Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Văn Minh Quân

Update: Dec 20, 2023

‣

Mục lục

Dịch tễ học

(quay lại mục lục)

Cryptococcus neoformans: dịch tễ học chung

Cryptococcus neoformans là một loại nấm cơ hội phân bố rộng rãi, thường được tìm thấy trong đất và phân chim.
Phần lớn các trường hợp nhiễm trùng có biểu hiện lâm sàng rõ rệt có thể là do tái hoạt từ tình trạng nhiễm trùng tiềm ẩn trong bối cảnh suy giảm miễn dịch. (Murray 2022)

Các nhóm nguy cơ đối với Cryptococcus neoformans bao gồm:

HIV:

Số lượng CD4 thường <100–200/µL
Là loại nhiễm nấm thường gặp nhất ở bệnh nhân HIV

Ghép tạng đặc:

Cryptococcus là tác nhân nấm xâm lấn đứng hàng thứ ba ở bệnh nhân ghép tạng đặc (sau Candida và Aspergillus). (Murray 2022)
Chiếm khoảng 8% các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhân ghép tạng đặc nhưng chỉ 0.6% ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu. Có thể do sự truyền nhiễm tiềm ẩn từ cơ quan ghép. (Murray 2022)
Thường là biến chứng muộn, xuất hiện trung vị khoảng 1.5 năm sau ghép. (26540422)

Thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm:

Sử dụng corticosteroid kéo dài.
Thuốc ức chế TNF.
Azathioprine.
Nhóm ức chế calcineurin (ví dụ: cyclosporine, tacrolimus).
Fingolimod (điều trị đa xơ cứng).
Thuốc ức chế tyrosine kinase (ví dụ: ibrutinib). (33516057, 33896533)

Bệnh ác tính (đặc biệt huyết học).
Xơ gan.
Đái tháo đường.
Suy thận mạn.
Bệnh hồng cầu hình liềm.
Sarcoidosis.
💡 Khoảng 15–50% bệnh nhân không có tình trạng suy giảm miễn dịch rõ ràng (đặc biệt trong viêm phổi do cryptococcus). (30329097)

Dịch tễ học của Cryptococcus gattii

Cryptococcus gattii có thể gây bệnh ở người có miễn dịch bình thường, nhưng thường giới hạn ở một số vùng địa lý nhất định (British Columbia và vùng Tây Bắc Thái Bình Dương). Biểu hiện lâm sàng tương tự C. neoformans, tuy nhiên C. gattii có xu hướng gây tổn thương dạng khối lớn ở phổi và não (cryptococcoma) nhiều hơn. (de Moraes 2024)
Thời gian ủ bệnh của C. gattii có thể kéo dài (thường 2–12 tháng), do đó tiền sử đi lại từ xa có thể có ý nghĩa. (de Moraes 2024)

Viêm phổi do Cryptococcus

Biểu hiện lâm sàng

(quay lại mục lục)

Tổng quan

Ở bệnh nhân có miễn dịch bình thường, viêm phổi thường không triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ.
Ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, diễn tiến bệnh khó dự đoán:

Viêm phổi nặng có thể gây suy hô hấp và ARDS.
Ở đa số bệnh nhân suy giảm miễn dịch, nhiễm trùng có thể tiến triển thành bệnh lan tỏa mà không có triệu chứng hô hấp rõ ràng (ví dụ: biểu hiện ban đầu bằng triệu chứng thần kinh).

Triệu chứng không đặc hiệu và rất đa dạng

Triệu chứng thường gặp nhất là ho (có thể ho đàm).
Có thể có đau ngực kiểu màng phổi hoặc khó thở.
Triệu chứng toàn thân ít gặp hơn (sốt, sụt cân).
Ho ra máu hiếm gặp (34016288)

Chẩn đoán hình ảnh

(quay lại mục lục)

Các đặc điểm thường gặp trên hình ảnh học lồng ngực

Nốt là hình ảnh thường gặp nhất:

Các nốt ranh giới rõ, thường <1 cm, nhưng có thể dao động từ ~0.7–3 cm. (29518379)
Có thể đơn độc hoặc nhiều nốt (có thể giống ung thư phổi).
Thường phân bố dưới màng phổi. (36354923)
Dấu halo (quầng sáng) có thể gặp ở khoảng ~20% các nốt (thường gặp hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch). (32000285)
Có thể có hang, thường gặp hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.

Đông đặc:

Có thể gặp các vùng đông đặc bờ không rõ.
Có thể gặp đông đặc theo phân thùy hoặc thùy, thường ở các thùy dưới.

Ít gặp ở bệnh nhân có miễn dịch bình thường:

Hạch lớn.
Tràn dịch màng phổi.

Hình ảnh học lồng ngực ở bệnh nhân HIV dương tính:

Có thể gặp phổ hình ảnh rộng hơn. Ngoài các đặc điểm trên, có thể có thêm: (32000285)

Hình ảnh kính mờ, có thể giống viêm phổi do Pneumocystis.
Hạch rốn phổi (~1/3 bệnh nhân).
Hình ảnh kê (miliary pattern): các nốt nhỏ 1–2 mm do lan truyền theo đường máu.

Hình ảnh này cho thấy hai đặc điểm thường gặp trong nhiễm Cryptococcus: các nốt (ở đáy phổi phải) và một vùng đông đặc (ở đáy phổi trái). (Aws Hamid MD MS, Radiopaedia).

Cryptococcus thường gây hình ảnh thâm nhiễm dạng nốt trên X-quang ngực. Tính chất dạng nốt có thể là một gợi ý cho thấy đây không phải là viêm phổi do vi khuẩn điển hình. (Henry Knipe, Radiopaedia).

Tổn thương ngoài phổi

Viêm màng não do Cyptococcus

(quay lại mục lục)

Tổng quan

Cryptococcus có khuynh hướng gây viêm màng não. Việc phát hiện Cryptococcus ở bất kỳ vị trí nào trong cơ thể đều cần nghĩ đến khả năng có viêm màng não đồng thời do Cryptococcus.

Sinh lý bệnh

Viêm phổi là ổ nhiễm trùng ban đầu, sau đó lan truyền thứ phát đến các cơ quan khác (đặc biệt là não). Tuy nhiên, bệnh nhân có thể biểu hiện ban đầu bằng các rối loạn thần kinh.
Một đặc điểm điển hình của viêm màng não do Cryptococcus là não úng thủy thể thông (communicating hydrocephalus), với tăng áp lực nội sọ rõ rệt.
Tình trạng viêm màng não có thể ảnh hưởng đến các mạch máu, dẫn đến đột quỵ thiếu máu não (hình bên dưới).

