Giới thiệu
Enterobacterale đề kháng Carbapenem (CRE) được định nghĩa là các thành viên của nhóm Enterobacterale đề kháng tối thiểu một kháng sinh carbapenem (tức là ertapenem, meropenem, imipenem và doripenem) hoặc sản sinh men carbapenemase [214]. Đối với những vi khuẩn vốn ít nhạy cảm với imipenem (ví dụ: Proteus Morganella spp., Providencia spp.), tiêu chuẩn chẩn đoán CRE là phải đề kháng tối thiểu một kháng sinh carbapenem ngoài imipenem [214].
CRE bao gồm một nhóm tác nhân gây bệnh không đồng nhất với nhiều cơ chế kháng thuốc khác nhau, được chia thành hai nhóm chính: nhóm không sản xuất carbapenemase và nhóm sản xuất carbapenemase. CRE không sản xuất carbapenemase có thể là kết quả của sự khuếch đại các gen β-lactamase không phải carbapenemase (ví dụ: các gen ESBL) cùng với sự phá vỡ porin màng ngoài [215]. Các chủng sản xuất carbapenemase chiếm 35%-83% các trường hợp CRE ở Hoa Kỳ, với tỷ lệ cao hơn khi định nghĩa CRE được giới hạn ở sự kháng meropenem hoặc imipenem [216-218].
Các carbapenemase phổ biến nhất ở Hoa Kỳ là K. pneumoniae carbapenemase (KPCs), không chỉ giới hạn ở các chủng K. pneumoniae. Các carbapenemase khác bao gồm New Delhi metallo-β-lactamase (NDM), Veronam integron-encoded metallo-β-lactamase (VIM), imipenem-hydrolyzing metallo-β-lactamase (IMP) và oxacillinase (ví dụ: nhóm OXA-48) [218-220]. NDM, VIM và IMP được gọi chung là metallo-β-lactamase (MBLs) [221].
CDC đã phân tích hơn 42.000 chủng CRE được thu thập từ năm 2017-2019 và phát hiện khoảng 35% các chủng CRE ở Hoa Kỳ mang một trong năm gen carbapenemase chính [216]. Trong số các chủng sản xuất carbapenemase này, tỷ lệ cụ thể theo nhóm gen carbapenemase như sau: blaKPC (86%), blaNDM (9%), blaVIM (<1%), blaIMP (1%) hoặc blaOXA-48-like (4%) [216]. Một nhóm nghiên cứu gần đây với 261 chủng CRE liên tiếp (được định nghĩa là kháng meropenem hoặc imipenem) từ năm 2019-2021 trên toàn Hoa Kỳ cho thấy 83% các chủng là sản xuất carbapenemase (blaKPC [80%], blaNDM [15%], blaIMP [5%], blaOXA-48-like [7%]). Từ năm 2019 đến 2021, tỷ lệ blaKPC giảm từ 74% xuống 57%, trong khi tỷ lệ các chủng mang gen MBL (ví dụ: blaNDM, blaVIM, blaIMP) tăng từ 4% lên 20% và tỷ lệ blaOXA-48-like tăng từ 1% lên 8% [218].
Việc xác định loại carbapenemase được sản xuất khi phát hiện CRE trong các chủng lâm sàng là rất quan trọng để hướng dẫn quyết định điều trị, vì một số kháng sinh β-lactam thế hệ mới chỉ có hoạt tính chống lại các carbapenemase cụ thể. Các xét nghiệm xác định kiểu hình, chẳng hạn như phương pháp bất hoạt carbapenem cải tiến, giúp phân biệt CRE sản xuất carbapenemase và không sản xuất carbapenemase, nhưng thường không cung cấp thông tin về loại carbapenemase cụ thể đang có mặt [16, 222]. Thông tin này ngày càng quan trọng do sự thay đổi trong dịch tễ học của các carbapenemase. Các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng được khuyến khích mạnh mẽ áp dụng các xét nghiệm dựa trên nucleic acid hoặc kháng nguyên để xác định sự hiện diện của các loại carbapenemase cụ thể do các chủng CRE lâm sàng sản xuất. Các khuyến cáo điều trị cho các trường hợp nhiễm CRE được liệt kê dưới đây dựa trên giả định rằng hoạt tính in vitro của các kháng sinh ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.
Câu hỏi 1: Những kháng sinh nào được ưu tiên trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE?
Đề xuất: Nitrofurantoin, TMP-SMX, ciprofloxacin, hoặc levofloxacin là những lựa chọn ưu tiên đối với viêm bàng quang không biến chứng do CRE, mặc dù khả năng nhạy cảm đối với các kháng sinh này thấp. Aminoglycoside (một liều), fosfomycin uống (chỉ dành cho E. coli), colistin, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, hoặc cefiderocol, là những lựa chọn thay thế đối với viêm bàng quang không biến chứng do CRE.
Cơ sở lý luận
Hiện chưa có các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của hầu hết các kháng sinh ưu tiên cho viêm bàng quang không biến chứng do CRE. Tuy nhiên, do nitrofurantoin, TMP-SMX, ciprofloxacin hoặc levofloxacin đều đạt nồng độ cao trong nước tiểu, chúng được kỳ vọng sẽ có hiệu quả đối với viêm bàng quang không biến chứng do CRE nếu chủng vi khuẩn nhạy cảm [5, 19, 20, 22, 23].
