Source: mqicu/fibrinolytic

Translator: Phan Văn Minh Quân

Giới thiệu

Các thuốc tiêu sợi huyết làm tăng chuyển đổi plasminogen thành plasmin, dẫn đến phân hủy fibrin để tái thông các mạch máu bị tắc nghẽn do huyết khối. [1] Việc tái lập dòng máu có thể làm giảm triệu chứng thiếu máu cục bộ, khôi phục huyết động và ngăn ngừa các biến cố bất lợi. [1] Tuy nhiên, các thuốc tiêu sợi huyết làm tăng nguy cơ chảy máu, bao gồm xuất huyết nội sọ, do hoạt hóa plasmin hệ thống và làm mất ổn định các huyết khối vi thể vốn có vai trò cầm máu giúp ổn định tổn thương mạch máu. [1, 2]

Kể từ khi streptokinase được khám phá vào năm 1933, [3] đã có nhiều thuốc tiêu sợi huyết khác được phát triển. Ở người, có 2 chất hoạt hóa plasminogen được phát hiện: urokinase và chất hoạt hóa plasminogen tổ chức (tPA). [1] Bằng các phương pháp DNA tái tổ hợp, tPA đã được nhân bản để tạo ra alteplase. [4] Nỗ lực làm tăng thời gian bán hủy trong huyết tương của tPA đã dẫn đến sự ra đời của các thuốc tiêu sợi huyết khác như tenecteplase và reteplase. [2] Ngoài ra, một số chất khác — như staphylokinase tái tổ hợp và prourokinase — cũng đã được phát triển và đang được đánh giá ở bệnh nhân có các bệnh lý thuyên tắc huyết khối khác nhau.

Các thuốc tiêu sợi huyết đã được sử dụng để điều trị các bệnh lý thuyên tắc huyết khối động mạch và tĩnh mạch. Ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim ST chênh lên (STEMI), can thiệp mạch vành qua da thì đầu (primary PCI) là chiến lược tái tưới máu được ưu tiên. [5, 6] Tuy nhiên, liệu pháp tiêu sợi huyết là một lựa chọn cho những bệnh nhân không thể thực hiện PCI trong vòng 120 phút kể từ thời điểm tiếp xúc y tế lần đầu, nếu không có chống chỉ định. [7] Tiêu sợi huyết toàn thân đã là một lựa chọn điều trị chính cho những bệnh nhân thuyên tắc phổi (PE) có rối loạn huyết động, [8–10] nhưng phương pháp này thường bị sử dụng dưới mức do lo ngại nguy cơ xuất huyết nội sọ. [11–13] Truyền thuốc tiêu sợi huyết liều thấp trực tiếp qua catheter cũng đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị PE kèm rối loạn chức năng thất phải nhưng không mất ổn định huyết động, [14, 15] cũng như những bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần. [16, 17] Hơn nữa, liệu pháp tiêu sợi huyết toàn thân được xem là một trong những nền tảng của điều trị đột quỵ thể nhồi máu não, [18–20] và tiêu sợi huyết trong động mạch đã được nghiên cứu như một biện pháp hỗ trợ cho phương pháp lấy huyết khối nội mạch ở những bệnh nhân nhồi máu não cấp do tắc mạch lớn. [21–27] Ngoài ra, các thuốc tiêu sợi huyết cũng đã được sử dụng trong xử trí thiếu máu chi cấp, [28, 29] tắc nghẽn thiết bị tiếp cận tĩnh mạch trung tâm (CVAD), [30–32] huyết khối van tim cơ học (MPVT), [33–35] tắc nghẽn dụng cụ hỗ trợ thất trái (LVAD), [36, 37] huyết khối xoang tĩnh mạch não (CVST), huyết khối thất trái (LV), và tắc động mạch trung tâm võng mạc (CRAO). [38, 39]

Bài tổng quan này trình bày vai trò hiện tại của các thuốc tiêu sợi huyết trong các bệnh lý thuyên tắc huyết khối, tóm tắt các chỉ định theo các cơ quan quản lý và khuyến cáo của các hướng dẫn từ các hiệp hội chuyên môn, nhấn mạnh các bằng chứng chất lượng cao từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) hiện nay cũng như các hướng phát triển trong tương lai.

Phương pháp

Chúng tôi đã rà soát các khuyến cáo gần đây của các hiệp hội chuyên môn lớn về việc sử dụng liệu pháp tiêu sợi huyết ở bệnh nhân mắc các bệnh lý thuyên tắc huyết khối. Ngoài ra, chúng tôi đã tóm tắt các chỉ định được phê duyệt bởi Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đối với việc sử dụng các thuốc tiêu sợi huyết cho các bệnh lý thuyên tắc huyết khối.

Chúng tôi đã xem xét các xu hướng gần đây trong việc sử dụng liệu pháp tiêu sợi huyết ở bệnh nhân mắc các bệnh lý thuyên tắc huyết khối dựa trên các nghiên cứu quy mô lớn từ Hoa Kỳ, Châu Âu và các quốc gia khác trên thế giới. Chúng tôi cũng đã rà soát các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) hiện đại cũng như các RCT then chốt được sử dụng bởi FDA và EMA (Bảng Bổ sung 1). Trong trường hợp không có đủ bằng chứng từ các RCT (ví dụ: đối với huyết khối van tim cơ học), chúng tôi tóm tắt các bằng chứng tốt nhất hiện có từ các nghiên cứu đoàn hệ có đối chứng tiến cứu hoặc các nghiên cứu quan sát khác. Để tập trung vào các tiến bộ gần đây, chúng tôi chủ yếu xem xét các nghiên cứu được công bố sau ngày 1 tháng 1 năm 2014. Cuối cùng, chúng tôi mô tả các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đang được tiến hành (ongoing RCTs) và các khoảng trống kiến thức liên quan đến liệu pháp tiêu sợi huyết ở các bệnh lý thuyên tắc huyết khối khác nhau.

Nhồi máu cơ tim ST chênh lên (STEMI)

Liệu pháp tiêu sợi huyết đã được nghiên cứu rộng rãi dành cho STEMI (trước đây gọi là nhồi máu cơ tim có sóng Q), sau những kết quả đầy hứa hẹn về tái tưới máu mạch vành trong những năm 1950 và 1960. [1] Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên sau đó, mặc dù có sự khác biệt về tiêu chuẩn chọn bệnh và một số kết quả, cho thấy streptokinase và alteplase, so với giả dược, làm giảm tỷ lệ tử vong sau nhồi máu cơ tim cấp. [40–42] Sau đó, truyền alteplase tăng tốc trong vòng 1.5 giờ so với streptokinase cho thấy giảm 14% nguy cơ tương đối (RR) tử vong (KTC 95%: 5,9%–21,3%). [43] Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tiếp theo chứng minh rằng tỷ lệ tử vong trong 30 ngày (7,47% so với 7,24%; OR: 1,03; KTC 95%: 0,91–1,18) và tỷ lệ đột quỵ xuất huyết não hoặc không xuất huyết não (1,64% so với 1,79%, P = 0,50) [44] là tương đương giữa reteplase và alteplase trong các thử nghiệm bao gồm những bệnh nhân nhập viện trong vòng 6 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng. Hơn nữa, tenecteplase cho thấy hiệu quả tái tưới máu tương đương, [45] tỷ lệ tử vong tương đương (6,18% so với 6,15%), và tỷ lệ xuất huyết nội sọ tương đương (0,93% so với 0,94%, P = 1,00), nhưng giảm các biến cố chảy máu ngoài não (26,43% so với 28,95%, P <0,001) so với alteplase [46] ở những bệnh nhân nhập viện trong vòng 6 đến 12 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng (Bảng Bổ sung 2). Do đó, FDA và EMA đã phê duyệt alteplase, reteplase và tenecteplase để sử dụng ở bệnh nhân STEMI. [1, 47] (Hình 1).