Đột quỵ thứ phát do viêm màng não do Cryptococcus. MRI não (A và B) cho thấy nhiều ổ hạn chế khuếch tán liên quan đến hai bên vành tia, hồi đảo bên trái, thùy thái dương phải và trụ sau bao trong phải, trong khi chụp cộng hưởng từ mạch máu não (MRA) (C) cho thấy hình ảnh “chuỗi hạt” của các động mạch não giữa hai bên, các động mạch não sau và các động mạch não trước. (Anand P. PMID 34623105)

Đặc điểm lâm sàng của viêm màng não do Cryptococcus

Bệnh nhân thường khởi phát bán cấp hoặc mạn tính với các triệu chứng nhẹ như đau đầu, mệt mỏi và sốt. Triệu chứng có thể âm ỉ và dao động theo thời gian.
(1) Dấu hiệu màng não:

Thường gặp đau đầu và sốt.
Dấu kích thích màng não rõ ràng ít gặp (ví dụ: cứng cổ).
Viêm màng não nền sọ có thể gây bất thường dây thần kinh sọ (ví dụ: giả bệnh Ménière). (26633781)

(2) Tăng áp lực nội sọ:

Buồn nôn và nôn.
Giảm thị lực và liệt dây VI.
Khám có thể thấy phù gai thị.
Có thể xuất hiện lú lẫn, thay đổi hành vi và tiến triển đến ngủ gà hoặc hôn mê.

(3) Biểu hiện do cryptococcoma:

Xâm lấn nhu mô não có thể gây các tổn thương khu trú ở hạch nền, đồi thị và chất trắng dưới vỏ. (28466277)
Triệu chứng có thể bao gồm co giật và các dấu hiệu khu trú khác (ví dụ: yếu liệt, rối loạn cảm giác).

Xét nghiệm dịch não tủy trong viêm màng não do Cryptococcus.

Áp lực mở (opening pressure) thường tăng rất cao, nhưng cũng có thể bình thường. Áp lực mở >25 cmH₂O chỉ gặp ở khoảng một nửa số bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus (32000285). Việc đo áp lực mở là rất quan trọng vì quyết định chiến lược kiểm soát áp lực nội sọ như trình bày bên dưới. ⚡️
Đặc điểm cơ bản của dịch não tủy:

Bệnh nhân HIV âm tính:

Thường có tăng tế bào lympho mức độ vừa. Tuy nhiên, số lượng tế bào có thể rất cao ở những bệnh nhân còn khả năng đáp ứng miễn dịch (ví dụ: >1,000/µL). (30273244)
Protein thường tăng cao.
Glucose thường giảm.

Bệnh nhân HIV: Xét nghiệm dịch não tủy có thể gần như bình thường (hoặc chỉ tăng nhẹ bạch cầu hay protein). Kết quả dịch não tủy bình thường không loại trừ viêm màng não do Cryptococcus trong bối cảnh AIDS. Số lượng tế bào thấp thực sự là dấu hiệu tiên lượng xấu ở bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus. (26633781)

Xét nghiệm CrAG (kháng nguyên cryptococcus) trong dịch não tủy có độ đặc hiệu và độ nhạy rất cao (>97%). (34623105)
Cấy nấm có tỷ lệ phát hiện cao nhưng cần vài ngày để có kết quả.
(Các hệ thống PCR đa mồi như BioFire có độ nhạy hạn chế đối với Cryptococcus spp., do đó cần xét nghiệm CrAG để loại trừ Cryptococcus.)

Chẩn đoán hình ảnh: CT scan.

CT thường bình thường. (33516057)
Có thể thấy não úng thủy ở một số bệnh nhân.
Có thể thấy cryptococcoma nhu mô, thường gặp nhất ở hạch nền.

Chẩn đoán hình ảnh: MRI

Viêm màng não do Cryptococcus. Các hình T1 sau tiêm thuốc cản quang theo mặt cắt ngang (A) và mặt cắt dọc giữa (B) cho thấy viêm màng não nền sọ dày, bao phủ thân não và các bể nền. Bệnh nhân có đau đầu và song thị nhưng không có dấu hiệu lâm sàng nào khác, và đã có triệu chứng trong 3 tháng với các đợt đau đầu từng cơn gợi ý migraine.

Não úng thủy là bất thường hình ảnh học thường gặp nhất (có thể là thể thông hoặc không thông). (Tang 2015)
Tăng bắt thuốc dạng nốt ở màng mềm (leptomeningeal) đôi khi xuất hiện, đặc biệt ở vùng màng não nền. Viêm não thất cũng có thể gặp. Tuy nhiên, các dấu hiệu này có thể ít phổ biến hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.
Có thể thấy các ổ nhồi máu do viêm quanh mạch, thường gặp nhất ở hạch nền và ít gặp hơn ở đồi thị, các thùy trán, thái dương, đỉnh và chẩm. (33516057)
Có thể gặp các nang giả (pseudocysts), đặc biệt ở bệnh nhân HIV: (34623100)

Các nang giả dạng gelatin hình thành trong các khoang Virchow-Robin giãn rộng bao quanh các mạch máu xuyên gần hạch nền và vùng nối vỏ–tủy. Các hình ảnh tương tự cũng có thể gặp trong coccidioidomycosis hoặc candidiasis (31964490). Mặc dù hạch nền thường bị ảnh hưởng nhất, nang giả cũng có thể thấy ở chất trắng đại não, thân não và tiểu não.
Các nang thường không có phù mạch hoặc không bắt thuốc. Điều này tạo nên hình ảnh “bọt xà phòng” (hình bên dưới).

Có thể thấy cryptococcoma nhu mô, thường ở hạch nền.

Khác với nang giả, cryptococcoma phản ánh sự xâm lấn nhu mô não, gây phản ứng viêm dạng u hạt.
Tổn thương tăng tín hiệu trên T2 và giảm tín hiệu trên T1, kèm phù mạch xung quanh.
Có thể có bắt thuốc.

Hình ảnh thần kinh của nhiễm Cryptococcus. Cryptococcoma tại hạch nền (MRI FLAIR và hình T1 có tiêm thuốc cản quang).

Viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân AIDS trưởng thành. Có tăng bắt thuốc bao quanh cầu não (A) và não giữa (B) (mũi tên).

Cryptococcosis với các nang giả dạng gelatin. (a) Hình MRI T1 theo mặt cắt ngang cho thấy nhiều vùng giảm tín hiệu (đầu mũi tên) ở nhân bèo hai bên. (b) Hình MRI T2 theo mặt cắt ngang cho thấy tăng tín hiệu tương ứng (đầu mũi tên), liên quan đến sự lan rộng quanh mạch của các tế bào nấm men đang nảy chồi và chất nhầy.

Các vị trí khác

(quay lại mục lục)

Thường gặp nhất

Da và niêm mạc:

Tổn thương có hình thái đa dạng (ví dụ: sẩn có thể trở thành dạng có cuống, mảng, loét, áp xe, mụn mủ hoặc nốt). (34016288)
Tổn thương da thường phản ánh sự lan truyền theo đường máu, nhưng đôi khi có thể là vị trí nhiễm trùng nguyên phát sau khi nấm xâm nhập qua da. (32000285)
Nên sinh thiết da kèm nhuộm sớm và cấy tìm nấm.

