Cúm nặng
Cúm nặng

Cúm nặng

icon
Translator: Phan Văn Minh Quân
icon
Update: Oct 11, 2021
Mục lục

Biểu hiện lâm sàng

(quay lại mục lục)

Viêm phổi do cúm

  • Ban đầu, hội chứng lâm sàng giống cúm (flu-like clinical syndrome) xuất hiện (vd: sốt, đau họng, ho, đau nhức cơ, ớn lạnh, nhức đầu, và thỉnh thoảng tiêu chảy).
  • Biểu hiện nặng dần với tiến triển khó thở.
  • Ho khạc đàm có thể xuất hiện, có thể có lẫn máu.
  • Có thể trông rất giống với cúm không biến chứng; hạ oxy máu và thở nhanh là các đặc điểm phân biệt chính.
image

Hình ảnh học

  • Siêu âm phổi
    • Thường biểu hiện hình thái dạng ARDS. Có thể bao gồm B-line tập trung thành đám xen kẽ với A-line, có các vùng đông đặc dưới màng phổi, đường màng phổi dày/lởm chởm (18442425).
    • Siêu âm phổi không giúp phân biệt với các nguyên nhân khác của ARDS (vd: COVID).
  • X-quang ngực
    • Sẽ thường biểu hiện hình ảnh thâm nhiễm 2 bên (ví dụ ở trên).
    • Phim có thể không gây ấn tượng, dẫn đến đánh giá thấp tình trạng bệnh của bệnh nhân.
  • CT-scan
    • Các đặc điểm phổ biến bao gồm các tổn thương dạng kính mờ và đông đặc phổi đa ổ.
    • Tổn thương dạng hang hoặc đông đặc thùy hoặc tràn dịch màng phổi đáng kể gợi ý một chẩn đoán khác hoặc chẩn đoán bổ sung (vd: viêm phổi vi khuẩn kèm theo).

Đồng nhiễm vi khuẩn

(quay lại mục lục)

Khái niệm cơ bản về đồng nhiễm

  • Influenza làm thay đổi hệ miễn dịch của vật chủ, tạo điều kiện thuận lợi đồng mắc vi khuẩn. Nguy cơ viêm phổi vi khuẩn đạt đỉnh 1-2 tuần sau khi nhiễm virus, nhưng có thể tồn tại hàng tháng. Nguyên nhân có khả năng do nhiều yếu tố (vd: sự phá vỡ biểu mô đường hô hấp, thay đổi môi trường cytokine).
  • Các vi khuẩn liên quan đến viêm phổi hậu cúm bao gồm: phế cầu, liên cầu nhóm A, tụ cầu (bao gồm MRSA), Haemophilus Influenza, và các vi khuẩn gram âm như Klebsiella pneumoniae và E.coli (Murray 2022). MRSA là đáng chú ý nhất, vì nó cần liệu pháp kháng sinh đặc hiệu.
  • Đồng nhiễm vi khuẩn có thể biểu hiện theo nhiều cách, ví dụ:
    • Bệnh nhân nhập viện với tình trạng viêm phổi vi khuẩn hậu cúm.
    • Bệnh nhân nhập viện với viêm phổi do cúm đơn thuần, sau đó tiến triển viêm phổi do vi khuẩn/nấm bệnh viện.

Các đặc điểm lâm sàng gợi ý viêm phổi vi khuẩn hậu cúm

  • Tiến triển 2 pha: bệnh nhân bị cúm, bắt đầu cải thiện sau 1 vài ngày, sau đó diễn tiến nặng.
  • Đàm giải nhiều (thường không phải là đặc điểm của viêm phổi do cúm).
  • Đặc điểm hình ảnh học gợi ý vi khuẩn (vd: đông đặc thùy phổi hoặc tạo hang).

Gói chẩn đoán

(quay lại mục lục)

Các xét nghiệm chẩn đoán cúm

  • PCR mũi họng là xét nghiệm đầu tay, với độ nhạy ~90%. Tuy nhiên, nếu không quét mũi họng đủ sâu thì độ nhạy sẽ giảm.
  • Nếu PCR âm tính nhưng vẫn nghi ngờ cúm:
    • Đối với bệnh nhân không thở máy, có thể lặp lại xét nghiệm PCR (đặc biệt là khi chất lượng lấy mẫu lần đầu không tốt). Có thể sử dụng đàm để làm PCR.
    • Đối với bệnh nhân thở máy, hút dịch khí quản hoặc dịch rửa phế quản phế nang để làm PCR (30566567). Điều này được cho là tiêu chuẩn vàng. Virus có thể tiếp tục nhân lên trong phổi sau khi không còn phát hiện được virus ở đường hô hấp trên, đặc biệt với chủng H1N1pdm09 (31189475).
    • Xét nghiệm PCR mở rộng với nhiều loại virus nên được xem xét (vd: COVID, influenza, RSV, và metapneumovirus). Các virus khác có thể bắt chước viêm phổi do cúm.

Các xét nghiệm khác đánh giá chẩn đoán phân biệt (hoặc đồng nhiễm):

  • Cấu máu.
  • Cấy & nhuộm gram đàm.
  • Ngoáy mũi làm PCR MRSA.
  • Kháng nguyên legionella và streptococcus nước tiểu.
  • Procalcitonin: influenza thường không làm tăng PCT. Do đó, có thể sử dụng PCT để loại trừ viêm phổi do vi khuẩn, tương tự như cách sử dụng PCT trong các bối cảnh khác (2815916231912206).
  • Ferritin, men gan.
  • X-quang ngực.
  • Có thể xem xét CT-scan ngực (ví dụ: nếu X-quang gợi ý thâm nhiễm dạng nốt hoặc tạo hang).