Tuy nhiên, theo thời gian, PCI thì đầu đã trở thành phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho STEMI. [48] Một phân tích gộp kinh điển gồm 23 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy nguy cơ gộp của tái nhồi máu, đột quỵ và tử vong thấp hơn ở nhóm PCI thì đầu so với tiêu sợi huyết (8% so với 14%, P < 0,001), cũng như giảm tử vong ngắn hạn (7% so với 9%, P = 0,002), bất kể loại thuốc tiêu sợi huyết được sử dụng [5] (Bảng 1). Do đó, việc sử dụng tiêu sợi huyết cho bệnh nhân STEMI đã giảm ở Hoa Kỳ [49, 50] cũng như ở nhiều quốc gia có thu nhập cao khác [51–57] (Hình 2, Bảng Bổ sung 3). Tuy nhiên, liệu pháp tiêu sợi huyết vẫn hữu ích ở các quốc gia thu nhập thấp và trung bình, chủ yếu do hạn chế trong khả năng tiếp cận PCI thì đầu kịp thời. [58, 59] Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy lợi ích giảm tử vong của PCI thì đầu so với tiêu sợi huyết toàn thân không còn rõ rệt khi thời gian trì hoãn liên quan đến PCI vượt quá 120 phút. [58, 59] Các hướng dẫn mới nhất của ACC/AHA [60,61] và ESC [7] khuyến cáo sử dụng liệu pháp tiêu sợi huyết cho bệnh nhân STEMI không có chống chỉ định tiêu sợi huyết và dự kiến trì hoãn PCI hơn 120 phút kể từ thời điểm tiếp xúc y tế đầu tiên (Hình 3).

Các RCT gần đây đã đánh giá hiệu quả và tính an toàn của chiến lược dược - xâm lấn (pharmacoinvasive), trong đó tiêu sợi huyết bằng tenecteplase đi kèm với can thiệp thông tim kịp thời hoặc PCI cứu vãn khi cần, so với PCI thì đầu ở những bệnh nhân trong vòng 3 giờ kể từ khởi phát triệu chứng nhưng không thể thực hiện PCI thì đầu trong vòng 1 giờ. [62, 63] Kết quả từ thử nghiệm STREAM (Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction) cho thấy không có khác biệt đáng kể giữa liệu pháp tiêu sợi huyết (kèm chụp mạch vành và PCI khi chỉ định) và PCI thì đầu đối với kết cục gộp là tử vong trong 30 ngày, sốc tim, suy tim hoặc tái nhồi máu (RR: 0,86; KTC 95%: 0,68–1,09). [62] Tuy nhiên, xuất huyết nội sọ xảy ra nhiều hơn ở nhóm tiêu sợi huyết so với PCI thì đầu (1,0% so với 0,2%, P = 0,04). [62] Do lo ngại nguy cơ xuất huyết nội sọ, nhóm nghiên cứu đã giảm liều tenecteplase 50% ở bệnh nhân trên 75 tuổi sau khi tuyển khoảng 21% cỡ mẫu mục tiêu, và điều này đã làm giảm tỷ lệ xuất huyết nội sọ xuống còn 0,5%. [62] Chiến lược liều này đã được đưa vào các hướng dẫn ESC mới nhất. [6] Hiện có các RCT đang diễn ra đánh giá việc sử dụng staphylokinase tái tổ hợp toàn thân (được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp, có nguồn gốc từ Staphylococcus aureus, và ít gây phản ứng miễn dịch hơn, đồng thời đặc hiệu fibrin hơn streptokinase [64]) ở bệnh nhân STEMI (NCT05410925), cũng như tiêu sợi huyết nội mạch vành bổ sung cho PCI ở bệnh nhân có gánh nặng huyết khối cao (NCT03998319 và NCT03335839) (Bảng Bổ sung 4), góp phần bổ sung bằng chứng hiện có trong lĩnh vực này. [65, 66]

Thuyên tắc phổi (PE)

Có một số công cụ và dấu ấn có sẵn để phân tầng nguy cơ cho bệnh nhân thuyên tắc phổi (PE). Tóm lại, những bệnh nhân bị hạ huyết áp tâm thu do PE được xem là có nguy cơ cao (PE rất lớn hay PE diện rộng - “massive PE”), trong khi những bệnh nhân có hình ảnh học hoặc dấu ấn sinh học cho thấy rối loạn chức năng hoặc tổn thương thất phải được xem là có nguy cơ trung bình (”submassive PE”) [10].

Liệu pháp tiêu sợi huyết hệ thống (toàn thân) cho thuyên tắc phổi bắt đầu thu hút sự chú ý vào những năm 1960 và 1970 [67]. Nhiều thập kỷ sau, một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) trên bệnh nhân PE không ổn định huyết động đã phải kết thúc sớm sau khi tuyển được 8 bệnh nhân, do cả 4 bệnh nhân trong nhóm được chỉ định điều trị đơn thuần bằng heparin đều tử vong trong vòng 72 giờ, trong khi cả 4 bệnh nhân trong nhóm dùng streptokinase toàn thân kết hợp heparin đều sống sót [68]. Phân tích gộp trong các năm sau đó đã làm rõ hơn về sự đánh đổi của liệu pháp tiêu sợi huyết trong PE [69-71]. Một phân tích tổng hợp ở mức nghiên cứu gồm 15 RCT cho thấy rằng tiêu sợi huyết toàn thân có liên quan đến việc giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân so với chỉ dùng thuốc chống đông (OR: 0,59; KTC 95%: 0,36–0,96), nhưng đồng thời làm tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ hoặc tử vong do chảy máu (OR: 3,18; KTC 95%: 1,25–8,11) [69] (Bảng 1). Các thuốc tiêu sợi huyết đường toàn thân như alteplase, streptokinase và urokinase đã được cả FDA và EMA phê duyệt để điều trị PE nguy cơ cao (không ổn định huyết động) [1]. Trong số này, chỉ có alteplase hiện đang được lưu hành tại Hoa Kỳ [1] (Hình 1). Các hướng dẫn khuyến cáo sử dụng tiêu sợi huyết toàn thân cho bệnh nhân có tình trạng huyết động không ổn định, đồng thời khuyến cáo không nên sử dụng thường quy cho bệnh nhân ổn định [8, 10, 72, 73] (Hình 4). Tuy nhiên, dữ liệu dịch tễ cho thấy có đến 70% bệnh nhân không ổn định, dù không có chống chỉ định chính cho tiêu sợi huyết, vẫn không được điều trị bằng liệu pháp này [11-13]. Một RCT gần đây trên 310 bệnh nhân PE nguy cơ cao cho thấy staphylokinase không hề kém hơn alteplase trong việc giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân sau 7 ngày (2% so với 3%; chênh lệch nguy cơ 0,6%; KTC 95%: −2,8% đến 4,0%; P <0,001), và không ghi nhận trường hợp chảy máu lớn nào ở nhóm staphylokinase, trong khi nhóm alteplase có 3% [74] (Bảng bổ sung 5).