Viêm xương tủy xương

Ít gặp

Viêm gan.
Viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc.
Áp xe thận, viêm tuyến tiền liệt.
Tổn thương tuyến thượng thận.
Tổn thương gan, lách hoặc hạch.
Viêm nội nhãn.
Viêm khớp.

Xét nghiệm cận lâm sàng

(quay lại mục lục)

Tế bào học

Đôi khi có thể quan sát thấy dạng nấm men trên xét nghiệm tế bào học của dịch màng phổi hoặc dịch rửa phế quản - phế nang. Cryptococcus có hình ảnh nấm men nảy chồi chân hẹp, kích thước 4–10 µm, với vỏ nhầy nổi bật.

Nuôi cấy

Cryptococcus mọc dễ dàng trên hầu hết các môi trường nuôi cấy trong phòng xét nghiệm. Thường mọc trong vòng một tuần, nhưng khuyến cáo ủ tới hai tuần. (36354923, 34246386)
Nhiễm trùng lồng ngực:

Cấy đờm có độ nhạy khoảng ~10%. Cryptococcus hiếm khi có thể được phân lập từ đờm của bệnh nhân có miễn dịch bình thường và không có triệu chứng; trong những trường hợp này có thể không cần điều trị. (34016288)
Dịch rửa phế quản-phế nang có thể có độ nhạy khoảng ~80%. (Murray 2022)
Cấy dịch màng phổi thường dương tính.

Nhiễm trùng lan tỏa:

Cấy nước tiểu thường dương tính ở bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus.
Cấy máu có thể dương tính ở khoảng ~20% bệnh nhân nói chung. (Murray 2022)

Kháng nguyên cryptococcus huyết thanh (CrAg)

Bệnh phổi:

Kháng nguyên cryptococcus huyết thanh có độ nhạy rất cao (~90%) ở bệnh nhân AIDS. (Fishman 2023)
Độ nhạy giảm xuống (~65%) ở bệnh nhân có miễn dịch bình thường và bệnh khu trú ở phổi. Độ nhạy cao hơn ở những bệnh nhân có gánh nặng bệnh lớn hơn.

Bệnh lý hệ thần kinh trung ương:

Kháng nguyên cryptococcus huyết thanh có thể hữu ích khi chống chỉ định chọc dò dịch não tủy, với độ nhạy khoảng ~90% và độ đặc hiệu khoảng ~95% ở bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus. (30921084; 31378872)
Kháng nguyên cryptococcus huyết thanh có thể dương tính ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus mặc dù CrAg trong dịch não tủy âm tính. (34016288)

Độ đặc hiệu rất cao. Tuy nhiên:

Kết quả dương tính giả có thể xảy ra do yếu tố thấp (RF), nhiễm Trichosporon beigelii, hoặc một số bệnh lý nhiễm khuẩn nhất định (Klebsiella pneumoniae, Stomatococcus mucilaginosus, hoặc Capnocytophaga canimorsus). (Murray 2022)
CrAg huyết thanh có thể còn dương tính trong nhiều tháng sau khi nhiễm trùng đã khỏi, vì vậy kết quả dương tính không nhất thiết đồng nghĩa với nhiễm trùng đang hoạt động. (30329097)

Hiểu về hiệu giá kháng nguyên cryptococcus.

Hiệu giá CrAg huyết thanh trung vị là 1:16 ở bệnh nhân có miễn dịch bình thường, hoặc 1:32 ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. (36354923)
Ý nghĩa của hiệu giá CrAg huyết thanh cao (≧1:64):

Gợi ý bệnh lan tỏa có kèm tổn thương hệ thần kinh trung ương. (Murray 2022)
Có thể làm tăng nguy cơ thất bại điều trị kháng nấm. (26540422)

Beta-D-glucan.

Cryptococcus tạo ra tương đối ít beta-D-glucan, do đó xét nghiệm này nhìn chung sẽ âm tính.
Tuy nhiên, trong bệnh lan tỏa, beta-D-glucan có thể được phát hiện. (Fishman 2023)

Chọc dò dịch não tủy.

Xem phần bên trên về viêm màng não do Cryptococcus: ⚡️

Sinh thiết nốt phổi

Chẩn đoán mô học có thể cần thiết tùy theo bối cảnh lâm sàng và kết quả của các xét nghiệm khác.
Có thể sử dụng sinh thiết xuyên phế quản hoặc sinh thiết qua da dưới hướng dẫn của can thiệp hình ảnh. Các nốt lớn thường nằm ngoại vi và có thể phù hợp để sinh thiết bằng kim xuyên thành ngực. (36354923)

Điều trị

(quay lại mục lục)

Nguyên tắc chung

Điều trị nói chung được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân, ngay cả ở những bệnh nhân có miễn dịch bình thường với bệnh cảnh nhẹ (do nguy cơ xâm lấn). (36354923)
Tất cả bệnh nhân bị viêm phổi do cryptococcus nên được chọc dò dịch não tủy và chỉ định chẩn đoán hình ảnh não để loại trừ viêm màng não do Cryptococcus (36354923). Ngoài ra, có thể cân nhắc soi đáy mắt để đánh giá các tổn thương nhãn khoa liên quan.
Hầu hết bệnh nhân cần phác đồ tấn công (induction) với amphotericin, như trình bày bên dưới. Tuy nhiên, các trường hợp bệnh khu trú (một cơ quan), không có tổn thương màng não, mức độ nhẹ–trung bình có thể điều trị đơn thuần bằng fluconazole (400 mg/ngày), với thời gian điều trị tùy theo bối cảnh lâm sàng.
Fluconazole là azole được ưu tiên lựa chọn. Kinh nghiệm với các azole khác còn hạn chế. Đối với bệnh nhân không dung nạp fluconazole, itraconazole là lựa chọn thay thế được khuyến cáo. (32000285)
⚠️ Corticoid hỗ trợ không được khuyến cáo sử dụng thường quy ở bệnh nhân nhiễm cryptococcus hệ thần kinh trung ương, vì một nghiên cứu gần đây cho thấy làm tăng tác dụng bất lợi. (31378870)

Kiểm soát áp lực nội sọ (ICP) ở bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus

Tăng áp lực nội sọ do não úng thủy thể thông (communicating hydrocephalus) thường cần được kiểm soát bằng dẫn lưu dịch não tủy (lumbar drain) hoặc chọc dò dịch não tủy lặp lại.
Chọc dò dịch não tủy điều trị nên được thực hiện hàng ngày ở những bệnh nhân có áp lực mở (opening pressure) >25 cmH₂O kéo dài (33896533). Mục tiêu có thể là đạt áp lực đóng (closing pressure) <20 cmH₂O hoặc giảm 50% áp lực ở những bệnh nhân có áp lực mở rất cao (34016288).
Một số bệnh nhân có thể cần đặt shunt dịch não tủy lâu dài.

