nồng độ đáy vs. AUC

Tính toán AUC cần một ít công sức. Một cách tiếp cận nhanh để đảm bảo hiệu quả lâm sàng (AUC >400) là giữ nồng độ đáy trên 15 mg/L. Như trong hình dưới, về mặt toán học, việc này “giúp” AUC đạt ít nhất là 400:

Mô phỏng dược động học dưới đây minh họa mối quan hệ giữa nồng độ đáy và AUC. [16] Một nồng độ đáy trên 15 mg/L đảm bảo rằng AUC sẽ đạt hiệu quả lâm sàng (>400). Vấn đề của việc nhắm nồng độ đáy trong khoảng 15-20 mg/L là đôi khi AUC sẽ cực kỳ cao.

Nói ngắn gọn, đạt một nồng độ đáy >15 mg/L đảm bảo được hiệu quả nhưng không đảm bảo an toàn. Vấn đề này cũng đã được chứng minh trên lâm sàng: [17]

Một minh họa khác về lý do tại sao nồng độ đáy không phải là đại diện thay thế tốt cho AUC là mối quan hệ giữa nồng độ đáy và AUC bị ảnh hưởng mạnh bởi khoảng thời gian dùng thuốc.

Cuối cùng, nồng độ đáy không thể đo lường mức độ tiếp xúc với vancomycin. Bản thân nồng độ đáy là một yếu tố dự báo kém về thành công điều trị. [18] Khi so sánh với nồng độ đáy, AUC dự đoán tốt hơn bệnh nhân nào sẽ đáp ứng với điều trị. [19-21]

“Để đảm bảo AUC/MIC tối ưu, đặc biệt là trên những bệnh nhân nặng, việc ước tính AUC là bắt buộc” - Montiero và cộng sự (2018) [7]

Tại sao liều vancomycin truyền thống lại thất bại?

Liều vancomycin truyền thống (conventional) tính liều dựa theo cân nặng (vd: 15 mg/kg mỗi 12 giờ) và sau đó kiểm tra nồng độ đáy sau 4 liều, nhắm mục tiêu nồng độ đáy 15-20 mg/L đối với nhiễm khuẩn nặng. Có nhiều lý do khiến chiến lược này thất bại, đặc biệt là ở những bệnh nhân ICU nặng nề nhất:

1. Nồng độ đáy không thể đảm bảo tính an toàn. Bất kỳ chiến lược nào sử dụng nồng độ đáy làm mục tiêu đơn thuần đều là sự thiếu sót cơ bản.
2. Thể tích phân bố (Vd) thường bất thường ở bệnh nhân ICU - đặc biệt là những bệnh nhân có quá tải dịch, bỏng, mang thai, béo phì, hoặc viêm hệ thống.
3. Một số bệnh nhân tại ICU bị tăng thanh thải thận. Để đáp ứng với stress, những bệnh nhân này có độ thanh thải thuốc ở thận cao. Khi điều trị bằng liều vancomycin tiêu chuẩn, họ sẽ có nồng độ vancomycin thấp.
4. Nhiều bệnh nhân tại ICU bị tổn thương thận cấp (AKI) khiến nồng độ creatinine không được phản ánh chính xác (có thể mất một vài ngày để nồng độ creatinine đạt được sự cân bằng mới sau khi chức năng thận thay đổi). Những bệnh nhân này có nguy cơ tích lũy liều vancomycin cao.
5. Vì lí do #2-4, liều vancomycin ước tính thường sẽ sai. Chờ đợi sau liều thứ 4 mới kiểm tra nồng độ đáy có thể khiến bệnh nhân nhận sai liều trong 48 tiếng.

Nếu tính liều vancomycin dựa theo chiến lược truyền thống trên những bệnh nhân nặng, bệnh nhân thường sẽ nhận liều không đủ hoặc liều độc. Một nghiên cứu quan sát đa quốc gia cho thấy chỉ một nửa số bệnh nhân đạt được nồng độ thuốc mục tiêu. [22]

“Cần đánh giá lại các khuyến cáo về liều lượng của vancomycin hiện tại ở những bệnh nhân nặng, để đạt được mức tiếp xúc đủ với vancomycin một cách nhanh chóng và ổn định hơn” - Blot và cộng sự (2014) [22]

Mô hình dược động học dựa vào phương trình (equation-based): Cách tiếp cận chính xác hơn

Có thể tính liều vancomycin bằng cách sử dụng mô hình một khoang (single-compartment), trong đó vancomycin phân bố vào một khoang duy nhất và sau đó đào thải qua thận. Mô hình này có vẻ hoạt động khá tốt, ngoại trừ vài giờ đầu tiên sau một liều vancomycin (chờ đợi thuốc đang được phân phối đến các mô).