Một liều aminoglycoside duy nhất là lựa chọn thay thế cho viêm bàng quang không biến chứng do CRE, với những lý do đã được đề cập ở Câu hỏi 1 phần ESBL. Nhìn chung, tỷ lệ các chủng CRE trên lâm sàng nhạy cảm với plazomicin cao hơn so với các aminoglycoside khác [46]. Fosfomycin dạng uống là một lựa chọn thay thế dành riêng cho viêm bàng quang không biến chứng do E. coli, bao gồm cả trường hợp kháng carbapenem, như đã đề cập ở Câu hỏi 1 phần ESBL [19].
Colistin (dạng hoạt động của tiền chất ở dạng bất hoạt là colistimethate sodium có sẵn trên thị trường) là lựa chọn thay thế cho viêm bàng quang không biến chứng do CRE. Colistin chuyển hóa thành dạng hoạt động trong đường tiểu [223]. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng cần lưu ý nguy cơ độc thận liên quan đến kháng sinh này. Không nên sử dụng Polymyxin B để điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE vì thuốc chủ yếu được thải trừ ngoài thận và có tỷ lệ thành công thấp hơn so với aminoglycosides [224, 225]. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam và cefiderocol cũng là những lựa chọn thay thế cho viêm bàng quang không biến chứng do CRE [131, 226-230].
Câu hỏi 2: Những kháng sinh nào được ưu tiên trong điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI) do CRE?
Đề xuất: TMP-SMX, ciprofloxacin, hoặc levofloxacin là những lựa chọn ưu tiên đối với viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI) do CRE, nếu tính nhạy cảm đã được chứng minh. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbatam, imipenem-cilastatin-relebactam, và cefiderocol cũng là những lựa chọn ưu tiên đối với viêm thận bể thận hoặc cUTI. Aminoglycoside là lựa chọn thay thế đối với viêm thận bể thận hoặc cUTI do CRE.
Cơ sở lý luận
Mặc dù chỉ một tỷ lệ nhỏ CRE được kỳ vọng sẽ nhạy cảm với TMP-SMX, ciprofloxacin hoặc levofloxacin, nhưng các kháng sinh này vẫn là những lựa chọn ưu tiên để điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu phức tạp (cUTI) do CRE nếu tính nhạy cảm được chứng minh [40-42]. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam và cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm thận bể thận và cUTI do CRE dựa trên các thử nghiệm lâm sàng cho thấy các kháng sinh này không hề thua kém so với các thuốc thường dùng trong điều trị nhiễm trùng đường tiểu [131, 226-230]. Các chủng vi khuẩn tham gia trong các thử nghiệm này phần lớn vẫn nhạy cảm với carbapenem.
Aminoglycoside được đề xuất như một kháng sinh thay thế để điều trị viêm thận bể thận hoặc cUTI do CRE [45, 47, 48, 231], như được đề cập trong Câu hỏi 2 ở phần ESBL.
Fosfomycin không được đề xuất trong điều trị viêm thận bể thận hoặc cUTI do tính thấm vào nhu mô thận hạn chế. Cần có thêm các dữ liệu để đánh giá vai trò của fosfomycin uống ở những bệnh nhân bị viêm thận bể thận hoặc cUTI, đặc biệt khi sử dụng phác đồ nhiều liều và sau một vài ngày sử dụng liệu pháp ưu tiên, như được đề cập trong Câu hỏi 2 ở phần ESBL. Lưu ý rằng, cả 2 thử nghiệm lâm sàng được đề cập ở Câu hỏi 2, không bệnh nhân nào nhiễm CRE [33, 51].
Câu hỏi 3: Những kháng sinh nào được ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiểu do CRE không sản sinh carbapenemase?
Đề xuất: Đối với nhiễm trùng do các chủng Enterobacterale KHÔNG sản sinh carbapenemase nhạy cảm với meropenem và imipenem (tức là MICs ≤1 µg/mL), nhưng không nhạy cảm với ertapenem (tức là MICs ≥1 µg/mL), chiến lược truyền meropenem kéo dài (hoặc imipenem-cilastatin) được đề xuất. Đối với nhiễm trùng do các chủng Enterobacterale KHÔNG sản sinh carbapenemase và không nhạy cảm với bất kỳ carbapenem nào, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, và imipenem-cilastatin-relebactam là những lựa chọn được ưu tiên.
Cơ sở lý luận
Đối với các loại nhiễm trùng do các chủng Enterobacterale không sản sinh carbapenemase nhạy cảm với meropenem và imipenem (tức là MICs ≤1 µg/mL) nhưng không nhạy cảm với ertapenem (tức là MICs ≥1 µg/mL), khuyến cáo sử dụng meropenem (hoặc imipenem-cilastatin) truyền kéo dài (Bảng 1). Một đánh giá về các chủng CRE được gửi đến CDC cho thấy chưa đến 3% trong số 1.249 chủng kháng ertapenem nhưng nhạy cảm với meropenem và imipenem mang gen carbapenemase [232]. Meropenem hoặc imipenem-cilastatin truyền tiêu chuẩn có thể là lựa chọn hợp lý cho viêm bàng quang không biến chứng (Bảng 1).