Điều trị kháng nấm cho bệnh lý hệ thần kinh trung ương, bệnh lan tỏa và/hoặc mức độ nặng

[1/3] Pha tấn công (induction therapy) (thường khoảng 2 tuần)

Phác đồ truyền thống: Amphotericin B dạng liposomal 3–4 mg/kg/ngày phối hợp flucytosine 100 mg/kg/ngày. (34016288)
🔥 Lựa chọn mới hơn và ưu việt hơn: Amphotericin B dạng liposomal 10 mg/kg liều duy nhất, sau đó điều trị phối hợp trong 14 ngày với fluconazole liều cao (1200 mg/ngày) cộng flucytosine (100 mg/kg/ngày chia 4 lần). Về mặt sinh lý học, phác đồ này rất hợp lý. So với amphotericin, fluconazole có khả năng thấm vào hệ thần kinh trung ương tốt hơn và theo dõi tác dụng phụ thuận lợi hơn. Phác đồ này được hỗ trợ bởi các bằng chứng sau:

Thử nghiệm ACTA (2021; Advancing Cryptococcal Meningitis Treatment for Africa) cho thấy hiệu quả tương đương giữa: amphotericin deoxycholate + flucytosine trong 7 ngày, amphotericin deoxycholate + flucytosine trong 14 ngày, hoặc fluconazole + flucytosine trong 14 ngày (29539274). Nghiên cứu này ủng hộ quan điểm rằng pha tấn công với fluconazole + flucytosine là đủ.
Thử nghiệm AMBITION (2022) chứng minh phác đồ này tương đương với điều trị tấn công truyền thống nhưng ít tác dụng phụ hơn trong điều trị viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân HIV. (35320642)
Thử nghiệm FLOOR (2025): nghiên cứu một nhánh đánh giá amphotericin B liposomal 10 mg/kg liều duy nhất, sau đó 14 ngày điều trị phối hợp với fluconazole (1200 mg/ngày) cộng flucytosine giảm liều (60 mg/kg/ngày trong 10 ngày, chia 3 lần). Kết quả kém hơn so với dữ liệu trong quá khứ, gợi ý rằng cần sử dụng đủ liều flucytosine (100 mg/kg/ngày chia 4 lần trong 14 ngày). Mục tiêu dược lực học dường như là T>MIC, do đó chia liều mỗi 6 giờ có thể tối ưu hóa hiệu quả (so với mỗi 8 giờ). Giảm liều flucytosine không làm giảm tỷ lệ độc tính huyết học hoặc suy thận. Nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân HIV tại Uganda.
Clark và cộng sự (2025): nghiên cứu đoàn hệ trước–sau tại Hoa Kỳ đánh giá việc chuyển từ phác đồ truyền thống sang phác đồ theo AMBITION trong điều trị viêm màng não do Cryptococcus. Nhóm điều trị theo AMBITION có ít tác dụng phụ hơn và ít trường hợp bệnh nhân tự ý xuất viện hơn. Điều này cho thấy phác đồ AMBITION có lợi ngay cả ở các quốc gia có nguồn lực tốt. (41563759)

Bệnh phổi nặng?

Các nghiên cứu trên chủ yếu tập trung vào viêm màng não do Cryptococcus.
Hiện chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá các phác đồ mới trong bệnh phổi do cryptococcus.
Do việc thấm qua màng não thường khó hơn so với nhu mô phổi, có thể suy luận rằng phác đồ đủ để điều trị viêm màng não cũng sẽ hiệu quả đối với viêm phổi.

[2/3] Pha củng cố (consolidation therapy) (~8 tuần)

Fluconazole 400–800 mg/ngày.
Trong viêm màng não do Cryptococcus, có thể cân nhắc dùng fluconazole 800 mg/ngày.

[3/3] Pha duy trì (maintenance therapy) (>1 năm)

Fluconazole 200 mg/ngày.

Tài liệu tham khảo

26540422 Moskowitz A, LeVarge B, Burns K, McSparron JI. A Cryptic Consolidation. Ann Am Thorac Soc. 2015 Nov;12(11):1711-4. doi: 10.1513/AnnalsATS.201503-184CC [PubMed]
29518379 Gafoor K, Patel S, Girvin F, Gupta N, Naidich D, Machnicki S, Brown KK, Mehta A, Husta B, Ryu JH, Sarosi GA, Franquet T, Verschakelen J, Johkoh T, Travis W, Raoof S. Cavitary Lung Diseases: A Clinical-Radiologic Algorithmic Approach. Chest. 2018 Jun;153(6):1443-1465. doi: 10.1016/j.chest.2018.02.026 [PubMed]
30329097 Setianingrum F, Rautemaa-Richardson R, Denning DW. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Med Mycol. 2019 Feb 1;57(2):133-150. doi: 10.1093/mmy/myy086 [PubMed]
30770097 Mehra NS, Ward RC, Issa M. 64-Year-Old Man With Subacute Altered Mental Status and Headache. Mayo Clin Proc. 2019 Apr;94(4):709-713. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.05.040 [PubMed]
32000285 Zavala S, Baddley JW. Cryptococcosis. Semin Respir Crit Care Med. 2020 Feb;41(1):69-79. doi: 10.1055/s-0039-3400280 [PubMed]
34016288 Gushiken AC, Saharia KK, Baddley JW. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am. 2021 Jun;35(2):493-514. doi: 10.1016/j.idc.2021.03.012 [PubMed]
34246386 Manion M, Sereti I. A 34-Year-Old Man With HIV/AIDS and a Cavitary Pulmonary Lesion. Chest. 2021 Jul;160(1):e35-e38. doi: 10.1016/j.chest.2021.01.086 [PubMed]
36354923 Howard-Jones AR, Sparks R, Pham D, Halliday C, Beardsley J, Chen SC. Pulmonary Cryptococcosis. J Fungi (Basel). 2022 Oct 31;8(11):1156. doi: 10.3390/jof8111156 [PubMed]
36494127 Sekiguchi R, Nakamura Y, Usui Y, Miyoshi S, Urabe N, Sakamoto S, Akasaka Y, Homma S, Kishi K. A 52-Year-Old Obese Man With Persistent Cough. Chest. 2022 Dec;162(6):e291-e294. doi: 10.1016/j.chest.2022.06.038 [PubMed]
41563759 Clark D, Barranco-Trabi J, Goo I, Chyz M, Manchala G, Davar K, Freling S, Wald-Dickler N, Baden R, Spellberg B. Single-Dose Liposomal Amphotericin Plus Fluconazole and Flucytosine for Cryptococcal Meningitis at a US Public Hospital. JAMA Netw Open. 2026 Jan 2;9(1):e2553552. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.53552 [PubMed]
Shah, P. L., Herth, F. J., Lee, G., & Criner, G. J. (2018). Essentials of Clinical pulmonology. In CRC Press eBooks. https://doi.org/10.1201/9781315113807
Shepard, JO. (2019). Thoracic Imaging The Requisites (Requisites in Radiology) (3rd ed.). Elsevier.
Walker C & Chung JH (2019). Muller’s Imaging of the Chest: Expert Radiology Series. Elsevier.
Palange, P., & Rohde, G. (2019). ERS Handbook of Respiratory Medicine. European Respiratory Society.
Rosado-De-Christenson, M. L., Facr, M. L. R. M., & Martínez-Jiménez, S. (2021). Diagnostic imaging: chest. Elsevier.
Murray & Nadel: Broaddus, V. C., Ernst, J. D., MD, King, T. E., Jr, Lazarus, S. C., Sarmiento, K. F., Schnapp, L. M., Stapleton, R. D., & Gotway, M. B. (2021). Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, 2-Volume set. Elsevier.
Fishman's: Grippi, M., Antin-Ozerkis, D. E., Cruz, C. D. S., Kotloff, R., Kotton, C. N., & Pack, A. (2023). Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders, Sixth Edition (6th ed.). McGraw Hill / Medical.

Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Văn Minh Quân

Update: Dec 20, 2023

‣

Mục lục

Dịch tễ học

(quay lại mục lục)

Cryptococcus neoformans: dịch tễ học chung

Cryptococcus neoformans là một loại nấm cơ hội phân bố rộng rãi, thường được tìm thấy trong đất và phân chim.
Phần lớn các trường hợp nhiễm trùng có biểu hiện lâm sàng rõ rệt có thể là do tái hoạt từ tình trạng nhiễm trùng tiềm ẩn trong bối cảnh suy giảm miễn dịch. (Murray 2022)

Các nhóm nguy cơ đối với Cryptococcus neoformans bao gồm:

HIV:

Số lượng CD4 thường <100–200/µL
Là loại nhiễm nấm thường gặp nhất ở bệnh nhân HIV

Ghép tạng đặc:

Cryptococcus là tác nhân nấm xâm lấn đứng hàng thứ ba ở bệnh nhân ghép tạng đặc (sau Candida và Aspergillus). (Murray 2022)
Chiếm khoảng 8% các trường hợp nhiễm nấm xâm lấn ở bệnh nhân ghép tạng đặc nhưng chỉ 0.6% ở bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu. Có thể do sự truyền nhiễm tiềm ẩn từ cơ quan ghép. (Murray 2022)
Thường là biến chứng muộn, xuất hiện trung vị khoảng 1.5 năm sau ghép. (26540422)

Thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm:

Sử dụng corticosteroid kéo dài.
Thuốc ức chế TNF.
Azathioprine.
Nhóm ức chế calcineurin (ví dụ: cyclosporine, tacrolimus).
Fingolimod (điều trị đa xơ cứng).
Thuốc ức chế tyrosine kinase (ví dụ: ibrutinib). (33516057, 33896533)

Bệnh ác tính (đặc biệt huyết học).
Xơ gan.
Đái tháo đường.
Suy thận mạn.
Bệnh hồng cầu hình liềm.
Sarcoidosis.
💡 Khoảng 15–50% bệnh nhân không có tình trạng suy giảm miễn dịch rõ ràng (đặc biệt trong viêm phổi do cryptococcus). (30329097)

Dịch tễ học của Cryptococcus gattii

Cryptococcus gattii có thể gây bệnh ở người có miễn dịch bình thường, nhưng thường giới hạn ở một số vùng địa lý nhất định (British Columbia và vùng Tây Bắc Thái Bình Dương). Biểu hiện lâm sàng tương tự C. neoformans, tuy nhiên C. gattii có xu hướng gây tổn thương dạng khối lớn ở phổi và não (cryptococcoma) nhiều hơn. (de Moraes 2024)
Thời gian ủ bệnh của C. gattii có thể kéo dài (thường 2–12 tháng), do đó tiền sử đi lại từ xa có thể có ý nghĩa. (de Moraes 2024)

Viêm phổi do Cryptococcus

Biểu hiện lâm sàng

(quay lại mục lục)

Tổng quan

Ở bệnh nhân có miễn dịch bình thường, viêm phổi thường không triệu chứng hoặc chỉ có triệu chứng nhẹ.
Ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, diễn tiến bệnh khó dự đoán:

Viêm phổi nặng có thể gây suy hô hấp và ARDS.
Ở đa số bệnh nhân suy giảm miễn dịch, nhiễm trùng có thể tiến triển thành bệnh lan tỏa mà không có triệu chứng hô hấp rõ ràng (ví dụ: biểu hiện ban đầu bằng triệu chứng thần kinh).

Triệu chứng không đặc hiệu và rất đa dạng

Triệu chứng thường gặp nhất là ho (có thể ho đàm).
Có thể có đau ngực kiểu màng phổi hoặc khó thở.
Triệu chứng toàn thân ít gặp hơn (sốt, sụt cân).
Ho ra máu hiếm gặp (34016288)

Chẩn đoán hình ảnh

(quay lại mục lục)

Các đặc điểm thường gặp trên hình ảnh học lồng ngực

Nốt là hình ảnh thường gặp nhất:

Các nốt ranh giới rõ, thường <1 cm, nhưng có thể dao động từ ~0.7–3 cm. (29518379)
Có thể đơn độc hoặc nhiều nốt (có thể giống ung thư phổi).
Thường phân bố dưới màng phổi. (36354923)
Dấu halo (quầng sáng) có thể gặp ở khoảng ~20% các nốt (thường gặp hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch). (32000285)
Có thể có hang, thường gặp hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.

Đông đặc:

Có thể gặp các vùng đông đặc bờ không rõ.
Có thể gặp đông đặc theo phân thùy hoặc thùy, thường ở các thùy dưới.

Ít gặp ở bệnh nhân có miễn dịch bình thường:

Hạch lớn.
Tràn dịch màng phổi.

Hình ảnh học lồng ngực ở bệnh nhân HIV dương tính:

Có thể gặp phổ hình ảnh rộng hơn. Ngoài các đặc điểm trên, có thể có thêm: (32000285)

Hình ảnh kính mờ, có thể giống viêm phổi do Pneumocystis.
Hạch rốn phổi (~1/3 bệnh nhân).
Hình ảnh kê (miliary pattern): các nốt nhỏ 1–2 mm do lan truyền theo đường máu.

Tổn thương ngoài phổi

Viêm màng não do Cyptococcus

(quay lại mục lục)

Tổng quan

Cryptococcus có khuynh hướng gây viêm màng não. Việc phát hiện Cryptococcus ở bất kỳ vị trí nào trong cơ thể đều cần nghĩ đến khả năng có viêm màng não đồng thời do Cryptococcus.

Sinh lý bệnh

Viêm phổi là ổ nhiễm trùng ban đầu, sau đó lan truyền thứ phát đến các cơ quan khác (đặc biệt là não). Tuy nhiên, bệnh nhân có thể biểu hiện ban đầu bằng các rối loạn thần kinh.
Một đặc điểm điển hình của viêm màng não do Cryptococcus là não úng thủy thể thông (communicating hydrocephalus), với tăng áp lực nội sọ rõ rệt.
Tình trạng viêm màng não có thể ảnh hưởng đến các mạch máu, dẫn đến đột quỵ thiếu máu não (hình bên dưới).