Đối với bệnh nhân PE có nguy cơ trung bình đến cao (tức là những bệnh nhân không bị rối loạn huyết động nhưng có bằng chứng rối loạn chức năng thất phải và tổn thương cơ tim), thử nghiệm PEITHO (Fibrinolysis for Patients With Intermediate Risk Pulmonary Embolism) cho thấy nguy cơ tử vong hoặc suy sụp huyết động thấp hơn đáng kể khi dùng tenecteplase so với giả dược (2,6% so với 5,6%; OR: 0,44; KTC 95%: 0,23–0,87) [75]. Tuy nhiên, do tăng nguy cơ chảy máu lớn (11,5% so với 2,4%) và xuất huyết nội sọ (5,1% so với 1,2%), liệu pháp này không được chấp nhận rộng rãi [75]. Những tiến bộ trong kỹ thuật tiêu sợi huyết qua catheter thông thường và có hỗ trợ siêu âm đã mang đến các lựa chọn thay thế cho bệnh nhân PE nguy cơ trung bình – cao hoặc cao, sử dụng liều tiêu sợi huyết thấp hơn so với liều tiêu sợi huyết toàn thân đường tĩnh mạch, với mục tiêu duy trì hiệu quả đồng thời giảm thiểu nguy cơ chảy máu [76]. Việc FDA phê duyệt tiêu sợi huyết qua catheter có hỗ trợ siêu âm (ultrasound-assisted catheter-directed fibrinolysis) cho điều trị PE diễn ra vào năm 2014, được củng cố bởi kết quả của hai nghiên cứu ULTIMA (Ultrasound Accelerated Thrombolysis of Pulmonary Embolism) [14] và SEATTLE II (Ultrasound-Facilitated, Catheter-Directed Low-Dose Fibrinolysis for Acute Massive and Submassive Pulmonary Embolism) [77]. Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ULTIMA [14] so sánh tiêu sợi huyết qua catheter có hỗ trợ siêu âm kết hợp thuốc chống đông với chỉ dùng thuốc chống đông ở 59 bệnh nhân PE nguy cơ trung bình, cho thấy tỷ lệ thất phải / thất trái (RV/LV) trung bình giảm từ giá trị ban đầu đến 24 giờ lần lượt là 0,30 ± 0,20 so với 0,03 ± 0,16 (P <0,001), và không có trường hợp chảy máu lớn nào. Nghiên cứu SEATTLE II [77] (một nhánh đơn) cho thấy tỷ lệ đường kính RV/LV giảm từ 1,55 xuống 1,13 sau 48 giờ kể từ khi thực hiện thủ thuật (hiệu số trung bình −0,42; P <0,001), với một trường hợp chảy máu lớn không tử vong (Bảng bổ sung 6). Các thử nghiệm ngẫu nhiên tiếp theo, bao gồm SUNSET sPE (Standard vs Ultrasound-Assisted Catheter Thrombolysis for Submassive Pulmonary Embolism) [78], nghiên cứu của Kroupa và cộng sự [79], và CANARY (Catheter-Directed Thrombolysis vs Anticoagulation in Patients With Acute Intermediate-High-Risk Pulmonary Embolism) [15], cho thấy tiêu sợi huyết qua catheter có thể giúp cải thiện chức năng thất phải và giảm áp lực động mạch phổi mà không làm tăng nguy cơ chảy máu lớn so với điều trị chống đông tiêu chuẩn. Phân tích gộp từ các thử nghiệm cho thấy tỷ lệ chảy máu lớn (1,8%; KTC 95%: 0,2%–4,3%) và xuất huyết nội sọ (0,4%; KTC 95%: 0%–2,2%) thấp sau tiêu sợi huyết qua catheter ở bệnh nhân PE nguy cơ trung bình [15].

Hơn nữa, liệu pháp tiêu sợi huyết toàn thân liều thấp (≤50% liều tiêu chuẩn của alteplase) kết hợp với thuốc chống đông, so với chỉ dùng thuốc chống đông, đã được thử nghiệm trong một RCT gồm 121 bệnh nhân bị PE mức độ trung bình (liên quan đến ≥2 nhánh động mạch thùy hoặc ít nhất 1 nhánh động mạch phổi chính) [81]. So với nhóm chứng, tiêu sợi huyết toàn thân liều thấp có liên quan đến tỷ lệ tăng áp phổi dai dẳng thấp hơn sau 28 tháng (16% so với 57%, P < 0,001) và giảm tỷ lệ tử vong (1,6% so với 5%, P = 0,30) cũng như tái phát PE (0% so với 5%, P = 0,08), mà không ghi nhận bất kỳ biến cố chảy máu nào [80].

Các thử nghiệm đang được tiến hành gồm HI-PEITHO (Higher-Risk Pulmonary Embolism Thrombolysis) [81] và PE-TRACT (Pulmonary Embolism: Thrombus Removal With Catheter-Directed Therapy) [82] sẽ giúp xác định hiệu quả của tiêu sợi huyết qua catheter ở bệnh nhân PE nguy cơ trung bình. Song song đó, thử nghiệm PEITHO-3 [83] đang đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp tiêu sợi huyết toàn thân liều giảm trong bối cảnh lâm sàng này (Bảng bổ sung 7).

Ngoài liệu pháp tiêu sợi huyết, các lựa chọn lấy huyết khối cơ học cũng đã trở nên khả thi cho bệnh nhân PE nguy cơ trung bình hoặc cao trong thời gian gần đây [84]. Trong thử nghiệm PEERLESS (Large-Bore Mechanical Thrombectomy vs Catheter-Directed Thrombolysis for Treatment of Intermediate-Risk Pulmonary Embolism), ở 550 bệnh nhân bị PE nguy cơ trung bình được phân nhóm ngẫu nhiên, không có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm lấy huyết khối cơ học bằng catheter cỡ lớn và nhóm tiêu sợi huyết qua catheter về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (0,0% so với 0,4%, P = 1,00), xuất huyết nội sọ (0,7% so với 0,4%, P = 0,62), và chảy máu lớn (6,9% so với 6,9%, P = 1,00). Tuy nhiên, kết cục gộp theo thứ bậc lại nghiêng về phương pháp lấy huyết khối cơ học, nhờ vào việc giảm số ca suy sụp lâm sàng hoặc cần can thiệp cứu vãn, cũng như giảm tỷ lệ nhập ICU và thời gian nằm viện sau thủ thuật [84].

Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT)

Liệu pháp tiêu sợi huyết cũng đã được nghiên cứu trong huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) nhằm giảm hội chứng hậu huyết khối (PTS), biểu hiện bằng phù chi theo trọng lực, thay đổi màu sắc da hoặc sạm da mạn tính, đau, ngứa, và cảm giác nặng chi, ảnh hưởng đến tới 50% bệnh nhân DVT dù đã được điều trị chống đông [85,86]. Mặc dù giúp cải thiện tình trạng thông suốt tĩnh mạch (RR: 2,48; KTC 95%: 1,35–4,57) và giảm nguy cơ PTS (RR: 0,54; KTC 95%: 0,31–0,92) [87], liệu pháp tiêu sợi huyết toàn thân, so với điều trị đơn thuần bằng thuốc chống đông, lại làm tăng nguy cơ chảy máu lớn (RR: 2,45; KTC 95%: 1,58–3,78) [87]; do đó, liệu pháp này không được khuyến nghị sử dụng thường quy trong điều trị DVT đoạn gần [8, 9].

Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) về tiêu sợi huyết qua catheter ở bệnh nhân DVT đoạn gần cho thấy lợi ích rất hạn chế trong việc phòng ngừa hội chứng hậu huyết khối (PTS), không cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống, và không có sự khác biệt về tỷ lệ chảy máu so với điều trị chống đông đơn thuần [17, 88, 89]. Tuy nhiên, hiệu quả ở nhóm bệnh nhân có huyết khối lan rộng, bao gồm các trường hợp lan đến tĩnh mạch chậu hoặc tĩnh mạch chủ dưới, vẫn chưa được xác định. Thử nghiệm CaVenT (Post-Thrombotic Syndrome After Catheter-Directed Thrombolysis for Deep Vein Thrombosis) [88] gồm 176 bệnh nhân bị DVT chậu–đùi lần đầu, cho thấy tiêu sợi huyết qua catheter bằng alteplase giúp giảm nguy cơ PTS trong vòng 2 năm (41,1% so với 55,6%, P = 0,047) so với điều trị chống đông và mang vớ ép, mặc dù các biến cố chảy máu lớn chỉ xảy ra ở nhóm tiêu sợi huyết (3 so với 0). Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm, mù đơn với 184 bệnh nhân [89], tiêu sợi huyết qua catheter có hỗ trợ siêu âm không làm giảm PTS ở thời điểm 12 tháng so với điều trị tiêu chuẩn (chống đông, mang vớ ép, và vận động sớm), nhưng có sự giảm đáng kể ở thời điểm 36 tháng (OR: 0,40; KTC 95%: 0,19–0,84). Các biến cố chảy máu lớn chỉ xuất hiện ở nhóm điều trị (5% so với 0%; OR: 9,25; KTC 95%: 0,49–174,7). Hơn nữa, thử nghiệm ATTRACT (Acute Venous Thrombosis: Thrombus Removal With Adjunctive Catheter-Directed Thrombolysis) [17] không ghi nhận sự giảm đáng kể tỷ lệ PTS khi dùng tiêu sợi huyết cơ–dược học (tiêu sợi huyết qua catheter kết hợp lấy huyết khối cơ học) so với điều trị chống đông đơn thuần (RR: 0,96; KTC 95%: 0,82–1,11), và nhóm can thiệp có nhiều biến cố chảy máu lớn hơn (1,7% so với 0,3%, P = 0,049). Phân tích gộp 7 RCT [90] với tổng cộng 1.217 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ PTS thấp hơn về mặt số học ở nhóm tiêu sợi huyết qua catheter (OR: 0,70; KTC 95%: 0,30–1,64) và nhóm tiêu sợi huyết qua catheter có hỗ trợ siêu âm (OR: 0,59; KTC 95%: 0,19–1,79) so với điều trị nội khoa, nhưng các khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ chảy máu cao hơn về mặt số học ở nhóm tiêu sợi huyết qua catheter có hỗ trợ siêu âm (OR: 9,09; KTC 95%: 0,42–195,23) và nhóm tiêu sợi huyết qua catheter thông thường (OR: 5,71; KTC 95%: 0,46–69,89) so với điều trị nội khoa, mặc dù số biến cố ít và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê [90] (Bảng 1).

Nhìn chung, liệu pháp tiêu sợi huyết có thể được cân nhắc ở một số bệnh nhân nguy cơ cao được chọn lọc, mặc dù điều trị chống đông toàn thân vẫn là lựa chọn hàng đầu; các thủ thuật tái thông mạch chỉ nên áp dụng cho những bệnh nhân có triệu chứng nặng hoặc kéo dài, với huyết khối lan rộng đến tĩnh mạch đùi chung hoặc các tĩnh mạch đoạn gần hơn [8, 9] (Hình 4) [91].

Nhồi máu não

Liệu pháp tiêu sợi huyết cho bệnh nhân nhồi máu não cấp chủ yếu được khởi xướng sau hai thử nghiệm NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), cho thấy rằng so với giả dược, việc truyền tĩnh mạch alteplase (0,9 mg/kg) trong vòng 3 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng giúp cải thiện kết cục thần kinh thuận lợi (39% so với 26%; OR: 1,7; 95% CI: 1,2-2,6), đồng thời làm tăng tỷ lệ xuất huyết nội sọ có triệu chứng (6,4% so với 0,6%, P < 0,001). Những phát hiện này đã dẫn đến việc FDA và EMA phê duyệt alteplase cho điều trị nhồi máu não trong khung thời gian 0–3 giờ. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) sau đó về alteplase, bao gồm những bệnh nhân được điều trị trong khoảng 3–6 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng, không cho thấy cải thiện về kết cục chức năng. Tuy nhiên, một phân tích gộp từ các nghiên cứu ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study), ATLANTIS (Apixaban vs Standard of Care After Transcatheter Aortic Valve Implantation), và ECASS II cho thấy lợi ích nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê đối với kết cục thần kinh sau 3 tháng khi alteplase được dùng trong khoảng 3–4,5 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng (OR hiệu chỉnh: 1,40; 95% CI: 1,05-1,85), mặc dù có tỷ lệ xuất huyết nội sọ cao hơn (5,9% so với 1,7%). Phân tích gộp này có sức mạnh thống kê lớn hơn so với từng thử nghiệm riêng lẻ, giúp phát hiện lợi ích đáng kể của liệu pháp tiêu sợi huyết tĩnh mạch so với giả dược khi dùng trong khung 3–4,5 giờ sau khởi phát triệu chứng. Sau đó, thử nghiệm ECASS III, chỉ bao gồm các bệnh nhân trong khoảng 3–4,5 giờ sau nhồi máu não, cũng cho thấy kết cục chức năng tốt sau 3 tháng thường gặp hơn ở nhóm dùng alteplase so với giả dược (52,4% so với 45,2%; OR: 1,34; 95% CI: 1,02-1,76), nhưng phải trả giá bằng tỷ lệ xuất huyết nội sọ có triệu chứng cao hơn (2,4% so với 0,2%, P = 0,008). Trong bối cảnh này, EMA đã mở rộng thời gian sử dụng alteplase cho nhồi máu não lên đến 4,5 giờ, trong khi FDA vẫn giữ nguyên giới hạn 0–3 giờ, với lưu ý rằng có nguy cơ xuất huyết tăng lên sau 3 giờ. Thử nghiệm IST-3 (Third International Stroke Trial) sau đó, bao gồm nhiều đối tượng hơn (chẳng hạn những bệnh nhân >80 tuổi, chiếm 53,3% quần thể nghiên cứu) được nhập viện trong vòng 6 giờ kể từ thời điểm khởi phát triệu chứng, không xác nhận được lợi ích nhất quán vượt quá 3 giờ, bao gồm cả ở nhóm được điều trị trong khung 3–4,5 giờ. Việc tuyển chọn bệnh nhân trong IST-3 tuân theo nguyên tắc bất định (“uncertainty principle”), chỉ bao gồm những trường hợp mà cả bác sĩ và bệnh nhân (hoặc người đại diện) đều xem việc điều trị là đầy hứa hẹn nhưng chưa được chứng minh. Mặc dù điều này giúp mở rộng đối tượng nghiên cứu, nhưng một số lo ngại đã được nêu ra về khả năng sai lệch chọn mẫu do loại trừ những bệnh nhân có lợi ích hoặc nguy cơ rõ ràng.

Việc sử dụng tiêu sợi huyết tĩnh mạch trong điều trị nhồi máu não đã tăng lên ở Hoa Kỳ và châu Âu trong hai thập kỷ qua. Việc thành lập các trung tâm đột quỵ, các chiến dịch như chương trình cải thiện chất lượng “Get With The Guidelines-Stroke” của AHA, việc hỗ trợ khả năng chi trả viện phí cho điều trị tiêu sợi huyết, cùng với việc nâng cấp hệ thống cấp cứu y tế, y học từ xa, giáo dục cộng đồng và nhận thức về đột quỵ, cũng như triển khai các đơn vị đột quỵ di động, có thể đã góp phần vào xu hướng này.

Ngoài alteplase, một số thuốc tiêu sợi huyết khác đã được nghiên cứu để điều trị nhồi máu não. Tenecteplase, một dạng biến đổi của alteplase, có tính đặc hiệu với fibrin cao hơn và thời gian bán hủy dài hơn, cho phép tiêm một liều duy nhất, giúp đơn giản hóa việc sử dụng (thậm chí có thể tiêm trên xe cấp cứu) so với alteplase, vốn cần truyền tĩnh mạch liên tục. Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã so sánh tenecteplase với alteplase. Một phân tích gộp gần đây gồm 11 RCT cho thấy rằng, so với alteplase, tenecteplase 0,25 mg/kg có khả năng đạt được kết cục chức năng rất tốt cao hơn có ý nghĩa thống kê (RR: 1,05; 95% CI: 1,01–1,10) và khả năng đạt kết cục chức năng tốt tương tự (RR: 1,03; 95% CI: 0,99–1,07) sau 3 tháng. Nguy cơ xuất huyết nội sọ có triệu chứng (RR: 1,12; 95% CI: 0,83–1,53) và tử vong sau 3 tháng (RR: 0,97; 95% CI: 0,82–1,15) ở nhóm tenecteplase và alteplase là tương đương nhau. FDA đã phê duyệt tenecteplase để điều trị nhồi máu não trong vòng 3 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng, trong khi EMA phê duyệt việc sử dụng trong khung thời gian 4,5 giờ.