Đối với các chủng không sản sinh carbapenemase nhạy cảm với meropenem nhưng không nhạy cảm với imipenem (hoặc ngược lại), trong trường hợp không có dữ liệu rõ ràng để hướng dẫn điều trị tối ưu, hội đồng khuyến nghị dựa vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và vị trí nhiễm trùng để quyết định điều trị. Ví dụ, trong tình huống này, meropenem có thể là lựa chọn hợp lý cho nhiễm trùng đường tiểu nhưng không phù hợp cho nhiễm trùng ổ bụng phức tạp. Hội đồng khuyến nghị không sử dụng meropenem-vaborbactam hoặc imipenem-cilastatin-relebactam để điều trị các nhiễm trùng kháng ertapenem nhưng nhạy cảm với meropenem và imipenem, vì các kháng sinh mới này không có khả năng mang lại lợi ích đáng kể hơn so với việc sử dụng meropenem hoặc imipenem-cilastatin truyền kéo dài đơn thuần.
Trước đây, việc sử dụng meropenem truyền kéo dài kết hợp với một thuốc thứ hai, thường là polymyxin hoặc aminoglycoside, được coi là thực hành tiêu chuẩn trong điều trị nhiễm trùng do chủng CRE có MIC meropenem lên đến 8-16 µg/mL [233]. Dữ liệu PK/PD cho thấy meropenem truyền kéo dài có thể tạo ra nồng độ thuốc đủ để điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn có MIC carbapenem trong phạm vi này [234-236]. Tuy nhiên, các dữ liệu quan sát và thử nghiệm sau đó chỉ ra rằng các phác đồ dựa trên polymyxin hoặc aminoglycoside có tỷ lệ tử vong cao hơn và nguy cơ độc thận vượt mức so với các thuốc β-lactam/ức chế β-lactamase thế hệ mới trong điều trị nhiễm trùng do CRE [237-251]. Do đó, hội đồng khuyến nghị không sử dụng carbapenem truyền kéo dài, dù kết hợp hay không kết hợp kháng sinh thứ hai, để điều trị nhiễm trùng do CRE khi chưa chứng minh được độ nhạy cảm với meropenem hoặc imipenem [252, 253]. Có khả năng việc bổ sung vaborbactam hoặc relebactam có thể làm giảm MIC của meropenem hoặc imipenem ngay cả ở các chủng không sản sinh carbapenemase do sự sản sinh quá mức các β-lactamase khác (ví dụ, ESBLs) [253].
Tigecycline hoặc eravacycline là các lựa chọn thay thế để điều trị nhiễm trùng do CRE không liên quan đến máu hoặc đường tiểu (Câu hỏi 8). Hiệu quả của chúng không phụ thuộc vào sự hiện diện hay loại carbapenemase.
Câu hỏi 4: Những kháng sinh nào được ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiểu do CRE sản sinh carbapenemase loại KPC?
Đề xuất: Meropenem-vaborbactam, ceftazidime-avibactam, và imipenem-cilastatin-relebactam là những lựa chọn ưu tiên đối với nhiễm trùng do Enterobacterale sản sinh KPC. Cefiderocol là lựa chọn thay thế.
Cơ sở lý luận
Các kháng sinh ưu tiên để điều trị tác nhân sản sinh KPC bao gồm meropenem-vaborbactam, ceftazidime-avibactam hoặc imipenem-cilastatin-relebactam. Cả ba thuốc này đều cho thấy hiệu quả trên 95% đối với Enterobacterale sản sinh KPC tại Hoa Kỳ [254]. Mặc dù cả ba đều là lựa chọn ưu tiên để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn sản sinh KPC, hội đồng khuyến nghị ưu tiên sử dụng meropenem-vaborbactam, sau đó là ceftazidime-avibactam và cuối cùng là imipenem-cilastatin-relebactam, dựa trên các dữ liệu hiện có về kết quả lâm sàng (tức là ít dữ liệu lâm sàng nhất đối với imipenem-cilastatin-relebactam) và khả năng xuất hiện đề kháng (khả năng xuất hiện đề kháng cao nhất đối với ceftazidime-avibactam) [255]. Các thuốc này có liên quan đến kết cục lâm sàng được cải thiện và giảm độc tính so với các phác đồ trước đây dùng để điều trị nhiễm trùng do KPC, vốn thường dựa trên polymyxin hoặc aminoglycoside [237-246, 249-251, 256]. Hiện chưa có thử nghiệm lâm sàng so sánh trực tiếp các thuốc này (ví dụ, meropenem-vaborbactam so với ceftazidime-avibactam) trong điều trị nhiễm trùng do tác nhân sản sinh KPC.