Đặc điểm lâm sàng của viêm màng não do Cryptococcus

Bệnh nhân thường khởi phát bán cấp hoặc mạn tính với các triệu chứng nhẹ như đau đầu, mệt mỏi và sốt. Triệu chứng có thể âm ỉ và dao động theo thời gian.
(1) Dấu hiệu màng não:

Thường gặp đau đầu và sốt.
Dấu kích thích màng não rõ ràng ít gặp (ví dụ: cứng cổ).
Viêm màng não nền sọ có thể gây bất thường dây thần kinh sọ (ví dụ: giả bệnh Ménière). (26633781)

(2) Tăng áp lực nội sọ:

Buồn nôn và nôn.
Giảm thị lực và liệt dây VI.
Khám có thể thấy phù gai thị.
Có thể xuất hiện lú lẫn, thay đổi hành vi và tiến triển đến ngủ gà hoặc hôn mê.

(3) Biểu hiện do cryptococcoma:

Xâm lấn nhu mô não có thể gây các tổn thương khu trú ở hạch nền, đồi thị và chất trắng dưới vỏ. (28466277)
Triệu chứng có thể bao gồm co giật và các dấu hiệu khu trú khác (ví dụ: yếu liệt, rối loạn cảm giác).

Xét nghiệm dịch não tủy trong viêm màng não do Cryptococcus.

Áp lực mở (opening pressure) thường tăng rất cao, nhưng cũng có thể bình thường. Áp lực mở >25 cmH₂O chỉ gặp ở khoảng một nửa số bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus (32000285). Việc đo áp lực mở là rất quan trọng vì quyết định chiến lược kiểm soát áp lực nội sọ như trình bày bên dưới. ⚡️
Đặc điểm cơ bản của dịch não tủy:

Bệnh nhân HIV âm tính:

Thường có tăng tế bào lympho mức độ vừa. Tuy nhiên, số lượng tế bào có thể rất cao ở những bệnh nhân còn khả năng đáp ứng miễn dịch (ví dụ: >1,000/µL). (30273244)
Protein thường tăng cao.
Glucose thường giảm.

Bệnh nhân HIV: Xét nghiệm dịch não tủy có thể gần như bình thường (hoặc chỉ tăng nhẹ bạch cầu hay protein). Kết quả dịch não tủy bình thường không loại trừ viêm màng não do Cryptococcus trong bối cảnh AIDS. Số lượng tế bào thấp thực sự là dấu hiệu tiên lượng xấu ở bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus. (26633781)

Xét nghiệm CrAG (kháng nguyên cryptococcus) trong dịch não tủy có độ đặc hiệu và độ nhạy rất cao (>97%). (34623105)
Cấy nấm có tỷ lệ phát hiện cao nhưng cần vài ngày để có kết quả.
(Các hệ thống PCR đa mồi như BioFire có độ nhạy hạn chế đối với Cryptococcus spp., do đó cần xét nghiệm CrAG để loại trừ Cryptococcus.)

Chẩn đoán hình ảnh: CT scan.

CT thường bình thường. (33516057)
Có thể thấy não úng thủy ở một số bệnh nhân.
Có thể thấy cryptococcoma nhu mô, thường gặp nhất ở hạch nền.

Chẩn đoán hình ảnh: MRI

Não úng thủy là bất thường hình ảnh học thường gặp nhất (có thể là thể thông hoặc không thông). (Tang 2015)
Tăng bắt thuốc dạng nốt ở màng mềm (leptomeningeal) đôi khi xuất hiện, đặc biệt ở vùng màng não nền. Viêm não thất cũng có thể gặp. Tuy nhiên, các dấu hiệu này có thể ít phổ biến hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.
Có thể thấy các ổ nhồi máu do viêm quanh mạch, thường gặp nhất ở hạch nền và ít gặp hơn ở đồi thị, các thùy trán, thái dương, đỉnh và chẩm. (33516057)
Có thể gặp các nang giả (pseudocysts), đặc biệt ở bệnh nhân HIV: (34623100)

Các nang giả dạng gelatin hình thành trong các khoang Virchow-Robin giãn rộng bao quanh các mạch máu xuyên gần hạch nền và vùng nối vỏ–tủy. Các hình ảnh tương tự cũng có thể gặp trong coccidioidomycosis hoặc candidiasis (31964490). Mặc dù hạch nền thường bị ảnh hưởng nhất, nang giả cũng có thể thấy ở chất trắng đại não, thân não và tiểu não.
Các nang thường không có phù mạch hoặc không bắt thuốc. Điều này tạo nên hình ảnh “bọt xà phòng” (hình bên dưới).

Có thể thấy cryptococcoma nhu mô, thường ở hạch nền.

Khác với nang giả, cryptococcoma phản ánh sự xâm lấn nhu mô não, gây phản ứng viêm dạng u hạt.
Tổn thương tăng tín hiệu trên T2 và giảm tín hiệu trên T1, kèm phù mạch xung quanh.
Có thể có bắt thuốc.

Hình ảnh thần kinh của nhiễm Cryptococcus. Cryptococcoma tại hạch nền (MRI FLAIR và hình T1 có tiêm thuốc cản quang).

Viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân AIDS trưởng thành. Có tăng bắt thuốc bao quanh cầu não (A) và não giữa (B) (mũi tên).

Các vị trí khác

(quay lại mục lục)

Thường gặp nhất

Da và niêm mạc:

Tổn thương có hình thái đa dạng (ví dụ: sẩn có thể trở thành dạng có cuống, mảng, loét, áp xe, mụn mủ hoặc nốt). (34016288)
Tổn thương da thường phản ánh sự lan truyền theo đường máu, nhưng đôi khi có thể là vị trí nhiễm trùng nguyên phát sau khi nấm xâm nhập qua da. (32000285)
Nên sinh thiết da kèm nhuộm sớm và cấy tìm nấm.

Viêm xương tủy xương

Ít gặp

Viêm gan.
Viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc.
Áp xe thận, viêm tuyến tiền liệt.
Tổn thương tuyến thượng thận.
Tổn thương gan, lách hoặc hạch.
Viêm nội nhãn.
Viêm khớp.

Xét nghiệm cận lâm sàng

(quay lại mục lục)

Tế bào học

Đôi khi có thể quan sát thấy dạng nấm men trên xét nghiệm tế bào học của dịch màng phổi hoặc dịch rửa phế quản - phế nang. Cryptococcus có hình ảnh nấm men nảy chồi chân hẹp, kích thước 4–10 µm, với vỏ nhầy nổi bật.

Nuôi cấy

Cryptococcus mọc dễ dàng trên hầu hết các môi trường nuôi cấy trong phòng xét nghiệm. Thường mọc trong vòng một tuần, nhưng khuyến cáo ủ tới hai tuần. (36354923, 34246386)
Nhiễm trùng lồng ngực:

Cấy đờm có độ nhạy khoảng ~10%. Cryptococcus hiếm khi có thể được phân lập từ đờm của bệnh nhân có miễn dịch bình thường và không có triệu chứng; trong những trường hợp này có thể không cần điều trị. (34016288)
Dịch rửa phế quản-phế nang có thể có độ nhạy khoảng ~80%. (Murray 2022)
Cấy dịch màng phổi thường dương tính.