Điều trị

Hồi sức

(quay lại mục lục)

Tránh hồi sức dịch lượng lớn

  • Những bệnh nhân viêm phổi do cúm thường tử vong vì ARDS, là hội chứng có thể bị thúc đẩy bởi hồi sức dịch lượng lớn.
  • Nếu được, nên tránh truyền dịch. Ví dụ:
    • Ở bệnh nhân tụt huyết áp nhẹ, có thể ưu tiên sử dụng vận mạch so với truyền dịch lượng lớn.
    • Ở bệnh nhân có huyết áp bình thường, ĐỪNG bolus 30 ml/kg dịch theo khuyến cáo của SSC.
    • Giá trị của việc đo lường lactate tương đối mơ hồ và không nên sử dụng nó để khởi kích việc truyền dịch. Lactate có thể tăng nhẹ do đáp ứng giao cảm nội sinh vì tăng công thở và lo âu - truyền dịch chỉ làm tình hình tồi tệ thêm.

Kháng sinh

(quay lại mục lục)

Bội nhiễm vi khuẩn xảy ra ở khoảng 1/3 số bệnh nhân cúm có suy hô hấp. Thường không thể phân biệt được ngay viêm phổi do cúm với viêm phổi do vi khuẩn trên lâm sàng (PCR influenza có thể dương tính trong cả 2 tình huống). Vì thế, ban đầu nên sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm để điều trị vi khuẩn đồng mắc (cho đến khi có kết quả xét nghiệm vi sinh trả về) (30566567). Các tác nhân vi khuẩn phổ biến nhất là phế cầu hoặc tụ cầu vàng, kém phổ biến hơn là HI, liên cầu, hoặc trực khuẩn mủ xanh (31313681).

#1) Macrolide

  • Macrolide đóng 3 vai trò ở đây:
    • 1) Điều trị viêm phổi không điển hình.
    • 2) Clarithromycin có hoạt tính kháng virus trực tiếp chống lại influenza (bao gồm cả H1N1 và H3N2) (20040578, 25169846, 11847511, Yamaya et al. 2012).
    • 3) Hiệu lực kháng viêm có thể hạn chế tình trạng viêm phổi.
  • Clarithromycin có thể là thuốc được ưu tiên do hoạt tính vượt trội chống lại influenza. Liều thông thường là 500 mg truyền tĩnh mạch 2 lần mỗi ngày đối với những bệnh nhân có GFR >30 ml/ph.
  • Azithromycin nên được sử dụng cho những bệnh nhân không thể dùng thuốc uống (với liều thông thường là 500 mg truyền tĩnh mạch mỗi ngày).
  • PCT âm tính không thể loại trừ viêm phổi không điển hình. Trong một số tình huống, có thể tiếp tục liệu pháp điều trị viêm phổi không điển hình ngay cả khi PCT âm tính.

#2) Beta-lactam

  • Ban đầu nên sử dụng một thuốc beta-lactam để “cover” tác nhân vi khuẩn điển hình (thường là ceftriaxone 1 gam truyền tĩnh mạch mỗi ngày).
  • Có thể sử dụng beta-lactam chống trực khuẩn mủ xanh (piperacillin-tazobactam hoặc cefepime) ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm pseudomonas, ví dụ:
    • Sốc nhiễm khuẩn do viêm phổi.
    • Bệnh phổi cấu trúc (ví dụ: giãn phế quản hoặc COPD tiến triển với nhiều đợt cấp).
    • Có sử dụng kháng sinh phổ rộng >7 ngày trong tháng qua.
    • Nhập viện >1 ngày trong 3 tháng qua.
    • Suy giảm miễn dịch (ví dụ: hóa trị liệu, sử dụng prednisone >10 mg mỗi ngày).
    • Có chăm sóc y tế tại nhà với tình trạng chức năng kém.
  • Có tiếp tục sử dụng beta-lactam hay không phụ thuộc vào PCT và kết quả cấy đờm. Đối với viêm phổi do cúm không biến chứng, nhìn chung có thể ngưng beta-lactam trong vòng <48 giờ.

#3) “Cover” MRSA

  • MRSA thường liên quan đến viêm phổi hậu cúm do vi khuẩn. Nên sử dụng kháng sinh có phổ lên MRSA nếu lâm sàng gợi ý viêm phổi hậu cúm. (30566567)
  • Linezolide được xem là thuốc tốt nhất ở đây, do bằng chứng về sự ưu việt trên viêm phổi do MRSA và giảm thiểu nguy cơ gây độc thận (22247123, 25355172, 25066668, 27208687, 24238896, 26382940, 24916853, 24420846, 23568605, 21163725, 18719064). Nếu có chống chỉ định với linezolide, có thể sử dụng vancomycin.
  • Có thể ngưng “đánh” MRSA nếu PCT âm tính (<0.5 ng/ml) hoặc nếu không có bằng chứng xét nghiệm về MRSA (ví dụ: PCR mũi, cấy máu và cấy đờm âm tính). Liệu pháp điều trị MRSA nhìn chung nên dừng lại trong vòng 2 ngày, trừ khi có bằng chứng xét nghiệm về MRSA.

Liệu pháp kháng virus

(quay lại mục lục)

Hàng đầu: oseltamivir đường uống

  • Oseltamivir là một thuốc ức chế neuraminidase đường uống. Tiện ích của nó đã bị thổi phồng lên rất nhiều. Tuy nhiên, những bệnh nhân ICU bị viêm phổi do cúm đã biết trước nên dùng oseltamivir, bất kể thời gian mắc bệnh (75 mg đường uống 2 lần mỗi ngày, giảm liều khi suy thận) (30566567).
  • Các tác dụng phụ của oseltamivir bao gồm buồn nôn, nôn, mê sảng, và hội chứng Stevens-Johnson (rất hiếm).
  • Oseltamivir an toàn và được khuyến cáo ở bệnh nhân mang thai (32068576).
  • Liều lượng:
    • Liều tiêu chuẩn: 75 mg uống 2 lần mỗi ngày.
    • GFR 30-60 ml/ph: 30 mg uống 2 lần mỗi ngày.
    • GFR 10-30 ml/ph: 30 mg uống 1 lần mỗi ngày.
    • GFR <10 ml/ph và không lọc máu: không được khuyến cáo hay nghiên cứu.
    • Lọc máu: 30 mg đường uống liều tải, sau đó là 30 mg sau mỗi lần chạy thận.
  • Thời gian điều trị: tối thiểu 5 ngày. Có thể xem xét liệu trình 10 ngày ở những bệnh nhân nặng, trong đó quá trình nhân lên của virus có thể bị kéo dài (30566567).