Một số thuốc tiêu sợi huyết đang được nghiên cứu, bao gồm reteplase, staphylokinase tái tổ hợp và prourokinase tái tổ hợp, đã cho thấy hiệu quả và độ an toàn đầy hứa hẹn so với alteplase trong điều trị nhồi máu não, với một số thử nghiệm cho thấy khả năng cải thiện kết cục chức năng hoặc giảm nguy cơ chảy máu (Bảng bổ sung 8). Thử nghiệm RAISE (Retaplase vs Alteplase for Acute Ischaemic Stroke Within 4.5 Hours) cho thấy rằng, so với alteplase, reteplase (2 liều bolus 18 mg) có tỷ lệ đạt kết cục chức năng xuất sắc sau 90 ngày cao hơn (79,5% so với 70,4%; RR: 1,13; 95% CI: 1,05–1,21; P = 0,002, khẳng định tính vượt trội) mà không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ xuất huyết nội sọ có triệu chứng (2,4% so với 2,0%; RR: 1,21; 95% CI: 0,54–2,75) ở những bệnh nhân bị nhồi máu não trong vòng 4,5 giờ sau khi khởi phát triệu chứng. Staphylokinase tái tổ hợp không gây đáp ứng miễn dịch và prourokinase tái tổ hợp (tức là dạng prourokinase được biến đổi bằng kỹ thuật di truyền, là tiền chất của urokinase) cho thấy hiệu quả tương đương với alteplase, nhưng có tỷ lệ xuất huyết nội sọ có triệu chứng thấp hơn về mặt số liệu (Phụ lục bổ sung).

Bằng chứng gần đây gợi ý rằng tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch có thể mang lại lợi ích cho những bệnh nhân chọn lọc bị nhồi máu não ngoài khung thời gian 4.5 giờ thông thường nếu được hướng dẫn bởi các kỹ thuật hình ảnh nâng cao, chẳng hạn như cộng hưởng từ (MRI) với chuỗi xung DWI-FLAIR [106]. Thử nghiệm EXTEND (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits) cho thấy cải thiện kết cục chức năng sau 3 tháng với alteplase so với giả dược ở những bệnh nhân được điều trị trong khung thời gian 4.5 đến 9 giờ sau khởi phát triệu chứng và có mô não còn cứu vãn được trên hình ảnh tưới máu (RR hiệu chỉnh: 1.44; KTC 95%: 1.01-2.06) [126]. Trong thử nghiệm WAKE-UP (Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke), alteplase so với giả dược cũng cải thiện tỉ lệ đạt kết cục chức năng rất tốt (OR hiệu chỉnh: 1.61; KTC 95%: 1.09-2.36) ở những bệnh nhân có thời điểm khởi phát không được chứng kiến (trong vòng 24 giờ kể từ thời điểm cuối cùng còn bình thường), sử dụng sự bất tương xứng DWI-FLAIR để chọn bệnh nhân phù hợp[127]. Những phát hiện này đã dẫn đến việc cập nhật khuyến cáo của AHA, đề nghị sử dụng alteplase trong khung thời gian kéo dài cho các bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận [20] (Hình 3). Ngược lại, thử nghiệm TWIST (Tenecteplase in Wake-Up Ischaemic Stroke Trial), đánh giá tenecteplase (0.25 mg/kg) so với nhóm chứng bằng cách sử dụng CT không cản quang (thay vì các phương pháp hình ảnh tưới máu nâng cao) cho các trường hợp nhồi máu não lần đầu được phát hiện khi thức dậy, đã không cho thấy cải thiện đáng kể về kết cục chức năng (OR hiệu chỉnh: 1.18; KTC 95%: 0.88-1.58) [128].

Tiêu sợi huyết toàn thân chưa được chứng minh lợi ích ở những bệnh nhân nhồi máu não nhỏ không gây yếu liệt [20]. Nhiều thử nghiệm RCT đánh giá prourokinase [129], tenecteplase [130] và alteplase [131, 132] so với các phương pháp không tiêu sợi huyết đã không chứng minh được sự cải thiện kết cục chức năng so với các chiến lược điều trị chống đông tiêu chuẩn. Có thể việc sử dụng tiêu sợi huyết thường quy ở nhóm bệnh nhân này không những không cải thiện kết cục lâm sàng mà còn làm tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ [129] (Phụ lục bổ sung).

Các hướng dẫn hiện hành tiếp tục khuyến cáo sử dụng tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch cho các bệnh nhân đủ điều kiện càng sớm càng tốt, ngay cả khi đang cân nhắc lấy huyết khối nội mạch [19, 20]. Hơn nữa, tiêu sợi huyết đường động mạch đã được nghiên cứu như một biện pháp bổ trợ cho lấy huyết khối nội mạch ở bệnh nhân nhồi máu não do tắc mạch lớn nhằm cải thiện hiệu quả tái tưới máu [21–27]. Các chi tiết bổ sung đã được trình bày trong Phụ lục bổ sung, bao gồm các thử nghiệm RCT đã hoàn thành và đang tiến hành (Bảng bổ sung 9) và vai trò tiềm năng của tiêu sợi huyết kết hợp với lấy huyết khối ở bệnh nhân nhồi máu não cấp [133, 134], cũng như vai trò của tiêu sợi huyết tại chỗ ở bệnh nhân xuất huyết trong não thất nhằm lấy bỏ khối máu tụ và ngăn ngừa não úng thủy [135–137].