Để xác định một đường cong phân rã theo hàm mũ cần có 2 điểm. Do đó, khi sử dụng mô hình một khoang, cần có 2 nồng độ thuốc để xác định dược động học của vancomycin. Điều này tốn nhiều công sức hơn một chút so với việc chỉ đo nồng độ đáy, nhưng nó cung cấp nhiều thông tin đáng kể hơn:

• Thể tích phân bố (Vd) được đo (không phải ước tính dựa vào cân nặng). Điều này giúp tránh sai sót ở những bệnh nhân mang thai, béo phì, hoặc phù.
• Hằng số đào thải (Ke) được đo. Điều này giúp loại bỏ sự mơ hồ trong việc ước tính chức năng thận dựa trên nồng độ creatinine bất kỳ.
• Đo những thông số trên cho phép tính toán AUC của bệnh nhân.

Tìm hiểu chi tiết về cách tính liều dược động học dựa theo phương trình tại đây. Cách tính liều này đòi hỏi cần đo nhiều nồng độ vancomycin hơn. Ưu điểm là việc này cho phép nhắm mục tiêu nồng độ thuốc điều trị ngay lập tức và cá thể hóa. Phép toán có thể được thực hiện bởi nhiều loại máy tính dược động học bao gồm cả một bảng tính Microsoft Excel:

Phương pháp tính toán dược động học khác: Chiến lược Bayes

Chiến lược Bayes bắt đầu với cơ sở dữ liệu quần thể tích hợp các thông số dược động học với một số dữ liệu bệnh nhân (vd: tuổi, giới, cân nặng, creatinine). Cơ sở dữ liệu này được sử dụng để tạo ra một mô hình máy tính dự đoán dược động học của một cá thể.

Ưu điểm chính của chiến lược Bayes là giảm số lượng nồng độ vancomycin cần kiểm tra (vd: thay vì phải đo hai nồng độ, chỉ cần đo một nồng độ). Tuy nhiên, chiến lược Bayes có một số hạn chế:

• Thể tích phân bố (Vd) thường được ước tính (không được đo trực tiếp).
• Mô hình Bayes được phát triển trong một nhóm quần thể nhất định, với một cấu trúc nhân chủng cụ thể và nhiều type cơ thể. Những mô hình như vậy có thể thất bại trong các quần thể khác hoặc các type cơ thể bất thường. Ngoài ra, các tiếp cận dựa theo phương trình không đưa ra giả định nào và do đó hoạt động tốt như nhau đối với bất kỳ con người nào (hoặc động vật có vú với vấn đề này [23]).
• Có nhiều mô hình Bayes khác nhau tồn tại, vì vậy thành công đạt được với một mô hình Bayes không đảm bảo rằng một mô hình Bayes khác sẽ có hiệu quả. Ngoài ra, các phương pháp tiếp cận dựa theo phương trình mang lại kết quả nhất quán, giúp dễ dàng khái quát hóa kết quả giữa các trung tâm khác nhau.
• Các chiến lược dựa trên phương trình có sẵn miễn phí. Trong khi đó, các mô hình Bayes yêu cầu mua một chương trình máy tính. Điều này có thể tạo ra sự thiên vị ủng hộ Bayes trong y văn, bởi vì các bài báo xác nhận các mô hình Bayes có thể được viết bởi các tác giả với xung đột lợi ích. [24,25]
• Một cách tiếp cận dựa trên phương trình có thể dễ dàng thích ứng vào các tình huống khác (vd: bệnh nhân nhi, aminoglycosides). Đây là một công cụ linh hoạt, không phụ thuộc thời gian rất đáng học hỏi. Ngược lại, dành thời gian và tiền bạc để học một chương trình máy tính Bayes là một khoản đầu tư mơ hồ vì bất kỳ chương trình máy tính nào cũng có thể không tồn tại trong 10-20 năm nữa.
• Một cách tiếp cận dựa trên phương trình cung cấp phép đo về mức lọc cầu thận (GFR) theo thời gian thực. Điều này có lẽ chính xác hơn so với các phương pháp điển hình để ước tính mức lọc cầu thận. Các phép đo GFR nối tiếp theo thời gian thực cung cấp thông tin hữu ích để phát hiện nhanh tổn thương thận cấp.
• Một nghiên cứu so sánh trực tiếp một chiến lược dựa vào phương trình với năm chương trình Bayes cho thấy rằng phương pháp dựa trên phương trình tương đương hoặc vượt trội so với các chương trình Bayes. [25]

Công bằng mà nói, phương pháp Bayes có vẻ phù hợp với những bệnh nhân ổn định hơn (vd: những bệnh nhân có nồng độ creatinine ổn định). Ngoài ra, cách tiếp cận dựa trên phương trình có thể tối ưu hơn tại ICU, nơi bệnh nhân có xu hướng có các đặc điểm dược động học kỳ lạ nhất (vd: tăng thanh thải thận, đáp ứng viêm toàn thân nặng với tăng thể tích phân bố).