Một nghiên cứu quan sát đã so sánh kết cục lâm sàng của những bệnh nhân được điều trị bằng meropenem-vaborbactam hoặc ceftazidime-avibactam trong ít nhất 72 giờ đối với nhiễm trùng do CRE [257]. Tình trạng carbapenemase phần lớn không được báo cáo. Tỷ lệ hồi phục lâm sàng và tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày giữa 26 bệnh nhân sử dụng meropenem-vaborbactam và 105 bệnh nhân sử dụng ceftazidime-avibactam lần lượt là 85% và 61% (giới hạn ở những bệnh nhân có chủng vi khuẩn nhạy cảm với thuốc được sử dụng) và 12% và 19%. Mặc dù những khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, nhưng số liệu cho thấy meropenem-vaborbactam có kết quả tốt hơn. Trong số các bệnh nhân bị nhiễm trùng CRE tái phát, 0% (0 trong 3) bệnh nhân sử dụng meropenem-vaborbactam và 20% (3 trong 15) bệnh nhân sử dụng ceftazidime-avibactam có chủng CRE kháng với liệu pháp ban đầu. Nghiên cứu này có một số hạn chế quan trọng: khả năng sai lệch chọn mẫu do bản chất quan sát, số lượng bệnh nhân tương đối nhỏ, vị trí nhiễm trùng CRE không đồng nhất, hơn một nửa bệnh nhân bị nhiễm trùng đa vi khuẩn, và hơn một nửa bệnh nhân được nhận thêm liệu pháp kháng sinh khác. Dù có những hạn chế này, nghiên cứu cho thấy cả meropenem-vaborbactam và ceftazidime-avibactam đều là lựa chọn hợp lý để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn sản sinh KPC, mặc dù nguy cơ xuất hiện đề kháng có thể cao hơn khi sử dụng ceftazidime-avibactam (Câu hỏi 7). Ít nhất hai nhóm đã công bố kinh nghiệm lâm sàng của họ về việc sử dụng ceftazidime-avibactam và meropenem-vaborbactam cho các ca nhiễm CRE, trong đó KPC là loại carbapenemase chủ yếu, và cũng nhận thấy rằng bệnh nhân sử dụng meropenem-vaborbactam có tỷ lệ hồi phục và sống sót cao hơn một chút, cùng với nguy cơ xuất hiện đề kháng thấp hơn so với bệnh nhân được điều trị bằng ceftazidime-avibactam [258-261].
Các dữ liệu lâm sàng hiện có về việc sử dụng imipenem-cilastatin-relebactam trong điều trị nhiễm trùng Enterobacterale sản sinh KPC tương đối hạn chế. Một thử nghiệm lâm sàng bao gồm các bệnh nhân bị nhiễm khuẩn gram âm không nhạy cảm với imipenem đã được chia thành 2 nhóm, một nhóm nhận imipenem-cilastatin-relebactam và nhóm còn lại nhận imipenem-cilastatin kết hợp với colistin [240]. Trong số các bệnh nhân bị nhiễm Enterobacterale, 40% (2 trong 5 bệnh nhân) có đáp ứng lâm sàng thuận lợi với imipenem-cilastatin-relebactam và 100% (2 trong 2 bệnh nhân) đáp ứng với imipenem-cilastatin kết hợp colistin [240]. Rất khó để rút ra kết luận có ý nghĩa từ dữ liệu này do số lượng bệnh nhân ít. Tuy nhiên, dựa trên hoạt tính in vitro của imipenem-cilastatin-relebactam đối với Enterobacterale sản sinh KPC [262-266], kinh nghiệm lâm sàng với imipenem-cilastatin, và sự ổn định của relebactam như một chất ức chế β-lactamase [267] cho thấy rằng imipenem-cilastatin-relebactam có khả năng hiệu quả đối với Enterobacterale sản sinh KPC nếu vi khuẩn được xác định là nhạy cảm.
Cefiderocol được đề xuất như một lựa chọn điều trị thay thế cho các loại nhiễm trùng CRE ngoài đường tiểu. Cefiderocol là một hợp chất tổng hợp bao gồm một phần cephalosporin và một phần siderophore, giúp liên kết với sắt và hỗ trợ xâm nhập qua vách tế bào vi khuẩn thông qua các vận chuyển sắt chủ động [268]. Khi vào bên trong khoang ngoại chất, phần cephalosporin tách khỏi sắt và liên kết chủ yếu với PBP3 để ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [269]. Hơn 95% Enterobacterale sản sinh KPC được xác định là nhạy cảm với cefiderocol [270]. Các dữ liệu so sánh hiệu quả cụ thể để đánh giá vai trò của cefiderocol trong điều trị nhiễm trùng Enterobacterale sản sinh KPC chưa có sẵn. Cefiderocol chỉ được đề xuất như một thuốc thay thế trong điều trị các tác nhân sản sinh KPC do dữ liệu lâm sàng còn hạn chế và cần để dành kháng sinh này trong điều trị nhiễm Enterobacterale sản sinh MBL hoặc các vi khuẩn gram âm không lên men glucose.
Tigecycline hoặc eravacycline là các lựa chọn thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn CRE sản sinh KPC không liên quan đến máu hoặc đường tiểu (Câu hỏi 8). Hoạt tính của chúng không phụ thuộc vào sự có mặt hoặc loại carbapenemase.
Câu hỏi 5: Những kháng sinh nào được ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiểu do CRE sản sinh NDM hoặc các loại MBL khác?
Đề xuất: Ceftazidime-avibactam kết hợp với aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị liệu, là những lựa chọn ưu tiên đối với nhiễm khuẩn Enterobacterale sản sinh NDM và các MBL khác.