Hàng hai: peramivir tĩnh mạch

  • Peramivir là một chất ức chế neuraminidase đường tiêm (với cơ chế tương tự oseltamivir). Peramivir là liệu pháp ưu tiên ở những bệnh nhân không thể sử dụng thuốc đường uống, không thể sử dụng oseltamivir.
  • Các dữ liệu hiện có cho thấy oseltamivir và peramivir có hiệu quả tương đương (mặc dù chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân nặng).
  • Ở những bệnh nhân ngoại trú, sử dụng liều duy nhất 600 mg truyền tĩnh mạch (vì peramivir có thời gian bán hủy 20 giờ). Đối với những bệnh nhân nặng, có thể xem xét sử dụng liệu trình nhiều ngày (nhưng liều tối ưu chưa được biết rõ) (30566567).

Vai trò chưa rõ: zanamivir

  • Zanamivir là một chất ức chế neuraminidase thường được sử dụng ở dạng khí dung (mặc dù chế phẩm tĩnh mạch có sẵn để sử dụng đặc cách). Nó có thể có lợi thế chống lại các chủng influenza kháng oseltamivir và peramivir. Tuy nhiên, hiện tại tình trạng đề kháng oseltamivir không phải là một vấn đề nan giải (với độ nhạy ~98%) (30172033).
  • Zanamivir khí dung có thể gây co thắt phế quản. Việc này chống chỉ định ở những bệnh nhân thở máy vì chế phẩm bột lactose có thể gây tắc nghẽn bộ lọc máy thở (30566567).

Vai trò chưa rõ: baloxavir

  • Baloxivir ức chế cap-dependent endonuclease (CEN) của influenza, từ đó ức chế sự tổng hợp mRNA virus. Nó làm giảm tải lượng virus nhiều hơn trong 1 ngày sau khi điều trị, so với oseltamivir. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả tương đương với oseltamivir (30184455). Nghiên cứu FLAGSTONE đã chứng minh rằng việc kết hợp baloxivir với thuốc ức chế neuraminidase không mang lại kết quả vượt trội (so với chỉ dùng thuốc ức chế neurominidase) (35085510).
  • Baloxavir không có sẵn một cách rộng rãi. Hiện tại không có bằng chứng về việc sử dụng nó tại ICU.

Hỗ trợ hô hấp

(quay lại mục lục)

HFNC và/hoặc CPAP/BiPAP

  • Phương thức hỗ trợ hô hấp tối ưu dành cho viêm phổi do cúm hiện chưa được biết rõ.
  • Khởi động hỗ trợ hô hấp sớm có thể ngăn ngừa sự tiến triển suy kiệt cơ hoành với hậu quả là suy hô hấp hoàn toàn.
  • HFNC an toàn hơn ở những bệnh nhân có nguy cơ nôn. Nó được dung nạp tốt hơn bởi một số bệnh nhân, đặc biệt là những bệnh nhân mắc chứng “sợ bị giam cầm”.
  • BiPAP hoặc CPAP có thể cung cấp các lợi ích sau:
    • Đặc biệt hữu ích ở những bệnh nhân có bệnh kèm COPD hoặc hen phế quản.
    • Hỗ trợ áp lực đường thở dương cao hơn có thể huy động nhiều nhu mô phổi hơn (đặc biệt ở những bệnh nhân béo phì).
  • Trong trường hợp không có bằng chứng rõ ràng, có thể thử nghiệm các thiết bị khác nhau và xác định thiết bị nào phù hợp nhất với từng bệnh nhân. Một số bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc xen kẽ BiPAP với HFNC (ví dụ: BiPAP có thể hỗ trợ công thở tốt hơn, nhưng cần các khoảng thời gian sử dụng HFNC để thúc đẩy quá trình đào thải chất tiết).

Đặt nội khí quản (NKQ)

  • Có thể chỉ định NKQ trong tình huống giảm oxy máu mất bù hoặc khó thở tăng tiến, dù đã tối ưu hóa hỗ trợ hô hấp không xâm nhập.
  • Influenza có thể làm suy giảm sự sản sinh surfactant khi nghiên cứu trên mô hình động vật, từ đó gây mất huy động phế nang (27836900). Điều này gợi ý rằng bệnh nhân có thể hưởng lợi từ áp lực đường thở trung bình cao hơn (ví dụ: PEEP cao hơn, hoặc sử dụng mode APRV) (21593048, 30140503).