Các phương trình dược động học: Bằng chứng

Các nguyên lí của phương trình dược động học đã được Sawchuk và Zaske mô tả vào năm 1976. Chúng đã không thay đổi trong 40 năm qua. Mặc dù không có các RCT đa trung tâm nào được thực hiện trên các phương trình này, nhưng hàng thập kỷ kinh nghiệm đã củng cố tính hiệu quả của chúng. Một số nghiên cứu mới hơn sử dụng phương trình dược động học như sau:

Hong 2015: Béo phì

Đây là một nghiên cứu trước/sau so sánh liều vancomycin truyền thống với phương trình dược động học 2-điểm trên những bệnh nhân béo phì. [27] Trong cả hai nhóm, mục tiêu điều trị là đạt một nồng độ đáy cụ thể (10-15 mg/L đối với nhiễm khuẩn nhẹ; 15-20 mg/L đối với nhiễm khuẩn nặng). Độ chính xác của nồng độ đáy đầu tiên là như nhau giữa 2 nhóm. Điều chỉnh liều dựa vào phương trình dược động học làm tăng gấp đôi khả năng đạt được nồng độ đáy mục tiêu trong lần đo thứ 2 (65,2% vs 31%; p = 0.024).

Thể tích phân bố và thanh thải thuốc được đo bằng phương trình dược động học, so sánh với khối lượng toàn cơ thể và thanh thải creatinine ước tính (hình trên). Khối lượng toàn cơ thể (total body weight) đã thất bại một cách ngoạn mục trong việc tiên đoán thể tích phân bố, điều này là hợp phí (tình trạng viêm có thể làm tăng thể tích phân bố lên gấp 2-3 lần). Hai bệnh nhân được xác định có tăng thanh thải thận. Nhìn chung, nghiên cứu này cho thấy rằng cách tính liều dựa trên cân nặng theo cách truyền thống thường sẽ gặp thất bại trên những bệnh nhân này, những người có thể nhận được lợi ích tốt hơn từ cách tính liều dựa trên phương trình được cá thể hóa.

Fitch 2016: Những bệnh nhân trong mạng lưới bệnh viện đa trung tâm

Finch và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu trước-sau ghi lại quá trình chuyển đổi từ việc tính liều vancomycin dựa vào nồng độ đáy theo cách truyền thống sang cách tính liều dựa vào phương trình dược động học 2-điểm tại 4 bệnh viện. [15] Sau khi sử dụng phương trình dược động học 2-điểm để nhắm mục tiêu AUC>400, bệnh nhân đã có nồng đáy vancomycin thấp hơn. Đây chính xác là những gì được dự đoán dựa trên mối quan hệ giữa nồng độ đáy và AUC được tìm hiểu ở trên.

Những bệnh nhân trong nhóm sau can thiệp nặng hơn (vd: bệnh kèm và điểm APACHE-II cao hơn). Trong phân tích chưa hiệu chỉnh, không có sự khác biệt về độc tính trên thận giữa 2 nhóm. Tuy nhiên, khi sử dụng mô hình đa biến khác nhau, việc sử dụng dược động học 2-điểm liên quan đến việc giảm độc tính trên thận.

Truong 2018 & Miller 2018: Những bệnh nhân nhi và người lớn tại Đại học Loma Linda

Bệnh viện đã chuyển từ cách tính liều vancomycin truyền thống sang mô hình dược động học dựa trên phương trình. Chiến lược dược động học của họ bao gồm kiểm tra 2 nồng độ sau liều vancomycin đầu tiên, chúng được sử dụng để tối ưu liều tiếp theo. Mô hình dược động học đã được sử dụng để nhắm mục tiêu nồng độ đáy vancomycin (không phải AUC24).

Ở cả người lớn và trẻ em, triển khai mô hình dược động học đã đẩy nhanh việc đạt được mục tiêu nồng độ đáy của vancomycin. [28,29] Mặc dù việc lựa chọn nồng độ đáy làm mục tiêu còn gây tranh cãi, những nghiên cứu này chứng minh rằng mô hình dược động học có hiệu quả và sẽ tạo điều kiện thuận lợi đạt được bất kỳ mục tiêu nào mà bạn chọn.