Thiếu máu cục bộ chi cấp tính

Nhiều thử nghiệm RCT trong thập niên 1990 đã so sánh tiêu sợi huyết qua catheter với tái thông mạch bằng phẫu thuật ở bệnh nhân thiếu máu chi cấp [138–142]. Thử nghiệm STILE (Surgery vs Thrombolysis for Ischemia of the Lower Extremity) [138], gồm 393 bệnh nhân thiếu máu chi cấp, cho thấy tiêu sợi huyết qua catheter so với phẫu thuật có tỷ lệ cao hơn ở kết cục gộp gồm tử vong, đoạn chi, thiếu máu dai dẳng / tái phát và bệnh suất lớn tại thời điểm 1 tháng (61.7% so với 36.1%, P < 0.001). Thử nghiệm TOPAS (Thrombolysis or Peripheral Arterial Surgery) II [139], tuyển 544 bệnh nhân thiếu máu chi cấp, cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ sống không cắt cụt sau 6 tháng giữa tiêu sợi huyết qua catheter và phẫu thuật (71.8% so với 74.8%, P = 0.43), nhưng ghi nhận tăng nguy cơ chảy máu nặng ở nhóm tiêu sợi huyết qua catheter (12.5% so với 5.5%, P = 0.005). Phân tích gộp từ 5 RCT này cho thấy không có sự khác biệt về khả năng bảo tồn chi (OR: 1.02; KTC 95%: 0.41–2.55), nguy cơ chảy máu nặng cao hơn ở nhóm tiêu sợi huyết (OR: 3.22; KTC 95%: 1.79–5.78), và xu hướng giảm nhưng không có ý nghĩa thống kê về tử vong sau 30 ngày với tiêu sợi huyết so với phẫu thuật (OR: 0.59; KTC 95%: 0.31–1.14) [143]. Việc sử dụng tiêu sợi huyết qua catheter đã tăng trong thập niên qua ở bệnh nhân thiếu máu chi cấp, có thể nhờ các tiến bộ trong công nghệ can thiệp qua catheter [144] (Hình 2). Hướng dẫn ACC/AHA năm 2024 về bệnh động mạch ngoại biên khuyến cáo tiêu sợi huyết qua catheter là liệu pháp hàng đầu cho bệnh nhân thiếu máu chi cấp có chi còn cứu vãn được [28] (Hình 5). Tương tự, hướng dẫn năm 2020 của Hội Phẫu thuật Mạch máu Châu Âu cũng ủng hộ tiêu sợi huyết qua catheter ở bệnh nhân có triệu chứng và chi còn khả năng bảo tồn [145]. Thử nghiệm DUET (Dutch randomized Trial Comparing Standard Catheter-Directed Thrombolysis and Ultrasound-Accelerated Thrombolysis for Arterial Thromboembolic Infrainguinal Disease) [146] so sánh tiêu sợi huyết qua catheter tiêu chuẩn với tiêu sợi huyết tăng cường bằng sóng siêu âm ở 60 bệnh nhân thiếu máu chi cấp. Phương pháp tăng cường bằng siêu âm giúp giảm thời gian tiêu sợi huyết (17.7 ± 2.0 so với 29.5 ± 3.2 giờ, P = 0.009) và giảm liều urokinase (1.8 ± 1.0 so với 2.8 ± 1.6 triệu IU; P = 0.01) so với phương pháp tiêu chuẩn, trong khi tỷ lệ thông mạch sau 30 ngày (82% so với 71%, P = 0.35) và kết cục gộp gồm tử vong hoặc biến cố nặng (19% so với 29%, P = 0.54) không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm [146] (Bảng bổ sung 10). Thử nghiệm FORAT (Thrombolysis With Recombinant Nonimmunogenic Staphylokinase vs Surgery in Patients With Acute Limb Ischemia) đang diễn ra (NCT05372718) sẽ so sánh hiệu quả và độ an toàn của tiêu sợi huyết qua catheter bằng staphylokinase tái tổ hợp không gây đáp ứng miễn dịch với phẫu thuật hoặc can thiệp nội mạch ở 170 bệnh nhân thiếu máu chi cấp (Bảng bổ sung 11). Những tiến bộ liên tục trong các kỹ thuật can thiệp qua catheter nhấn mạnh nhu cầu về các thuốc tiêu sợi huyết an toàn và hiệu quả hơn. Các thử nghiệm trong tương lai nên áp dụng các tiêu chí đánh giá chuẩn hóa, có ý nghĩa lâm sàng để định hướng chiến lược điều trị, bao gồm việc sử dụng các thuốc mới trong tiêu sợi huyết qua catheter ở bệnh nhân thiếu máu chi cấp.

Tắc nghẽn dụng cụ tiếp cận tĩnh mạch trung tâm (CVAD)

Tắc nghẽn CVAD tiếp tục là một vấn đề nan giải ở những bệnh nhân cần đường vào mạch máu lâu dài. Trong một thử nghiệm RCT mù đôi trên 50 CVAD bị huyết khối, một liều nhỏ alteplase tiêm trong lòng catheter (2 mg/2 mL, tối đa 2 liều), so với urokinase, cho thấy tỷ lệ phục hồi hoàn toàn chức năng cao hơn (89.2% so với 59.1%, P = 0.013) [147]. Alteplase đã được FDA chấp thuận để khôi phục chức năng CVAD dựa trên bằng chứng từ một thử nghiệm ngẫu nhiên pha 3 có đối chứng giả dược [148] và một nghiên cứu pha 3 nhãn mở đánh giá độ an toàn [149] (Hình 1). Trong phân tích gộp các nghiên cứu này, gồm 1.064 bệnh nhân, chức năng catheter được khôi phục thành công ở 85% bệnh nhân sau tối đa 2 liều alteplase, không có trường hợp xuất huyết nội sọ hay biến cố thuyên tắc [150], và chỉ có 3 trường hợp (0.3%) chảy máu nặng [151]. Tenecteplase [32] (2 mg/2 mL, tối đa 2 liều) và reteplase [150] (0.4 U, tối đa 2 liều) cũng cho thấy khả năng phục hồi chức năng catheter lần lượt lên đến 87% và 94.7% ở bệnh nhân có CVAD bị tắc, dù chưa được chấp thuận cho chỉ định này. Hướng dẫn năm 2013 của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng alteplase để khôi phục độ thông của catheter tĩnh mạch trung tâm mất chức năng ở bệnh nhân ung thư [31] (Hình 5). Tuy nhiên, hướng dẫn năm 2015 của Hội Ung thư Y học Châu Âu không khuyến nghị liệu pháp tiêu sợi huyết là lựa chọn đầu tay vì lo ngại nguy cơ thuyên tắc huyết khối [30]. Khuyến cáo này chủ yếu dựa trên mối lo lý thuyết về việc bong tróc cục máu đông sau tiêu sợi huyết. Tuy nhiên, bằng chứng chất lượng cao cho thấy tỷ lệ biến cố thuyên tắc huyết khối sau tiêu sợi huyết trong điều trị tắc CVAD là rất hạn chế.

Huyết khối van nhân tạo cơ học (MPVT)

Vai trò của tiêu sợi huyết toàn thân trong điều trị các trường hợp MPVT mới mắc vẫn còn đang được tranh luận [152, 153]. Cho đến khoảng một thập kỷ trước, các bằng chứng chủ yếu chỉ giới hạn ở các nghiên cứu hồi cứu và các phân tích gộp, vào thời điểm mà phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị được ưu tiên [154]. Kể từ đó, trong một loạt các nghiên cứu tiến cứu không ngẫu nhiên [155, 156], Özkan và cộng sự đã giới thiệu phác đồ tiêu sợi huyết liều thấp, siêu chậm (ultraslow low-dose), tức là truyền alteplase một hoặc nhiều đợt, mỗi đợt 25 giờ với liều 25 mg, tổng liều tối đa 200 mg; và cho thấy phác đồ này đạt tỷ lệ làm tan huyết khối tương tự nhưng ít biến cố chảy máu lớn và thuyên tắc huyết khối hơn so với các phác đồ liều cao, truyền nhanh. Trong một thử nghiệm RCT thí điểm, Sadeghipour và cộng sự [35] so sánh phác đồ siêu chậm với phác đồ nhanh ở bệnh nhân MPVT tắc nghẽn (obstructive MPVT) về tỷ lệ thành công của tiêu sợi huyết hoàn toàn (85,0% so với 78,3%; OR: 1,58; KTC 95%: 0,25–1,63). Nhồi máu não (1 trường hợp) và xuất huyết nội sọ (3 trường hợp) chỉ xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ nhanh. Mặc dù phác đồ siêu chậm, liều thấp này chưa bao giờ được so sánh trực tiếp với phẫu thuật trong một thử nghiệm lâm sàng có cỡ mẫu đủ mạnh [157], Özkan và cộng sự [158] đã tiến cứu đánh giá một phác đồ điều trị theo từng bước cho bệnh nhân MPVT tắc nghẽn trong một nghiên cứu không ngẫu nhiên. Trong số 158 bệnh nhân MPVT đủ điều kiện cho cả phẫu thuật và điều trị tiêu sợi huyết, có 83 bệnh nhân được điều trị bằng tiêu sợi huyết (4 bệnh nhân trong số này phải chuyển sang phẫu thuật cứu vãn), với tỷ lệ làm tan huyết khối đạt 90% [158]. Tỷ lệ chảy máu lớn (2,4% so với 9,3%), biến chứng thuyên tắc (2,4% so với 5,3%), và tái huyết khối cần điều trị (2,4% so với 6,7%) đều ít gặp hơn ở các bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng tiêu sợi huyết so với phẫu thuật [158].