Liệu pháp bổ trợ

(quay lại mục lục)

Steroid

  • Không có bằng chứng chất lượng cao liên quan đến việc sử dụng steroid trong cúm.
  • Nhiều nghiên cứu hồi cứu đã cho thấy sự tương quan giữa steroid và kết cục xấu (21107529, 21471082, 21810744). Tuy nhiên, điều này không chứng minh được mối quan hệ nhân quả. Sử dụng steroid đóng vai trò như một marker ở bệnh nhân nặng hơn (gây ra ‘yếu tố nhiễu vì chỉ định’ - confounding by indication). Nỗ lực thực hiện các phân tích hồi quy có hiệu chỉnh để loại trừ các biến gây nhiễu đã mang lại các kết quả mâu thuẫn (32068576).
  • Sự tương đồng giữa cúm và COVID-19 có thể ngụ ý rằng steroid có công dụng đối với viêm phổi do virus (bao gồm cả cúm). Đáng chú ý nhất, ban đầu người ta đã có niềm tin sai lầm rằng steroid có hại trong COVID, cho đến khi xuất hiện nghiên cứu RECOVERY (đã chứng minh lợi ích về tỷ lệ tử vong từ dexamethasone), là một RCT tiến cứu.
  • Cho đến hiện tại, vấn đề này vẫn còn bỏ ngỏ. Việc sử dụng steroid thường quy ở những bệnh nhân cúm nặng không được khuyến cáo bởi các Guidelines (30172033). Chỉ định tiềm năng của steroid có thể bao gồm:
    • Hội chứng thực bào máu liên quan đến virus (VAHS).
    • Các chỉ định khác của steroid (ví dụ: đợt cấp của hen hoặc COPD đồng mắc).

Hội chứng thực bào máu liên quan virus (VAHS)

(quay lại mục lục)

VAHS là gì?

  • Hội chứng thực bào máu (HLH) là tình trạng hoạt hoá miễn dịch quá mức trong đó đại thực bào thực bào các tế bào máu (bao gồm cả hồng cầu và bạch cầu trung tính). HLH có thể do nhiều nguyên nhân gây ra (vd: bệnh lý ác tính, các rối loạn tự miễn, hoặc bệnh lý huyết học ác tính).
    • Hội chứng thực bào máu liên quan virus (VAHS) đề cập đến HLH do nhiễm virus.

Dịch tễ học

  • VAHS dường như xảy ra nổi trội ở chủng H1N1 và H5N1, nhưng nó cũng có thể xuất hiện ở các chủng khác (H3N2) (16785288, 16530581).
  • Một nghiên cứu chùm ca lâm sàng tiến cứu đã xác định VAHS ở 1/3 số bệnh nhân ICU nhiễm cúm H1N1 (21366922). Khi làm giải phẫu bệnh những bệnh nhân tử vong vì cúm H1N1, bằng chứng mô học của VAHS hiện diện ở 68/87 ca (78%) (20551263, 21724431, 26597256).
  • Có vẻ như VAHS là một biến chứng muộn, phát sinh khoảng 1-2 tuần sau khi nhập ICU. Tuy nhiên, một số báo cáo cho thấy có các bệnh nhân bị VAHS lúc nhập viện (17106167, 21722406, 22286408).

Các đặc điểm chẩn đoán

image
  • Chẩn đoán VAHS tương đối khó khăn, vì nó chồng lấp với các đặc điểm của nhiễm trùng nặng. Các đặc điểm gợi ý VAHS bao gồm:
    • Sốt.
    • Lách lớn.
    • Giảm tối thiểu 2 dòng tế bào máu (thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt).
    • Fibrinogen <150 mg/dL, đông máu rải rác nội mạch.
    • Ferritin >>500 ng/mL.
    • LDH >1,000 U/L.
    • Bất thường xét nghiệm chức năng gan (có thể nặng).
    • Tăng triglyceride máu (>265 mg/dL hoặc >3 mM/L).
  • Ở các trường hợp nghi ngờ, theo dõi xét nghiệm nối tiếp có thể hỗ trợ chẩn đoán nhanh chóng (ví dụ: ferritin, fibrinogen và chức năng gan).

Tiêu chuẩn chẩn đoán

image
  • Định nghĩa truyền thống của HLH dựa vào tiêu chuẩn HLH-2004 (hình trên). Tiêu chuẩn HLH-2004 không hữu ích ở những bệnh nhân nặng (ICU) vì những lý do sau: (28631531)
    • Các tiêu chuẩn này được phát triển dựa vào một thử nghiệm lâm sàng trên trẻ em bị HLH.
    • Chúng dựa vào các xét nghiệm không thể có được nhanh chóng (hoặc không bao giờ).
    • Tại thời điểm thỏa tiêu chuẩn HLH-2004, bệnh nhân có thể đã sắp tử vong và qua khỏi giai đoạn có thể can thiệp tối ưu.
  • Tiêu chuẩn 2009 sửa đổi được liệt kê ở trên dường như vượt trội hơn tiêu chuẩn 2004 truyền thống. Một chuỗi khám nghiệm tử thi những bệnh nhân tử vong do cúm H1N1 đã cho thấy tiêu chuẩn HLH sửa đổi có nhiều khả năng chẩn đoán hơn tiêu chuẩn HLH-2004 (bảng dưới) (26597256, 20008190).
  • Xác định H-score có lẽ là cách tiếp cận thích hợp hơn (30075527). Giá trị này có được bằng cách sử dụng máy tính (có thể cần chuyển đổi đơn vị đối với triglyceride: 1.5 mM = 133 mg/dL; 4 mM = 354 mg/dL). Giá trị điểm cắt tối ưu chưa được biết rõ (với khả năng là từ 138-169) (27298397).
  • Một số bác sĩ lâm sàng bỏ qua các tiêu chuẩn cứng nhắc, bắt đầu điều trị trước cả khi thoả tiêu chuẩn chẩn đoán (28871523).
image
image