“Phát đạn chia tay”: Sử dụng vancomycin chính xác hơn và có chọn lọc hơn

Cách tính liều theo dược động học có vẻ tốn nhiều công sức, nhưng đây không nhất thiết là điều tồi tệ:

• Điều này khiến chúng ta phải xem xét lại liệu bệnh nhân có thật sự cần ‘cover’ MRSA hay không (thay vì chỉ dùng vancomycin cho mọi bệnh nhân nặng theo phản xạ).
• Điều này khiến chúng ta phải xem xét lại liệu linezolide có tốt hơn đối với một số bệnh nhân hay không (vd: những bệnh nhân viêm phổi hoặc có chức năng thận cực kỳ biến động). Vì linezolide được chuyển hóa chủ yếu ở gan nên không cần chỉnh liều theo chức năng thận.

Với cửa sổ điều trị hẹp của vancomycin, có lẽ nên sử dụng nó một cách có chọn lọc hơn. Tuy nhiên, khi sử dụng vanco, chúng ta nên làm việc này một cách cẩn thận và chính xác.

Tổng kết

• Việc gia tăng vi khuẩn kháng thuốc khiến cho việc đạt được nồng độ vancomycin vừa an toàn vừa hiệu quả ngày càng khó khăn hơn.
• Hiệu quả và độc tính của vancomycin có liên quan chặt chẽ nhất với diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24 giờ (AUC24). Cân bằng tối ưu giữa hiệu quả và độc tính dường như xảy ra trong phạm vi AUC ~400-600 mg*giờ/L.
• Theo truyền thống, liều vancomycin được điều chỉnh đến nhắm một mục tiêu nồng độ đáy cụ thể. Tuy nhiên, ngày càng rõ ràng rằng nồng độ đáy là một phép đo không đầy đủ về mức độ tiếp xúc với vancomycin. Ngoài ra, việc đợi đến liều thứ 4 mới đo nồng độ đáy có thể khiến bệnh nhân phải điều trị dưới mức tối ưu trong nhiều ngày.
• Mô hình dược động học 2-điểm cho phép tính toán độ thanh thải thuốc và thể tích phân bố. Điều này tạo điều kiện tối ưu hóa liều thuốc ngay lập tức, tối đa hiệu quả đồng thời tránh được độc tính trên thận.
• Mô hình dược động học dựa trên phương trình không phải là một đột phá khoa học phức tạp. Có thể thực hiện việc này với máy tính online miễn phí hoặc bảng tính Excel.