Sự thiếu hụt các bằng chứng chất lượng cao đã dẫn đến các khuyến cáo khác nhau trong các hướng dẫn gần đây vào năm 2021 của ESC / Hiệp hội Phẫu thuật Tim–Lồng ngực châu Âu (EACTS) và năm 2020 của ACC/AHA [152, 153] (Hình 5). Hướng dẫn ESC/EACTS vẫn khuyến cáo phẫu thuật là phương pháp điều trị chính và không đề cập đến phác đồ tiêu sợi huyết liều thấp, siêu chậm mới được giới thiệu [152]. Ngược lại, hướng dẫn ACC/AHA ghi nhận phác đồ siêu chậm, liều thấp và xếp nó vào khuyến cáo mức độ I cho những bệnh nhân có triệu chứng với huyết khối van nhân tạo cơ học bên trái (đặc biệt là những người có triệu chứng mức độ vừa [phân độ chức năng NYHA I–III] với kích thước huyết khối ≤ 0,8 cm²) [153]. Gần đây nhất, thử nghiệm SAFE-PVT (Surgery Compared to Fibrinolytic Therapy for Symptomatic Left-Sided Prosthetic Heart Valve Thrombosis) so sánh phẫu thuật khẩn với phác đồ tiêu sợi huyết liều thấp, siêu chậm ở 79 bệnh nhân có triệu chứng với huyết khối van nhân tạo bên trái [159]. Kết cục chính là xuất viện với chức năng van được phục hồi hoàn toàn, không có biến chứng lớn, không khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm phẫu thuật và nhóm tiêu sợi huyết (71,8% so với 67,5%; OR: 1,22; KTC 95%: 0,47–3,19) [159]. Kết cục an toàn chính (tử vong, đột quỵ không tử vong, chảy máu lớn không tử vong hoặc thuyên tắc mạch hệ thống khi xuất viện) gặp nhiều hơn ở nhóm phẫu thuật so với nhóm tiêu sợi huyết (28,2% so với 7,5%; OR: 5,14; KTC 95%: 1,28–20,59), trong khi tỷ lệ rối loạn chức năng van tồn lưu khi xuất viện lại thấp hơn ở nhóm phẫu thuật so với tiêu sợi huyết (0% so với 25%) [159]. Thuốc chống đông vẫn là phương pháp điều trị chính cho bệnh nhân bị huyết khối van sinh học. [152, 153]

Huyết khối thất trái

Bằng chứng chất lượng cao về hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp tiêu sợi huyết trong điều trị bệnh nhân huyết khối thất trái (LV thrombus) hiện còn rất hạn chế. Các dữ liệu hiện có chủ yếu chỉ dừng lại ở các báo cáo ca bệnh và loạt ca bệnh, với nguy cơ tiềm tàng gây thuyên tắc huyết khối sau tiêu sợi huyết [160, 161]. Tuyên bố khoa học năm 2022 của AHA không đề xuất sử dụng thường quy liệu pháp tiêu sợi huyết với mục đích chính là điều trị huyết khối thất trái [162]. Hướng dẫn năm 2019 của AHA / Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ (ASA) về nhồi máu não cấp xem việc dùng alteplase đường tĩnh mạch là hợp lý ở những bệnh nhân có huyết khối thất trái bị nhồi máu não nặng, có nhiều khả năng gây tàn phế nặng [20]. Thuốc chống đông đường uống vẫn là tiêu chuẩn điều trị cho huyết khối thất trái [7, 160, 163, 164].

Tắc nghẽn dụng cụ hỗ trợ thất trái

Huyết khối trong bơm là một biến cố bất lợi chính ở những bệnh nhân được hỗ trợ bằng các dụng cụ hỗ trợ thất trái dòng liên tục (continuous-flow LVAD) [165, 166]. Tuy nhiên, các bằng chứng hiện có về điều trị huyết khối LVAD chủ yếu xuất phát từ những loạt ca bệnh cỡ nhỏ sử dụng liệu pháp tiêu sợi huyết tại chỗ hoặc toàn thân [167-169]. Các tài liệu hướng dẫn của các hiệp hội chuyên môn đã đưa ra những khuyến cáo không đồng nhất về việc sử dụng tiêu sợi huyết. Hướng dẫn năm 2024 của các hội Tim mạch Anh Quốc [36] gợi ý rằng trong những trường hợp suy tuần hoàn do huyết khối trong bơm, có thể cân nhắc hỗ trợ tuần hoàn cơ học tạm thời ngay lập tức hoặc liệu pháp tiêu sợi huyết cứu vãn. Đồng thuận chuyên gia EACTS năm 2019 [37] xem tiêu sợi huyết là một lựa chọn điều trị tiềm năng cho huyết khối trong bơm, và khuyến nghị thay dụng cụ hỗ trợ hoặc ghép tim khẩn cấp khi khả thi. Tuyên bố đồng thuận năm 2024 của Hiệp hội Quốc tế về Cấy ghép Tim và Phổi (International Society for Heart and Lung Transplantation) [170] cho rằng chỉ nên cân nhắc liệu pháp tiêu sợi huyết ở những bệnh nhân huyết khối bơm đã thất bại (hoặc không phù hợp) với điều trị kháng huyết khối.

Tắc động mạch trung tâm võng mạc (CRAO)

CRAO (còn được gọi là “đột quỵ mắt”) là một biến cố huyết khối - thuyên tắc mạch máu tại võng mạc, gây mất thị lực một bên đột ngột, không đau, với 80% bệnh nhân chỉ đạt được thị lực cuối cùng ở mức đếm ngón tay hoặc kém hơn nếu chỉ điều trị bảo tồn [171, 172]. CRAO khác biệt về lâm sàng so với nhồi máu não. Hiện chưa có liệu pháp điều trị nào được chứng minh hiệu quả rõ ràng, mặc dù liệu pháp tiêu sợi huyết đã được nghiên cứu.

Việc sử dụng alteplase đường động mạch tại chỗ cho CRAO đã được đề xuất như một phương án tiềm năng với nguy cơ chảy máu hệ thống và chảy máu nội sọ thấp hơn [173]. Một thử nghiệm đánh giá alteplase đường động mạch [174] đã tuyển 82 bệnh nhân trong vòng 20 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng. Cải thiện thị lực có ý nghĩa lâm sàng (được xem là logarit của góc phân giải tối thiểu [logMAR] ≥0.3) được ghi nhận ở 60,0% bệnh nhân điều trị bảo tồn và 57,1% bệnh nhân được tiêu sợi huyết tại chỗ qua đường động mạch. Nghiên cứu đã phải kết thúc sớm do không chứng minh được lợi ích.

Tương tự như trong nhồi máu não cấp, Tuyên bố khoa học gần đây nhất của AHA [173] khuyến cáo sử dụng alteplase đường tĩnh mạch cho những bệnh nhân CRAO đến trong vòng 4.5 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng. Đối với những bệnh nhân không đủ điều kiện dùng tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch và đến trong vòng 6 giờ kể từ khi khởi phát triệu chứng, alteplase đường động mạch có thể là một lựa chọn [174]. Hiện có một số thử nghiệm đang được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp tiêu sợi huyết cho CRAO (NCT04965038, NCT04526951 và NCT03197194) (Bảng bổ sung 11).

Huyết khối xoang tĩnh mạch não (CVST)

Điều trị chống đông toàn thân là phương pháp điều trị hàng đầu cho huyết khối xoang tĩnh mạch não (CVST) [175]. Tuy nhiên, hiệu quả có thể hạn chế ở những trường hợp huyết khối lan rộng, vì khoảng 20% bệnh nhân CVST vẫn bị tàn tật hoặc tử vong dù đã được điều trị chống đông [175-177]. Tiêu sợi huyết qua đường nội mạch đã cho thấy khả năng làm tan hoàn toàn hoặc một phần huyết khối gần 90% ở bệnh nhân CVST [176]. Hiệu quả và độ an toàn của điều trị nội mạch (lấy huyết khối cơ học, tiêu sợi huyết tại chỗ trong xoang bằng alteplase hoặc urokinase, hoặc phối hợp cả hai) kết hợp với chống đông so với chỉ chống đông đơn thuần đã được đánh giá trong thử nghiệm TO-ACT (Thrombolysis or Anticoagulation for Cerebral Venous Thrombosis) [178]. Thử nghiệm đã phải kết thúc sớm vì lý do khó có khả năng chứng minh được lợi ích (futility) sau khi tuyển được 67 trong số 164 bệnh nhân CVST nặng theo dự kiến [178]. Trong số 33 bệnh nhân được ngẫu nhiên phân vào nhóm điều trị nội mạch, tiêu sợi huyết được thực hiện ở 17 trường hợp [178]. Thử nghiệm không cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ đạt kết cục chức năng rất tốt sau 12 tháng (67% so với 68%; RR: 0,99; KTC 95%: 0,71–1,38) giữa hai nhóm [178]. Hiện nay, điều trị nội mạch được xem là một lựa chọn cứu vãn cho những bệnh nhân xấu đi về mặt lâm sàng dù đã được điều trị chống đông tiêu chuẩn [179]. Một thử nghiệm đang được tiến hành (NCT06583889) sẽ đánh giá hiệu quả và độ an toàn của điều trị nội mạch so với chống đông ở 224 bệnh nhân CVST kèm tăng áp lực nội sọ.