Điều trị

  • Không có đồng thuận nào liên quan đến liệu pháp điều trị tối ưu cho HLH do nhiễm trùng. Steroid là nền tảng trong điều trị HLH và nên được sử dụng (21366922, 20348529). Năm chiến lược điều trị tiềm năng được liệt kê bên dưới. Lựa chọn chiến lược nào phụ thuộc vào độ chắc chắn trong chẩn đoán HLH cũng như các loại thuốc hiện có. Nhìn chung, các lựa chọn ưu tiên có thể là:
    • Đối với VAHS có thể: sử dụng steroid liều trung bình đơn trị liệu.
    • Đối với VAHS xác định/có khả năng: sử dụng steroid liều trung bình kết hợp với thuốc ức chế JAK.
  • #1: Steroid liều trung bình đơn trị liệu
    • Steroid liều trung bình có thể là dexamethasone 10 mg/m2 diện tích bề mặt da mỗi ngày (~15-20 mg) hoặc ~125 mg methylprednisolone mỗi ngày (dựa vào protocol HLH-2004) (16937360).
    • Liệu pháp này có thể đủ đối với HLH giai đoạn sớm hoặc đe dọa HLH (nhưng không đủ đối với HLH tối cấp).
    • Liều steroid này về cơn bản giống với liều được sử dụng trong thử nghiệm DEXA-ARDS (nghiên cứu dexamethasone trong quản lý ARDS) (32043986). Vì vậy, đây là liều steroid hợp lý ở những bệnh nhân ARDS - ngay cả khi chẩn đoán HLH không rõ ràng.
  • #2: Steroid liều xung
    • Một số báo cáo ca lâm sàng cho thấy sự thành công của steroid liều xung trong điều trị HLH do cúm H1N1 (vdL 500-1,000 mg methylprednisolone mỗi ngày, trong 3 ngày) (17106167, 22286408).
    • Ưu điểm: không tốn kém, sẵn có và có các tác dụng phụ chấp nhận được (đặc biệt là liều 125 mg tĩnh mạch mỗi 6 giờ, liều trước đây được sử dụng cho COPD).
    • Nhược điểm: tăng nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn (vd: aspergillus) và bệnh cơ tim.
  • #3: Steroid liều trung bình + Anakinra
    • Anakinra là một thuốc tương đối an toàn, làm giảm đáp ứng viêm thông qua ức chế receptor IL-1. Phân tích lại các RCT đa trung tâm trên những bệnh nhân người lớn bị nhiễm khuẩn huyết, có các đặc điểm của HLH, đã cho thấy lợi ích về mặt tử vong của Anakinra (26584195).
    • Những hạn chế của chiến lược này bao gồm:
      • Giá cả cao.
      • Không có sẵn anakinra.
      • Đòi hỏi liều anakinra tương đối cao, gây khó khăn về mặt hậu cần.
  • #4: Steroid liều trung bình + thuốc ức chế JAK
    • Ruxolitinib là thuốc điều trị đáng hứa hẹn trong HLH, đã được xác nhận trong một vài chùm ca lâm sàng (29417621).
    • Baricitinib được ủng hộ bởi ít bằng chứng hơn trong HLH, nhưng đã được chứng minh làm cải thiện tử vong ở những bệnh nhân viêm phổi do COVID trong thử nghiệm COV-BARRIER (34480861). Tofacitinib cũng đã được chứng minh lợi ích tương tự trong điều trị viêm phổi do COVID (34133856). Trong cả hai trường hợp, các thuốc này được kết hợp với corticosteroid liều thấp ở hầu hết các bệnh nhân.
  • #5: Steroid liều trung bình + Etoposide
    • Etoposide là một thuốc hóa trị, được sử dụng trong HLH bẩm sinh ở trẻ nhỏ. Các báo cáo ca lâm sàng cho thấy sự thành công của etoposide trong HLH do influenza (16530581, 21168053).
    • Tác dụng phụ của etoposide không được lành tính như anakinra hay thuốc ức chế JAK. Tuy nhiên, chỉ cần một hoặc hai liều để thúc đẩy hồi phục, với nguy cơ tích liều thấp (21168053). So với các liệu pháp sinh học, etoposide phổ biến rộng rãi hơn và có giá cả phải chăng hơn. Đây có thể là một lựa chọn thích hợp nếu không có anakinra hoặc thuốc ức chế JAK.

Tiếp cận bệnh nhân ‘không đáp ứng’ điều trị

(quay lại mục lục)

Định nghĩa ‘không đáp ứng’ điều trị?

  • Không rõ ràng. Lý tưởng là bệnh nhân sẽ cải thiện dần trong 2-3 ngày (30566567). Tuy nhiên, những bệnh nhân nặng cần nhiều thời gian hơn để hồi phục.
  • Nếu bệnh nhân cải thiện nhưng sau đó trở nặng, đây là dấu hiệu cho thấy có điều gì đó không ổn.

Chẩn đoán phân biệt

  • Bội nhiễm:
    • Bội nhiễm vi khuẩn (vd: viêm phổi do tụ cầu vàng hoại tử).
    • Nhiễm aspergillus xâm lấn (30076119, 30577863).
  • Quá trình viêm do virus:
    • Hội chứng thực bào máu liên quan virus.
    • Viêm phổi tổ chức hóa (28810835, 22767562).
    • Viêm cơ tim.
    • Hội chứng Guillain-Barre.
  • Tổn thương phổi do máy thở với tiển triển ARDS.
  • Thuyên tắc phổi (không hiếm không cúm nặng).
  • Đợt cấp của các bệnh lý mạn (vd: COPD, hen phế quản, hoặc suy tim).
  • Tràn dịch màng phổi.

Các đánh giá bao gồm:

  • Lặp lại xét nghiệm đánh giá nhiễm khuẩn (vd: cấy, nội soi phế quản).
  • Đánh giá nhiễm aspergillus xâm lấn (vd: beta-D-glucan huyết thanh).
  • Siêu âm tim đánh giá viêm cơ tim hoặc suy tim nền.
  • Siêu âm tại giường loại trừ tràn dịch màng phổi.
  • CT-scan ngực có cản quang để đánh giá thuyên tắc phổi và các biến chứng tại phổi khác.
  • Xét nghiệm đánh giá HLH (ferritin, chức năng gan, fibrinogen, nồng độ triglyceride).

Biến chứng ngoài phổi

(quay lại mục lục)

Nhiều biến chứng có thể xảy ra. Các biến chứng này có thể xuất hiện ở những bệnh nhân không bị suy hô hấp nặng do cúm.