Tài liệu tham khảo

1. Rotschafer J, Crossley K, Zaske D, Mead K, Sawchuk R, Solem L. Pharmacokinetics of vancomycin: observations in 28 patients and dosage recommendations. Antimicrob Agents Chemother. 1982;22(3):391-394. [PubMed]
2. Lake K, Peterson C. A simplified dosing method for initiating vancomycin therapy. Pharmacotherapy. 1985;5(6):340-344. [PubMed]
3. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer J, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2009;66(1):82-98. [PubMed]
4. Tsuji B, Rybak M, Lau K, Sakoulas G. Evaluation of accessory gene regulator (agr) group and function in the proclivity towards vancomycin intermediate resistance in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(3):1089-1091. [PubMed]
5. Elbarbry F. Vancomycin Dosing and Monitoring: Critical Evaluation of the Current Practice. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018;43(3):259-268. [PubMed]
6. Zamoner W, Prado I, Balbi A, Ponce D. Vancomycin Dosing, Monitoring and Toxicity: Critical review of the clinical practice. Clin Exp Pharmacol Physiol. January 2019. [PubMed]
7. Monteiro J, Hahn S, Gonçalves J, Fresco P. Vancomycin therapeutic drug monitoring and population pharmacokinetic models in special patient subpopulations. Pharmacol Res Perspect. 2018;6(4):e00420. [PubMed]
8. Lodise T, Patel N, Lomaestro B, Rodvold K, Drusano G. Relationship between initial vancomycin concentration-time profile and nephrotoxicity among hospitalized patients. Clin Infect Dis. 2009;49(4):507-514. [PubMed]
9. van H, Paterson D, Lodise T. Systematic review and meta-analysis of vancomycin-induced nephrotoxicity associated with dosing schedules that maintain troughs between 15 and 20 milligrams per liter. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(2):734-744. [PubMed]
10. Bosso J, Nappi J, Rudisill C, et al. Relationship between vancomycin trough concentrations and nephrotoxicity: a prospective multicenter trial. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(12):5475-5479. [PubMed]
11. Wong-Beringer A, Joo J, Tse E, Beringer P. Vancomycin-associated nephrotoxicity: a critical appraisal of risk with high-dose therapy. Int J Antimicrob Agents. 2011;37(2):95-101. [PubMed]
12. Chavada R, Ghosh N, Sandaradura I, Maley M, Van H. Establishment of an AUC0-24 Threshold for Nephrotoxicity Is a Step towards Individualized Vancomycin Dosing for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(5). [PubMed]
13. Drennan P, Begg E, Gardiner S, Kirkpatrick C, Chambers S. The dosing and monitoring of vancomycin – what is the best way forward? Int J Antimicrob Agents. December 2018. [PubMed]
14. Zasowski E, Murray K, Trinh T, et al. Identification of Vancomycin Exposure-Toxicity Thresholds in Hospitalized Patients Receiving Intravenous Vancomycin. Antimicrob Agents Chemother. 2017;62(1). [PubMed]
15. Finch N, Zasowski E, Murray K, et al. A Quasi-Experiment To Study the Impact of Vancomycin Area under the Concentration-Time Curve-Guided Dosing on Vancomycin-Associated Nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(12). [PubMed]
16. Pai M, Neely M, Rodvold K, Lodise T. Innovative approaches to optimizing the delivery of vancomycin in individual patients. Adv Drug Deliv Rev. 2014;77:50-57. [PubMed]
17. Neely M, Youn G, Jones B, et al. Are vancomycin trough concentrations adequate for optimal dosing? Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(1):309-316. [PubMed]
18. Prybylski J. Vancomycin Trough Concentration as a Predictor of Clinical Outcomes in Patients with Staphylococcus aureus Bacteremia: A Meta-analysis of Observational Studies. Pharmacotherapy. 2015;35(10):889-898. [PubMed]
19. Song K, Kim H, Kim H, et al. Impact of area under the concentration-time curve to minimum inhibitory concentration ratio on vancomycin treatment outcomes in methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia. Int J Antimicrob Agents. 2015;46(6):689-695. [PubMed]
20. Ghosh N, Chavada R, Maley M, van H. Impact of source of infection and vancomycin AUC0-24/MICBMD targets on treatment failure in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia. Clin Microbiol Infect. 2014;20(12):O1098-105. [PubMed]
21. Holmes N, Turnidge J, Munckhof W, et al. Vancomycin AUC/MIC ratio and 30-day mortality in patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(4):1654-1663. [PubMed]
22. Blot S, Koulenti D, Akova M, et al. Does contemporary vancomycin dosing achieve therapeutic targets in a heterogeneous clinical cohort of critically ill patients? Data from the multinational DALI study. Crit Care. 2014;18(3):R99. [PubMed]
23. Zaghlol H, Brown S. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of intravenously administered vancomycin in dogs. Am J Vet Res. 1988;49(9):1637-1640. [PubMed]
24. Neely M, Kato L, Youn G, et al. Prospective Trial on the Use of Trough Concentration versus Area under the Curve To Determine Therapeutic Vancomycin Dosing. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(2). [PubMed]
25. Turner R, Kojiro K, Shephard E, et al. Review and Validation of Bayesian Dose-Optimizing Software and Equations for Calculation of the Vancomycin Area Under the Curve in Critically Ill Patients. Pharmacotherapy. 2018;38(12):1174-1183. [PubMed]
26. Sawchuk R, Zaske D. Pharmacokinetics of dosing regimens which utilize multiple intravenous infusions: gentamicin in burn patients. J Pharmacokinet Biopharm. 1976;4(2):183-195. [PubMed]
27. Hong J, Krop L, Johns T, Pai M. Individualized vancomycin dosing in obese patients: a two-sample measurement approach improves target attainment. Pharmacotherapy. 2015;35(5):455-463. [PubMed]
28. Truong J, Smith S, Veillette J, Forland S. Individualized Pharmacokinetic Dosing of Vancomycin Reduces Time to Therapeutic Trough Concentrations in Critically Ill Patients. J Clin Pharmacol. 2018;58(9):1123-1130. [PubMed]
29. Miller C, Winans S, Veillette J, Forland S. Use of Individual Pharmacokinetics to Improve Time to Therapeutic Vancomycin Trough in Pediatric Oncology Patients. J Pediatr Pharmacol Ther. 2018;23(2):92-99. [PubMed]