Sự đại diện về tuổi, giới và chủng tộc trong các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp tiêu sợi huyết

Một số nghiên cứu đã ghi nhận tình trạng một số nhóm dân số nhất định bị tuyển chọn thiếu trong các thử nghiệm về liệu pháp tiêu sợi huyết cho các bệnh lý thuyên tắc huyết khối, chẳng hạn như người cao tuổi [180], phụ nữ [181], những người có nhiều bệnh đồng mắc, và các nhóm chủng tộc, sắc tộc thiểu số [180, 182]. Ví dụ, trong các RCT về tiêu sợi huyết tĩnh mạch điều trị đột quỵ, phụ nữ bị tuyển chọn thiếu 4.8 điểm phần trăm so với tỷ lệ của họ trong quần thể nền, dẫn đến tỉ lệ tham gia trên tỷ lệ hiện mắc (participation-to-prevalence ratio) chỉ đạt 0,91 (KTC 95%: 0,86–0,87) [132]. Những rào cản về tính đại diện công bằng này rất đa dạng và có thể được giảm thiểu bằng các chiến dịch giáo dục, cũng việc huy động các nhà nghiên cứu và bệnh nhân đến từ nhiều nền tảng khác nhau tham gia vào khâu thiết kế và triển khai các thử nghiệm trong tương lai. Sự thiếu đại diện này gây lo ngại vì, ngoài việc làm hạn chế khả năng khái quát hóa (external validity) của các thử nghiệm, nó còn phản ánh thực trạng việc sử dụng liệu pháp tiêu sợi huyết ở các nhóm dân số này cũng bị hạn chế trong thực hành lâm sàng thường quy [100, 183–186].

Những góc nhìn tổng hợp về liệu pháp tiêu sợi huyết trên các bệnh lý thuyên tắc huyết khối

Các thuốc tiêu sợi huyết là những chất hoạt hóa mạnh của hệ thống tiêu sợi huyết nội sinh. Tuy nhiên, hiệu quả của chúng có thể bị giảm khi huyết khối đã tồn tại dai dẳng (mạn tính), và tính an toàn lại bị chi phối bởi nguy cơ chảy máu trước đó của bệnh nhân cũng như loại thuốc, liều lượng, đường dùng và thời gian sử dụng thuốc tiêu sợi huyết. Quyết định lâm sàng về việc dùng tiêu sợi huyết toàn thân đòi hỏi phải cân nhắc cẩn thận cán cân giữa lợi ích và nguy cơ, vốn bị ảnh hưởng bởi mức độ cấp tính của bệnh, mức độ nặng, nguy cơ chảy máu đặc thù của từng bệnh nhân, và sự hiện diện của các lựa chọn điều trị thay thế. Trong các tình huống nguy cơ tim mạch cao, như thuyên tắc phổi (PE) kèm huyết động không ổn định (và không còn lựa chọn mạnh nào khác) hoặc nhồi máu não cấp với khiếm khuyết thần kinh gây tàn phế, liệu pháp tiêu sợi huyết mang lại lợi ích điều trị rõ rệt, thường vượt trội so với nguy cơ chảy máu, giúp giảm tử vong và tổn thương cơ quan không hồi phục. Ngược lại, trong STEMI, khi có thể tiếp cận kịp thời, PCI thì đầu được ưu tiên hơn tiêu sợi huyết vì hiệu quả và độ an toàn vượt trội. Trái lại, ở những trường hợp như nhồi máu não nhỏ, không gây khiếm khuyết chức năng thần kinh đáng kể, hoặc PE nguy cơ thấp, lợi ích tuyệt đối của tiêu sợi huyết tương đối hạn chế, cũng như nguy cơ chảy máu nặng, đặc biệt là xuất huyết nội sọ, vẫn khá đáng kể. Do đó, tiêu sợi huyết toàn thân thường không được khuyến cáo ở các nhóm bệnh nhân này.

Những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch trung bình, chẳng hạn như bệnh nhân PE nguy cơ trung bình, đại diện cho một nhóm đối tượng lâm sàng “nhạy” và nhiều sắc thái. Thử nghiệm PEITHO cho thấy ở nhóm này, tiêu sợi huyết toàn thân giúp giảm đáng kể nguy cơ tử vong hoặc suy sụp huyết động so với giả dược, nhưng phải đánh đổi bằng tỷ lệ chảy máu lớn và xuất huyết nội sọ cao hơn [75]. Sự cân bằng giữa hiệu quả và độ an toàn quan sát được ở PE nguy cơ trung bình, ở một khía cạnh nào đó, tương đồng với các tình huống nguy cơ cao. Ví dụ, các thử nghiệm NINDS cho thấy tiêu sợi huyết toàn thân, khi được sử dụng trong vòng 3 giờ kể từ khi khởi phát nhồi máu não cấp (trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao tử vong và tàn phế), cải thiện rõ rệt các kết cục thần kinh thuận lợi so với giả dược, nhưng đi kèm nguy cơ cao hơn của xuất huyết não có triệu chứng [1, 8]. Mặc dù hiệu quả và nguy cơ chảy máu nhìn chung tương đương ở hai bối cảnh này, các cơ quan quản lý và hướng dẫn của các hội chuyên môn lại không ủng hộ việc sử dụng thường quy tiêu sợi huyết toàn thân cho PE nguy cơ trung bình [1, 8, 72, 73], trong khi vẫn khuyến cáo dùng cho những bệnh nhân đủ điều kiện bị nhồi máu não cấp [1, 19, 20]. Sự khác biệt này một phần có thể được giải thích bởi nguy cơ tuyệt đối cao hơn về tử vong hoặc tàn phế lâu dài ở nhồi máu não cấp, tính “nhạy thời gian” của hồi phục thần kinh, cũng như sự hiện diện của các lựa chọn điều trị thay thế như các phương pháp điều trị qua catheter hoặc các biện pháp hỗ trợ nâng cao cho PE. Những đánh giá về cân bằng lợi ích - nguy cơ này có thể sẽ được xem xét lại nếu trong tương lai xuất hiện các phác đồ an toàn hơn hoặc các loại thuốc hoạt hóa hiệu quả hệ thống tiêu sợi huyết nội sinh.

Kết luận

Liệu pháp tiêu sợi huyết vẫn là một lựa chọn điều trị quan trọng cho các bệnh lý thuyên tắc huyết khối. Những tiến bộ trong các kỹ thuật can thiệp qua catheter, chiến lược điều chỉnh liều và sự ra đời của các thuốc mới có thể mở rộng lựa chọn điều trị và cải thiện tính an toàn của liệu pháp tiêu sợi huyết. Trong tương lai, các nỗ lực nghiên cứu nên tập trung vào việc xác định các nhóm bệnh nhân thuyên tắc huyết khối được hưởng lợi nhiều nhất từ liệu pháp tiêu sợi huyết nhằm tối ưu hóa kết cục lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

Các bạn xem trong tài liệu gốc nhé 😁