Cơ sở lý luận
Hiện tại, chưa có loại beta-lactam/chất ức chế beta-lactamase nào được FDA phê duyệt có hoạt tính chống lại Enterobacterale sản sinh MBL, mặc dù một số hợp chất đầy hứa hẹn đang trong giai đoạn phát triển cuối hoặc đã hoàn tất thử nghiệm lâm sàng. Các lựa chọn kháng sinh ưu tiên cho Enterobacterale sản sinh NDM (hoặc các MBL khác) bao gồm ceftazidime-avibactam kết hợp aztreonam hoặc cefiderocol đơn trị liệu. NDM phân giải các penicillin, cephalosporin và carbapenem nhưng không phân giải aztreonam. Mặc dù aztreonam không bị NDM phân giải, nó có thể bị phân giải bởi các serine β-lactamase khác thường được đồng sản sinh bởi các chủng sinh NDM (ví dụ như ESBLs, AmpCs, KPCs hoặc enzyme OXA-48-like). Avibactam thường vẫn có hiệu quả trong việc ức chế hoạt tính của các β-lactamase khác này. Ước tính từ dữ liệu của aztreonam-avibactam (hiện chưa có sẵn trên lâm sàng tại Hoa Kỳ), sự kết hợp giữa ceftazidime-avibactam và aztreonam có hoạt tính chống lại khoảng 90% các chủng Enterobacterale sản sinh MBL [271-276]. CLSI đã khuyến nghị sử dụng phương pháp BDE (broth disk elution) để đánh giá độ nhạy cảm của Enterobacterale sản sinh MBL với liệu pháp kết hợp ceftazidime-avibactam/aztreonam [16, 277].
Một nghiên cứu quan sát trên 102 bệnh nhân người lớn bị nhiễm trùng huyết do Enterobacterale sản sinh MBL (82 trường hợp sản sinh NDM) từ năm 2018-2019 đã so sánh kết quả của 52 bệnh nhân sử dụng ceftazidime-avibactam kết hợp với aztreonam với 50 bệnh nhân sử dụng kết hợp các tác nhân khác, chủ yếu là liệu pháp dựa trên polymyxin hoặc tigecycline [278]. Tỷ lệ tử vong trong 30 ngày là 19% ở nhóm ceftazidime-avibactam/aztreonam và 44% ở nhóm dùng liệu pháp thay thế, với nguy cơ tử vong thấp hơn đáng kể ở nhóm đầu tiên trong phân tích so sánh điểm xu hướng (PSM - Propensity Score Matching). Một nghiên cứu quan sát khác về nhiễm khuẩn Enterobacterale sản sinh MBL (328 trường hợp sản sinh NDM, 58% là nhiễm trùng huyết) từ năm 2019-2022 bao gồm 215 bệnh nhân sử dụng ceftazidime-avibactam/aztreonam, 33 bệnh nhân sử dụng cefiderocol và 26 bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa colistin [279]. Tỷ lệ tử vong không hiệu chỉnh trong 30 ngày là 22%, 33% và 50% tương ứng với các phác đồ ceftazidime-avibactam/aztreonam, cefiderocol và colistin [279]. Ceftazidime-avibactam/aztreonam có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong trong 30 ngày so với các phác đồ dựa trên colistin.
Các chiến lược sử dụng kết hợp ceftazidime-avibactam và aztreonam được trình bày trong Bảng 1 và Tài liệu bổ sung [280-282]. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ men gan, tình trạng tăng men gan đã được quan sát thấy ở khoảng 40% bệnh nhân trong một nghiên cứu giai đoạn 1 [283]. Trong các tình huống hiếm gặp, khi không thể sử dụng cefiderocol hoặc liệu pháp kết hợp ceftazidime-avibactam và aztreonam (ví dụ: dị ứng hoặc không dung nạp), có thể cân nhắc liệu pháp kết hợp aztreonam với meropenem-vaborbactam hoặc imipenem-cilastatin-relebactam, với điều kiện không có carbapenemase loại OXA [284,285]. Dữ liệu lâm sàng về cách tiếp cận này còn hạn chế [286].
Lựa chọn ưu tiên thứ hai để điều trị Enterobacterale sản sinh NDM và các MBL khác là cefiderocol. Một nghiên cứu trên 200 chủng Enterobacterale sản sinh MBL từ Bắc Mỹ và châu Âu giai đoạn 2014-2019 cho thấy có khoảng 92% mẫu nhạy cảm với cefiderocol [287]. Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc ở Enterobacterale sinh NDM đã được ghi nhận dù có hoặc không có tiền sử sử dụng cefiderocol, do đó cần xác nhận độ nhạy cảm [288-291]. Một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm Enterobacterale sản sinh MBL ghi nhận tỷ lệ điều trị thành công là 80% (8/10) ở nhóm dùng cefiderocol và 0% (0/4) ở nhóm dùng liệu pháp thay thế (chủ yếu là liệu pháp dựa trên polymyxin) [292]. Tỷ lệ tử vong vào ngày thứ 28 lần lượt là 10% (1/10) và 75% (3/4) [292]. Hiện chưa có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng nào so sánh giữa ceftazidime-avibactam/aztreonam và cefiderocol, và cả hai đều được coi là lựa chọn điều trị ưu tiên cho nhiễm khuẩn Enterobacterale sản sinh MBL.
Tigecycline hoặc eravacycline là các lựa chọn thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn CRE sản sinh NDM không liên quan đến máu hoặc đường tiểu (Câu hỏi 8). Hoạt tính của chúng không phụ thuộc vào sự có mặt hoặc loại carbapenemase.
Câu hỏi 6: Những kháng sinh nào được ưu tiên trong điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiểu do CRE sản sinh OXA-48-like?