Biến chứng thần kinh cơ

Influenza được cho là không làm tổn thương trực tiếp thần kinh (ví dụ, hiếm khi phân lập được influenza từ dịch não tủy). Thay vào đó, influenza làm khởi kích đáp ứng viêm dẫn đến nhiều rối loạn thần kinh khác nhau (30366550).

  • Viêm não/bệnh não/viêm não - màng não hậu cúm:
    • Có thể xuất hiện 2-3 tuần sau hồi phục cúm.
    • Biến chứng này có thể bao gồm hội chứng Parkinson sau viêm não (vd: giảm động, run, tăng trương lực cơ) (34618764).
  • Bệnh não hoại tử cấp tính (ANE):
    • Khác với viêm não hậu cúm, đây là một quá trình cận nhiễm trùng xảy ra trong hoặc rất nhanh sau nhiễm trùng.
  • MERS (bệnh não nhẹ với một tổn thương có thể hồi phục trong lồi thể chai).
  • ADEM (viêm tủy não hủy myelin cấp).
  • GBS (hội chứng Guillain-Barre).
  • Viêm tủy cắt ngang.
  • Co giật:
    • Influenza có thể làm khởi kích rối loạn co giật.
    • Một số thuốc có thể làm giảm ngưỡng co giật (vd: oseltamivir).
  • Bệnh lý cơ, tiêu cơ vân.

Biến chứng tim mạch

  • Viêm cơ tim, viêm cơ tim - màng ngoài tim, viêm màng ngoài tim.
  • Tràn dịch màng ngoài tim, chèn ép tim.
  • Nhồi máu cơ tim.
  • Rối loạn nhịp (đặc biệt là block nhĩ thất và rung thất) (31585475).

Biến chứng thận

  • Tổn thương thận cấp.
  • Hoại tử ống thận cấp.
  • Viêm cầu thận.
  • Hội chứng tăng ure máu huyết tán.

Biến chứng tiêu hóa

  • Viêm gan.
  • Viêm tụy cấp.

Influenza - Virus học

(quay lại mục lục)

image

Các đặc tính cơ bản của influenza

  • Influenza là một virus RNA chuỗi âm, phân đoạn, có vỏ.
  • Phần vỏ có 3 protein: Hemagglutinin (HA), neuraminidase (NA), và một kênh proton (M2).
    • Hemagglutinin (HA) gắn vào sialic acid trên các tế bào vật chủ. Sự xuất hiện của các kháng thể trung hòa chống lại hemagglutinin tương đương với sự bảo vệ sau nhiễm trùng hoặc sau tiêm vaccin. Hemagglutinin có xu hướng gắn vào alpha-2,6-linked sialic acid (nằm chủ yếu ở đường hô hấp dưới). Gắn với alpha-2,6-linked sialic acid có thể tương quan với việc lan truyền bệnh, trong khi gắn với alpha-2,3-linked sialic acid có thể tương quan với viêm phổi mức độ nặng hơn.
    • Neuraminidase (NA) cần có để giải phóng virion mới từ tế bào nhiễm virus, bằng cách ly giải lượng sialic acid dư từ tế bào vật chủ. Đây là đích đến của nhiều thuốc chống cúm (ức chế neuraminidase).
    • Kênh proton (M2) cần có để xêm nhập vào tế bào vật chủ. Amantadine ức chế kênh này, giúp nó có hoạt tính chống lại một số chủng cúm A.
  • Virus sản sinh ra RNA polymerase của riêng nó với tỷ lệ sai lệch cao, tạo điều kiện xuất hiện các đột biến nhanh chóng. Vật chất di truyền của virus được cất giữ trong 8 đoạn riêng biệt, cho phép tái tổ hợp dễ dàng giữa các chủng virus khác nhau (nếu 2 chủng gây nhiễm trùng đồng thời).

Cúm A vs. Cúm B

  • Influenza A (cúm A) gây nhiễm ở người và động vật (đặc biệt là chim). Sự lây lan của virus trong động vật cho phép virus dần dần tích lũy nhiều đột biến, trước khi tái xuất hiện trong quần thể người. Điều này được gọi là “antigenic drift” (trôi kháng nguyên) vì nó có thể dẫn đến sự thay đổi nhanh chóng về miễn dịch cúm trong quần thể người (gây ra dịch bệnh và đại dịch).
  • Influenza B (cúm B) chỉ gây nhiễm ở người. Với việc không có vật chứa động vật gây đột biến tích lũy dần dần, nó không thể đạt được những thay đổi cấu trúc nhanh chóng. Điều này ngăn ngừa cúm B có thể gây ra đại dịch.

Các sai lầm cần tránh

(quay lại mục lục)

  • Tránh hồi sức dịch lượng lớn. Dịch truyền không phải là “đáp án” trong cúm nặng.
  • Đừng bỏ lỡ viêm phổi hậu cúm. Bởi vì PCR cúm dương tính không thể loại trừ sự hiện diện của viêm phổi vi khuẩn đồng mắc.
  • Cần nghi ngờ cao viêm phổi do MRSA ở những bệnh nhân viêm phổi hậu cúm.
  • Ở những bệnh nhân ICU không đáp ứng tốt với điều trị, hãy xem xét các nguyên nhân bất thường như hội chứng thực bào máu và viêm phổi tổ chức hóa do cúm. Các tình trạng này có khả năng điều trị khỏi cao nếu được chẩn đoán kịp thời.