Nhiễm trùng lan tỏa:

Cấy nước tiểu thường dương tính ở bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus.
Cấy máu có thể dương tính ở khoảng ~20% bệnh nhân nói chung. (Murray 2022)

Kháng nguyên cryptococcus huyết thanh (CrAg)

Bệnh phổi:

Kháng nguyên cryptococcus huyết thanh có độ nhạy rất cao (~90%) ở bệnh nhân AIDS. (Fishman 2023)
Độ nhạy giảm xuống (~65%) ở bệnh nhân có miễn dịch bình thường và bệnh khu trú ở phổi. Độ nhạy cao hơn ở những bệnh nhân có gánh nặng bệnh lớn hơn.

Bệnh lý hệ thần kinh trung ương:

Kháng nguyên cryptococcus huyết thanh có thể hữu ích khi chống chỉ định chọc dò dịch não tủy, với độ nhạy khoảng ~90% và độ đặc hiệu khoảng ~95% ở bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus. (30921084; 31378872)
Kháng nguyên cryptococcus huyết thanh có thể dương tính ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus mặc dù CrAg trong dịch não tủy âm tính. (34016288)

Độ đặc hiệu rất cao. Tuy nhiên:

Kết quả dương tính giả có thể xảy ra do yếu tố thấp (RF), nhiễm Trichosporon beigelii, hoặc một số bệnh lý nhiễm khuẩn nhất định (Klebsiella pneumoniae, Stomatococcus mucilaginosus, hoặc Capnocytophaga canimorsus). (Murray 2022)
CrAg huyết thanh có thể còn dương tính trong nhiều tháng sau khi nhiễm trùng đã khỏi, vì vậy kết quả dương tính không nhất thiết đồng nghĩa với nhiễm trùng đang hoạt động. (30329097)

Hiểu về hiệu giá kháng nguyên cryptococcus.

Hiệu giá CrAg huyết thanh trung vị là 1:16 ở bệnh nhân có miễn dịch bình thường, hoặc 1:32 ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. (36354923)
Ý nghĩa của hiệu giá CrAg huyết thanh cao (≧1:64):

Gợi ý bệnh lan tỏa có kèm tổn thương hệ thần kinh trung ương. (Murray 2022)
Có thể làm tăng nguy cơ thất bại điều trị kháng nấm. (26540422)

Beta-D-glucan.

Cryptococcus tạo ra tương đối ít beta-D-glucan, do đó xét nghiệm này nhìn chung sẽ âm tính.
Tuy nhiên, trong bệnh lan tỏa, beta-D-glucan có thể được phát hiện. (Fishman 2023)

Chọc dò dịch não tủy.

Xem phần bên trên về viêm màng não do Cryptococcus: ⚡️

Sinh thiết nốt phổi

Chẩn đoán mô học có thể cần thiết tùy theo bối cảnh lâm sàng và kết quả của các xét nghiệm khác.
Có thể sử dụng sinh thiết xuyên phế quản hoặc sinh thiết qua da dưới hướng dẫn của can thiệp hình ảnh. Các nốt lớn thường nằm ngoại vi và có thể phù hợp để sinh thiết bằng kim xuyên thành ngực. (36354923)

Điều trị

(quay lại mục lục)

Nguyên tắc chung

Điều trị nói chung được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân, ngay cả ở những bệnh nhân có miễn dịch bình thường với bệnh cảnh nhẹ (do nguy cơ xâm lấn). (36354923)
Tất cả bệnh nhân bị viêm phổi do cryptococcus nên được chọc dò dịch não tủy và chỉ định chẩn đoán hình ảnh não để loại trừ viêm màng não do Cryptococcus (36354923). Ngoài ra, có thể cân nhắc soi đáy mắt để đánh giá các tổn thương nhãn khoa liên quan.
Hầu hết bệnh nhân cần phác đồ tấn công (induction) với amphotericin, như trình bày bên dưới. Tuy nhiên, các trường hợp bệnh khu trú (một cơ quan), không có tổn thương màng não, mức độ nhẹ–trung bình có thể điều trị đơn thuần bằng fluconazole (400 mg/ngày), với thời gian điều trị tùy theo bối cảnh lâm sàng.
Fluconazole là azole được ưu tiên lựa chọn. Kinh nghiệm với các azole khác còn hạn chế. Đối với bệnh nhân không dung nạp fluconazole, itraconazole là lựa chọn thay thế được khuyến cáo. (32000285)
⚠️ Corticoid hỗ trợ không được khuyến cáo sử dụng thường quy ở bệnh nhân nhiễm cryptococcus hệ thần kinh trung ương, vì một nghiên cứu gần đây cho thấy làm tăng tác dụng bất lợi. (31378870)

Kiểm soát áp lực nội sọ (ICP) ở bệnh nhân viêm màng não do Cryptococcus

Tăng áp lực nội sọ do não úng thủy thể thông (communicating hydrocephalus) thường cần được kiểm soát bằng dẫn lưu dịch não tủy (lumbar drain) hoặc chọc dò dịch não tủy lặp lại.
Chọc dò dịch não tủy điều trị nên được thực hiện hàng ngày ở những bệnh nhân có áp lực mở (opening pressure) >25 cmH₂O kéo dài (33896533). Mục tiêu có thể là đạt áp lực đóng (closing pressure) <20 cmH₂O hoặc giảm 50% áp lực ở những bệnh nhân có áp lực mở rất cao (34016288).
Một số bệnh nhân có thể cần đặt shunt dịch não tủy lâu dài.

Điều trị kháng nấm cho bệnh lý hệ thần kinh trung ương, bệnh lan tỏa và/hoặc mức độ nặng

[1/3] Pha tấn công (induction therapy) (thường khoảng 2 tuần)

Phác đồ truyền thống: Amphotericin B dạng liposomal 3–4 mg/kg/ngày phối hợp flucytosine 100 mg/kg/ngày. (34016288)
🔥 Lựa chọn mới hơn và ưu việt hơn: Amphotericin B dạng liposomal 10 mg/kg liều duy nhất, sau đó điều trị phối hợp trong 14 ngày với fluconazole liều cao (1200 mg/ngày) cộng flucytosine (100 mg/kg/ngày chia 4 lần). Về mặt sinh lý học, phác đồ này rất hợp lý. So với amphotericin, fluconazole có khả năng thấm vào hệ thần kinh trung ương tốt hơn và theo dõi tác dụng phụ thuận lợi hơn. Phác đồ này được hỗ trợ bởi các bằng chứng sau:

Thử nghiệm ACTA (2021; Advancing Cryptococcal Meningitis Treatment for Africa) cho thấy hiệu quả tương đương giữa: amphotericin deoxycholate + flucytosine trong 7 ngày, amphotericin deoxycholate + flucytosine trong 14 ngày, hoặc fluconazole + flucytosine trong 14 ngày (29539274). Nghiên cứu này ủng hộ quan điểm rằng pha tấn công với fluconazole + flucytosine là đủ.
Thử nghiệm AMBITION (2022) chứng minh phác đồ này tương đương với điều trị tấn công truyền thống nhưng ít tác dụng phụ hơn trong điều trị viêm màng não do Cryptococcus ở bệnh nhân HIV. (35320642)
Thử nghiệm FLOOR (2025): nghiên cứu một nhánh đánh giá amphotericin B liposomal 10 mg/kg liều duy nhất, sau đó 14 ngày điều trị phối hợp với fluconazole (1200 mg/ngày) cộng flucytosine giảm liều (60 mg/kg/ngày trong 10 ngày, chia 3 lần). Kết quả kém hơn so với dữ liệu trong quá khứ, gợi ý rằng cần sử dụng đủ liều flucytosine (100 mg/kg/ngày chia 4 lần trong 14 ngày). Mục tiêu dược lực học dường như là T>MIC, do đó chia liều mỗi 6 giờ có thể tối ưu hóa hiệu quả (so với mỗi 8 giờ). Giảm liều flucytosine không làm giảm tỷ lệ độc tính huyết học hoặc suy thận. Nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân HIV tại Uganda.
Clark và cộng sự (2025): nghiên cứu đoàn hệ trước–sau tại Hoa Kỳ đánh giá việc chuyển từ phác đồ truyền thống sang phác đồ theo AMBITION trong điều trị viêm màng não do Cryptococcus. Nhóm điều trị theo AMBITION có ít tác dụng phụ hơn và ít trường hợp bệnh nhân tự ý xuất viện hơn. Điều này cho thấy phác đồ AMBITION có lợi ngay cả ở các quốc gia có nguồn lực tốt. (41563759)

Bệnh phổi nặng?

Các nghiên cứu trên chủ yếu tập trung vào viêm màng não do Cryptococcus.
Hiện chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá các phác đồ mới trong bệnh phổi do cryptococcus.
Do việc thấm qua màng não thường khó hơn so với nhu mô phổi, có thể suy luận rằng phác đồ đủ để điều trị viêm màng não cũng sẽ hiệu quả đối với viêm phổi.

[2/3] Pha củng cố (consolidation therapy) (~8 tuần)

Fluconazole 400–800 mg/ngày.
Trong viêm màng não do Cryptococcus, có thể cân nhắc dùng fluconazole 800 mg/ngày.

[3/3] Pha duy trì (maintenance therapy) (>1 năm)

Fluconazole 200 mg/ngày.

Tài liệu tham khảo

26540422 Moskowitz A, LeVarge B, Burns K, McSparron JI. A Cryptic Consolidation. Ann Am Thorac Soc. 2015 Nov;12(11):1711-4. doi: 10.1513/AnnalsATS.201503-184CC [PubMed]
29518379 Gafoor K, Patel S, Girvin F, Gupta N, Naidich D, Machnicki S, Brown KK, Mehta A, Husta B, Ryu JH, Sarosi GA, Franquet T, Verschakelen J, Johkoh T, Travis W, Raoof S. Cavitary Lung Diseases: A Clinical-Radiologic Algorithmic Approach. Chest. 2018 Jun;153(6):1443-1465. doi: 10.1016/j.chest.2018.02.026 [PubMed]
30329097 Setianingrum F, Rautemaa-Richardson R, Denning DW. Pulmonary cryptococcosis: A review of pathobiology and clinical aspects. Med Mycol. 2019 Feb 1;57(2):133-150. doi: 10.1093/mmy/myy086 [PubMed]
30770097 Mehra NS, Ward RC, Issa M. 64-Year-Old Man With Subacute Altered Mental Status and Headache. Mayo Clin Proc. 2019 Apr;94(4):709-713. doi: 10.1016/j.mayocp.2018.05.040 [PubMed]
32000285 Zavala S, Baddley JW. Cryptococcosis. Semin Respir Crit Care Med. 2020 Feb;41(1):69-79. doi: 10.1055/s-0039-3400280 [PubMed]
34016288 Gushiken AC, Saharia KK, Baddley JW. Cryptococcosis. Infect Dis Clin North Am. 2021 Jun;35(2):493-514. doi: 10.1016/j.idc.2021.03.012 [PubMed]
34246386 Manion M, Sereti I. A 34-Year-Old Man With HIV/AIDS and a Cavitary Pulmonary Lesion. Chest. 2021 Jul;160(1):e35-e38. doi: 10.1016/j.chest.2021.01.086 [PubMed]
36354923 Howard-Jones AR, Sparks R, Pham D, Halliday C, Beardsley J, Chen SC. Pulmonary Cryptococcosis. J Fungi (Basel). 2022 Oct 31;8(11):1156. doi: 10.3390/jof8111156 [PubMed]
36494127 Sekiguchi R, Nakamura Y, Usui Y, Miyoshi S, Urabe N, Sakamoto S, Akasaka Y, Homma S, Kishi K. A 52-Year-Old Obese Man With Persistent Cough. Chest. 2022 Dec;162(6):e291-e294. doi: 10.1016/j.chest.2022.06.038 [PubMed]
41563759 Clark D, Barranco-Trabi J, Goo I, Chyz M, Manchala G, Davar K, Freling S, Wald-Dickler N, Baden R, Spellberg B. Single-Dose Liposomal Amphotericin Plus Fluconazole and Flucytosine for Cryptococcal Meningitis at a US Public Hospital. JAMA Netw Open. 2026 Jan 2;9(1):e2553552. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.53552 [PubMed]
Shah, P. L., Herth, F. J., Lee, G., & Criner, G. J. (2018). Essentials of Clinical pulmonology. In CRC Press eBooks. https://doi.org/10.1201/9781315113807
Shepard, JO. (2019). Thoracic Imaging The Requisites (Requisites in Radiology) (3rd ed.). Elsevier.
Walker C & Chung JH (2019). Muller’s Imaging of the Chest: Expert Radiology Series. Elsevier.
Palange, P., & Rohde, G. (2019). ERS Handbook of Respiratory Medicine. European Respiratory Society.
Rosado-De-Christenson, M. L., Facr, M. L. R. M., & Martínez-Jiménez, S. (2021). Diagnostic imaging: chest. Elsevier.
Murray & Nadel: Broaddus, V. C., Ernst, J. D., MD, King, T. E., Jr, Lazarus, S. C., Sarmiento, K. F., Schnapp, L. M., Stapleton, R. D., & Gotway, M. B. (2021). Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine, 2-Volume set. Elsevier.
Fishman's: Grippi, M., Antin-Ozerkis, D. E., Cruz, C. D. S., Kotloff, R., Kotton, C. N., & Pack, A. (2023). Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders, Sixth Edition (6th ed.). McGraw Hill / Medical.