Đề xuất: Ceftazidime-avibactam là lựa chọn điều trị ưu tiên cho các loại nhiễm trùng do Enterobacterale sản sinh OXA-48-like. Cefiderocol là một lựa chọn điều trị thay thế.
Cơ sở lý luận
Nếu các enzym OXA-48-like được sản sinh bởi một chủng Enterobacterale phân lập trên lâm sàng, ceftazidime-avibactam là lựa chọn ưu tiên [293] và cefiderocol là lựa chọn thay thế [294]. Hơn 95% các chủng Enterobacterale sản sinh OXA-48-like nhạy cảm với cả ceftazidime-avibactam và cefiderocol [270, 295]. Meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-relebactam có hiệu quả hạn chế đối với các chủng sản sinh OXA-48-like vì vaborbactam và relebactam không có khả năng ức chế các enzym OXA-48-like và không được khuyến cáo sử dụng, ngay cả khi thể hiện sự nhạy cảm trong xét nghiệm in vitro [262, 296-298].
Hiện không có dữ liệu lâm sàng so sánh hiệu quả giữa ceftazidime-avibactam với cefiderocol.
Ngoài ra, dữ liệu lâm sàng hiện có về kết quả điều trị của bệnh nhân nhiễm Enterobacterale sản sinh enzym OXA-48-like bằng bất kỳ kháng sinh nào còn hạn chế. Một nghiên cứu quan sát bao gồm 171 bệnh nhân nhiễm Enterobacterale sản sinh OXA-48-like được điều trị bằng ceftazidime-avibactam (không có nhóm so sánh) ghi nhận tỷ lệ tử vong trong 30 ngày là 22% [299]. Trong một nghiên cứu quan sát 76 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do Enterobacterale sản sinh OXA-48-like, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày là 12% ở nhóm ceftazidime-avibactam và 26% ở nhóm điều trị thay thế (ví dụ, polymyxin) [293]. Trong một phân tích dưới nhóm gồm 10 bệnh nhân nhiễm Enterobacterale dương tính với OXA-48 được điều trị bằng cefiderocol trong hai thử nghiệm lâm sàng, tất cả đều sống đến ngày thứ 28 và 7 người đạt được sự hồi phục [294]. Mặc dù cả ceftazidime-avibactam và cefiderocol đều được kỳ vọng có hiệu quả đối với các loại nhiễm trùng sản sinh enzym OXA-48-like, cefiderocol được đề xuất như một lựa chọn thay thế vì dữ liệu lâm sàng được công bố ít hơn và cần để dành kháng sinh này cho các loại nhiễm trùng do Enterobacterale sản sinh MBL hoặc các vi khuẩn gram âm không lên men glucose.
Tigecycline hoặc eravacycline là các lựa chọn thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn CRE sản sinh OXA-48-like không liên quan đến máu hoặc đường tiểu (Câu hỏi 8). Hoạt tính của chúng không phụ thuộc vào sự có mặt hoặc loại carbapenemase.
Câu hỏi 7: Khả năng xuất hiện đề kháng của các chủng CRE đối với các kháng sinh beta-lactam thế hệ mới khi điều trị các loại nhiễm khuẩn CRE?
Đề xuất: Sự xuất hiện đề kháng là mối lo ngại đối với tất cả các thuốc beta-lactam được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn CRE. Các dữ liệu hiện có cho thấy tần suất đề kháng có thể cao nhất ở kháng sinh ceftazidime-avibactam.
Cơ sở dữ liệu
Như với bất kỳ kháng sinh β-lactam nào, việc điều trị Enterobacterale đề kháng carbapenem (CRE) bằng β-lactam mới (ví dụ: ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam hoặc cefiderocol) làm tăng khả năng các chủng vi khuẩn gây nhiễm về sau sẽ không còn đáp ứng hiệu quả với các kháng sinh này nữa. Dữ liệu về sự xuất hiện kháng thuốc của CRE đối với các kháng sinh mới chủ yếu tập trung vào các chủng sản sinh KPC. Sự xuất hiện kháng thuốc với ceftazidime-avibactam thường xảy ra do đột biến ở gen blaKPC dẫn đến thay đổi acid amin trong enzyme carbapenemase KPC và tăng khả năng thủy phân ceftazidime. Những thay đổi này có thể dẫn đến việc khôi phục khả năng nhạy cảm với carbapenem, nhưng ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này vẫn chưa được biết rõ [300-321]. Các thay đổi về tính thấm của màng ngoài và hệ thống bơm ngược là các yếu tố chính dẫn đến sự xuất hiện kháng thuốc với meropenem-vaborbactam [260, 309, 313, 322-328] và imipenem-cilastatin-relebactam [329-331]. Sự gia tăng số lượng bản sao của blaKPC có liên quan đến sự đề kháng tất cả các thuốc này [332-334].