Tài liệu tham khảo

  • 11847511 Ninomiya K, Fukui T, Imai T, Matsui M, Matsuoka K. Effect of maclorides on duration and resolution of symptoms and complication of pneumonia in children with influenza. J Nippon Med Sch. 2002 Feb;69(1):53-7. doi: 10.1272/jnms.69.53 [PubMed]
  • 16530581 Henter JI, Chow CB, Leung CW, Lau YL. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 Mar 11;367(9513):870-3. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68232-9 [PubMed]
  • 16785288 Mou SS, Nakagawa TA, Riemer EC, McLean TW, Hines MH, Shetty AK. Hemophagocytic lymphohistiocytosis complicating influenza A infection. Pediatrics. 2006 Jul;118(1):e216-9. doi: 10.1542/peds.2005-1861 [PubMed]
  • 16937360 Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S, Ladisch S, McClain K, Webb D, Winiarski J, Janka G. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007 Feb;48(2):124-31. doi: 10.1002/pbc.21039 [PubMed]
  • 17106167 Ando M, Miyazaki E, Hiroshige S, Ashihara Y, Okubo T, Ueo M, Fukami T, Sugisaki K, Tsuda T, Ohishi K, Yoshitake S, Noguchi T, Kumamoto T. Virus associated hemophagocytic syndrome accompanied by acute respiratory failure caused by influenza A (H3N2). Intern Med. 2006;45(20):1183-6. doi: 10.2169/internalmedicine.45.1736 [PubMed]
  • 18719064 Wunderink RG, Mendelson MH, Somero MS, Fabian TC, May AK, Bhattacharyya H, Leeper KV Jr, Solomkin JS. Early microbiological response to linezolid vs vancomycin in ventilator-associated pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Chest. 2008 Dec;134(6):1200-1207. doi: 10.1378/chest.08-0011 [PubMed]
  • 20008190 Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:127-31. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.127 [PubMed]
  • 20040578 Yamaya M, Shinya K, Hatachi Y, Kubo H, Asada M, Yasuda H, Nishimura H, Nagatomi R. Clarithromycin inhibits type a seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Apr;333(1):81-90. doi: 10.1124/jpet.109.162149. [PubMed]
  • 20348529 Zheng Y, Yang Y, Zhao W, Wang H. Novel swine-origin influenza A (H1N1) virus-associated hemophagocytic syndrome–a first case report. Am J Trop Med Hyg. 2010 Apr;82(4):743-5. doi: 10.4269/ajtmh.2010.09-0666 [PubMed]
  • 20551263 Harms PW, Schmidt LA, Smith LB, Newton DW, Pletneva MA, Walters LL, Tomlins SA, Fisher-Hubbard A, Napolitano LM, Park PK, Blaivas M, Fantone J, Myers JL, Jentzen JM. Autopsy findings in eight patients with fatal H1N1 influenza. Am J Clin Pathol. 2010 Jul;134(1):27-35. doi: 10.1309/AJCP35KOZSAVNQZW [PubMed]
  • 21107529 Martin-Loeches I, Lisboa T, Rhodes A, Moreno RP, Silva E, Sprung C, Chiche JD, Barahona D, Villabon M, Balasini C, Pearse RM, Matos R, Rello J; ESICM H1N1 Registry Contributors. Use of early corticosteroid therapy on ICU admission in patients affected by severe pandemic (H1N1)v influenza A infection. Intensive Care Med. 2011 Feb;37(2):272-83. doi: 10.1007/s00134-010-2078-z [PubMed]
  • 21163725 Pletz MW, Burkhardt O, Welte T. Nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia: linezolid or vancomycin? – Comparison of pharmacology and clinical efficacy. Eur J Med Res. 2010 Nov 30;15(12):507-13. doi: 10.1186/2047-783x-15-12-507 [PubMed]
  • 21168053 Henter JI, Palmkvist-Kaijser K, Holzgraefe B, Bryceson YT, Palmér K. Cytotoxic therapy for severe swine flu A/H1N1. Lancet. 2010 Dec 18;376(9758):2116. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61345-1 [PubMed]
  • 21366922 Beutel G, Wiesner O, Eder M, Hafer C, Schneider AS, Kielstein JT, Kühn C, Heim A, Ganzenmüller T, Kreipe HH, Haverich A, Tecklenburg A, Ganser A, Welte T, Hoeper MM. Virus-associated hemophagocytic syndrome as a major contributor to death in patients with 2009 influenza A (H1N1) infection. Crit Care. 2011;15(2):R80. doi: 10.1186/cc10073 [PubMed]
  • 21471082 Brun-Buisson C, Richard JC, Mercat A, Thiébaut AC, Brochard L; REVA-SRLF A/H1N1v 2009 Registry Group. Early corticosteroids in severe influenza A/H1N1 pneumonia and acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2011 May 1;183(9):1200-6. doi: 10.1164/rccm.201101-0135OC [PubMed]
  • 21559246 Zhang XY, Ye XW, Feng DX, Han J, Li D, Zhang C. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Induced by Severe Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Virus Infection: A Case Report. Case Rep Med. 2011;2011:951910. doi: 10.1155/2011/951910 [PubMed]
  • 21593048 Sundar KM, Thaut P, Nielsen DB, Alward WT, Pearce MJ. Clinical course of ICU patients with severe pandemic 2009 influenza A (H1N1) pneumonia: single center experience with proning and pressure release ventilation. J Intensive Care Med. 2012 May-Jun;27(3):184-90. doi: 10.1177/0885066610396168 [PubMed]
  • 21722406 Willekens C, Cornelius A, Guerry MJ, Wacrenier A, Fourrier F. Fulminant hemophagocytic lymphohistiocytosis induced by pandemic A (H1N1) influenza: a case report. J Med Case Rep. 2011 Jul 3;5:280. doi: 10.1186/1752-1947-5-280 [PubMed]
  • 21724431 Lai S, Merritt BY, Chen L, Zhou X, Green LK. Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with influenza A (H1N1) infection in a patient with chronic lymphocytic leukemia: an autopsy case report and review of the literature. Ann Diagn Pathol. 2012 Dec;16(6):477-84. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2011.03.009 [PubMed]