Các cơ chế đề kháng cefiderocol của Enterobacterale đã được mô tả bao gồm đột biến trong hệ thống vận chuyển sắt phụ thuộc TonB [335, 336, 288, 290, 337-340], thay đổi acid amin trong β-lactamase AmpC [206,207], và sự gia tăng biểu hiện NDM [341]. Tỷ lệ đề kháng cefiderocol dường như cao hơn đáng kể ở các chủng Enterobacterale kháng ceftazidime-avibactam so với các chủng nhạy cảm với ceftazidime-avibactam (83% so với 7%) [342]. Ngày càng có nhiều báo cáo về cơ chế chèn acid amin vào PBP3, vị trí gắn kết hoạt động của cefiderocol và aztreonam, trong các chủng E. coli sản sinh NDM [316, 343-345], dẫn đến không còn lựa chọn điều trị β-lactam nào khả dụng. Những báo cáo như vậy vẫn hiếm gặp ở Hoa Kỳ [272, 291, 346]. Cuối cùng, sự gia tăng đề kháng cefiderocol trong các chủng Enterobacterale sản sinh KPC kháng ceftazidime-avibactam cho thấy việc xác nhận tính nhạy cảm luôn cần được thực hiện (PMID: 34462816) nếu sử dụng trong trường hợp này.
Ước tính tỷ lệ kháng thuốc sau khi tiếp xúc trên lâm sàng với ceftazidime-avibactam và meropenem-vaborbactam lần lượt vào khoảng 10-20% [241, 245, 261, 304] và <5% [257, 260, 347]. Dữ liệu có sẵn cho ceftazidime-avibactam là nhiều nhất, một phần vì đây là thuốc β-lactam mới đầu tiên có hoạt tính chống lại CRE được FDA phê duyệt. Dữ liệu về tần suất kháng thuốc của CRE đối với imipenem-cilastatin-relebactam và cefiderocol còn hạn chế.
Hội đồng khuyến cáo lặp lại AST (kháng sinh đồ) cho các β-lactam mới khi một bệnh nhân từng nhiễm CRE nhập viện với tình trạng giống nhiễm khuẩn huyết, gợi ý một nhiễm trùng mới hoặc tái phát. Hơn nữa, nếu bệnh nhân gần đây được điều trị bằng ceftazidime-avibactam và xuất hiện tình trạng giống nhiễm khuẩn huyết, nên cân nhắc sử dụng một thuốc β-lactam thế hệ mới khác ít nhất cho đến khi có dữ liệu nuôi cấy và AST, đặc biệt nếu kết quả AST từ đợt nhiễm trùng trước đó cho thấy các thuốc β-lactam khác còn hoạt tính. Ví dụ, nếu một bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết do chủng sản sinh KPC đã được điều trị bằng ceftazidime-avibactam một tháng trước và đến cơ sở y tế với các triệu chứng gợi ý nhiễm trùng, xem xét sử dụng một kháng sinh khác như meropenem-vaborbactam cho đến khi có kết quả xác định vi khuẩn và AST.
Câu hỏi 8: Vai trò của các dẫn xuất tetracycline trong điều trị nhiễm khuẩn CRE?
Đề xuất: Mặc dù β-lactam vẫn là lựa chọn ưu tiên đối với CRE, tigecycline và eravacycline là các lựa chọn thay thế khi β-lactam không có hoạt tính hoặc không thể dung nạp. Các dẫn xuất của tetracycline không được đề xuất để điều trị nhiễm trùng huyết hoặc nhiễm trùng đường tiểu do CRE.
Cơ sở lý luận
Các dẫn xuất tetracycline hoạt động độc lập với sự hiện diện hoặc loại carbapenemase. Cụ thể hơn, cả CRE sản sinh carbapenemase (ví dụ: KPC, NDM, OXA-48-like) và không sản sinh carbapenemase đều có thể thử nghiệm tính nhạy cảm với các kháng sinh này [348-350]. Các thuốc dẫn xuất từ tetracycline đạt sự phân bố nhanh vào mô sau khi sử dụng, dẫn đến nồng độ trong nước tiểu và máu hạn chế [351]. Các dẫn xuất tetracycline không được khuyến cáo sử dụng cho nhiễm trùng đường tiểu và nhiễm trùng huyết, và ít nhất một nghiên cứu quan sát đã cho thấy tỷ lệ tử vong tăng khi so sánh với các thuốc thay thế trong điều trị nhiễm trùng huyết do CRE [352]. Tigecycline hoặc eravacycline có thể được xem xét như là các lựa chọn thay thế cho nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng da - mô mềm, viêm xương tủy xương và nhiễm trùng hô hấp khi sử dụng liều tối ưu (Bảng 1). Buồn nôn và nôn được báo cáo ở khoảng 20-40% bệnh nhân dùng các dẫn xuất tetracycline [353-355]. Lưu ý rằng, không có ngưỡng nhạy cảm CLSI cho tigecycline hoặc eravacycline đối với Enterobacterale, nhưng có ngưỡng nhạy cảm của FDA [356] (Bảng 2). Một mô hình sợi rỗng (hollow fiber model) [357] và dữ liệu kết quả lâm sàng [352] cho thấy MIC của tigecycline ≥0.5 đối với các chủng CRE có liên quan đến kết quả điều trị kém.
Tigecycline có nhiều kinh nghiệm được công bố hơn so với eravacycline trong điều trị nhiễm trùng CRE [358-361]. Một phân tích tổng hợp từ 15 thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng đơn trị liệu bằng tigecycline có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn so với các phác đồ thay thế được sử dụng trong điều trị viêm phổi, không giới hạn ở viêm phổi do Enterobacterale [362]. Các nghiên cứu tiếp theo đã chứng minh rằng khi tigecycline được sử dụng ở liều cao (200 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó là 100 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ), sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa tigecycline và các thuốc so sánh có thể không còn rõ ràng nữa [363-365]. Do đó, nếu tigecycline được sử dụng để điều trị nhiễm trùng CRE, hội đồng khuyến nghị sử dụng liều cao [366] (Bảng 1).
Ý nghĩa lâm sàng của sự khác biệt trong phân bố MIC giữa tigecycline và eravacycline được mô tả trong một số nghiên cứu vẫn chưa rõ ràng do sự khác biệt trong hồ sơ dược động học/dược lực học (PK/PD) của các thuốc này [367-369]. Dưới 5 bệnh nhân nhiễm CRE đã được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng để thăm dò hiệu quả của eravacycline [358, 370] và các báo cáo lâm sàng sau khi đưa ra thị trường mô tả hiệu quả của thuốc trong điều trị nhiễm CRE còn hạn chế [371].
Dữ liệu lâm sàng hạn có sẵn về hiệu quả của minocycline đối với nhiễm khuẩn CRE còn hạn chế [372, 373], nhưng dữ liệu cho thấy tỷ lệ các chủng CRE nhạy cảm với minocycline thấp hơn so với tigecycline hoặc eravacycline [350]. Hội đồng khuyến cáo nên thận trọng khi sử dụng minocycline trong điều trị CRE. Dữ liệu đánh giá hoạt động của omadacycline, một dẫn xuất tetracycline có cả dạng tĩnh mạch và uống, đối với CRE cho thấy hiệu lực giảm so với các dẫn xuất tetracycline khác và hồ sơ dược động học / dược lực học bất lợi [374-377]. Omadacycline không được khuyến cáo sử dụng trong điều trị nhiễm CRE.
Câu hỏi 9: Vai trò của polymyxin trong điều trị nhiễm trùng do CRE?
Đề xuất: Polymyxin B và colistin không được đề xuất trong điều trị nhiễm trùng do CRE. Colistin là một lựa chọn thay thế đối với viêm bàng quang không biến chứng do CRE.
Cơ sở lý luận
Dữ liệu quan sát và lâm sàng cho thấy các phác đồ dựa trên polymyxin làm tăng tỷ lệ tử vong và độc tính trên thận quá mức so với các kháng sinh được so sánh [237-245, 251]. Lo ngại về hiệu quả lâm sàng của polymyxin, dữ liệu PK/PD, và độ chính xác của xét nghiệm tính nhạy cảm với polymyxin đã khiến CLSI loại bỏ danh mục nhạy cảm cho colistin và polymyxin B [378]. Hội đồng khuyến cáo tránh sử dụng các thuốc này trong điều trị CRE, ngoại trừ colistin như một lựa chọn thay thế trong điều trị viêm bàng quang do CRE. Polymyxin B không nên được sử dụng để điều trị viêm bàng quang do CRE vì chủ yếu được thải trừ ngoài thận [224].
Câu hỏi 10: Vai trò của liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng do CRE?
Đề xuất: Liệu pháp phối hợp kháng sinh (tức là sử dụng một thuốc beta-lactam kết hợp với một thuốc aminoglycoside, fluoroquinolone, tetracycline, hoặc polymyxin) không được khuyến nghị trong điều trị nhiễm trùng do CRE.
Cơ sở lý luận
Mặc dù liệu pháp phối hợp kháng sinh theo kinh nghiệm làm tăng khả năng có ít nhất một kháng sinh có hoạt tính điều trị được sử dụng cho bệnh nhân có nguy cơ nhiễm CRE, nhưng dữ liệu không cho thấy việc tiếp tục sử dụng liệu pháp phối hợp — sau khi β-lactam đã chứng minh được hoạt tính in vitro — mang lại lợi ích bổ sung nào [379]. Ngược lại, việc tiếp tục sử dụng thuốc thứ hai làm tăng khả năng xảy ra các biến cố bất lợi liên quan đến kháng sinh [379]. Ngoài ra, dữ liệu lâm sàng cho thấy vẫn còn thiếu các bằng chứng về việc liệu pháp phối hợp ngăn ngừa sự xuất hiện đề kháng.
Dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các thuốc β-lactam thế hệ mới dưới dạng đơn trị liệu và khi kết hợp trong liệu pháp phối hợp (ví dụ, ceftazidime-avibactam so với ceftazidime-avibactam và tobramycin) hiện không có sẵn. Các dữ liệu quan sát còn hạn chế hiện có chưa xác định được kết cục cải thiện khi sử dụng liệu pháp phối hợp [250, 258, 299, 380]. Một nghiên cứu quan sát đã so sánh kết quả lâm sàng của 165 bệnh nhân sử dụng ceftazidime-avibactam và 412 bệnh nhân sử dụng ceftazidime-avibactam kết hợp với một thuốc thứ hai để điều trị các loại nhiễm trùng sản sinh KPC [258]. Tỷ lệ tử vong sau 30 ngày gần như tương đương ở cả hai nhóm nghiên cứu, ở mức khoảng 25%.
Dựa trên các dữ liệu hiện có, kinh nghiệm lâm sàng và các độc tính đã biết liên quan đến aminoglycoside, fluoroquinolone, tetracycline và polymyxin, hội đồng không khuyến nghị sử dụng liệu pháp phối hợp cho các loại nhiễm trùng CRE khi đã chứng minh được độ nhạy cảm với một β-lactam ưu tiên.
Tài liệu tham khảo
Mọi người xem trong tài liệu gốc nhé..