  • 21810744 Han K, Ma H, An X, Su Y, Chen J, Lian Z, Zhao J, Zhu BP, Fontaine RE, Feng Z, Zeng G. Early use of glucocorticoids was a risk factor for critical disease and death from pH1N1 infection. Clin Infect Dis. 2011 Aug;53(4):326-33. doi: 10.1093/cid/cir398 [PubMed]
  • 22247123 Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, Shorr AF, Kunkel MJ, Baruch A, McGee WT, Reisman A, Chastre J. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis. 2012 Mar 1;54(5):621-9. doi: 10.1093/cid/cir895 [PubMed]
  • 22286408 Asai N, Ohkuni Y, Matsunuma R, Iwama K, Otsuka Y, Kawamura Y, Motojima S, Kaneko N. A case of novel swine influenza A (H1N1) pneumonia complicated with virus-associated hemophagocytic syndrome. J Infect Chemother. 2012 Oct;18(5):771-4. doi: 10.1007/s10156-011-0366-3 [PubMed]
  • 22767562 Cornejo R, Llanos O, Fernández C, Carlos Díaz J, Cardemil G, Salguero J, Luengo C, Tobar E, Romero C, Gálvez LR. Organizing pneumonia in patients with severe respiratory failure due to novel A (H1N1) influenza. BMJ Case Rep. 2010 Jul 21;2010:bcr0220102708. doi: 10.1136/bcr.02.2010.2708 [PubMed]
  • 23459490 Lejal N, Tarus B, Bouguyon E, Chenavas S, Bertho N, Delmas B, Ruigrok RW, Di Primo C, Slama-Schwok A. Structure-based discovery of the novel antiviral properties of naproxen against the nucleoprotein of influenza A virus. Antimicrob Agents Chemother. 2013 May;57(5):2231-42. doi: 10.1128/AAC.02335-12 [PubMed]
  • 23568605 Jiang H, Tang RN, Wang J. Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia: meta-analysis of randomised controlled trials. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 Sep;32(9):1121-8. doi: 10.1007/s10096-013-1867-z [PubMed]
  • 24238896 Chavanet P. The ZEPHyR study: a randomized comparison of linezolid and vancomycin for MRSA pneumonia. Med Mal Infect. 2013 Dec;43(11-12):451-5. doi: 10.1016/j.medmal.2013.09.011 [PubMed]
  • 24420846 Caffrey AR, Morrill HJ, Puzniak LA, Laplante KL. Comparative effectiveness of linezolid and vancomycin among a national veterans affairs cohort with methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. Pharmacotherapy. 2014 May;34(5):473-80. doi: 10.1002/phar.1390 [PubMed]
  • 24916853 Peyrani P, Wiemken TL, Kelley R, Zervos MJ, Kett DH, File TM Jr, Stein GE, Ford KD, Scerpella EG, Welch V, Ramirez JA; IMPACT-HAP Study Group. Higher clinical success in patients with ventilator-associated pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus treated with linezolid compared with vancomycin: results from the IMPACT-HAP study. Crit Care. 2014 Jun 10;18(3):R118. doi: 10.1186/cc13914 [PubMed]
  • 25066668 Niederman MS, Chastre J, Solem CT, Wan Y, Gao X, Myers DE, Haider S, Li JZ, Stephens JM. Health economic evaluation of patients treated for nosocomial pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: secondary analysis of a multicenter randomized clinical trial of vancomycin and linezolid. Clin Ther. 2014 Sep 1;36(9):1233-1243.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2014.06.029 [PubMed]
  • 25169846 Higashi F, Kubo H, Yasuda H, Nukiwa T, Yamaya M. Additional treatment with clarithromycin reduces fever duration in patients with influenza. Respir Investig. 2014 Sep;52(5):302-9. doi: 10.1016/j.resinv.2014.05.001. [PubMed]
  • 25355172. Wang Y, Zou Y, Xie J, Wang T, Zheng X, He H, Dong W, Xing J, Dong Y. Linezolid versus vancomycin for the treatment of suspected methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a systematic review employing meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Jan;71(1):107-15. doi: 10.1007/s00228-014-1775-x [PubMed]
  • 26382940 Reveles KR, Mortensen EM, Attridge RT, Frei CR. Comparative-effectiveness of vancomycin and linezolid as part of guideline-recommended empiric therapy for healthcare-associated pneumonia. BMC Res Notes. 2015 Sep 17;8:450. doi: 10.1186/s13104-015-1396-1 [PubMed]
  • 26584195 Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, Cron RQ, Opal SM. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Crit Care Med. 2016 Feb;44(2):275-81. doi: 10.1097/CCM.0000000000001402 [PubMed]
  • 26597256 Schulert GS, Zhang M, Fall N, Husami A, Kissell D, Hanosh A, Zhang K, Davis K, Jentzen JM, Napolitano L, Siddiqui J, Smith LB, Harms PW, Grom AA, Cron RQ. Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza. J Infect Dis. 2016 Apr 1;213(7):1180-8. doi: 10.1093/infdis/jiv550 [PubMed]
  • 27208687 Tong MC, Wisniewski CS, Wolf B, Bosso JA. Comparison of Linezolid and Vancomycin for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Pneumonia: Institutional Implications. Pharmacotherapy. 2016 Jul;36(7):731-9. doi: 10.1002/phar.1771 [PubMed]
  • 27298397 Debaugnies F, Mahadeb B, Ferster A, Meuleman N, Rozen L, Demulder A, Corazza F. Performances of the H-Score for Diagnosis of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adult and Pediatric Patients. Am J Clin Pathol. 2016 Jun;145(6):862-70. doi: 10.1093/ajcp/aqw076 [PubMed]
  • 27836900 Woods PS, Doolittle LM, Rosas LE, Joseph LM, Calomeni EP, Davis IC. Lethal H1N1 influenza A virus infection alters the murine alveolar type II cell surfactant lipidome. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016 Dec 1;311(6):L1160-L1169. doi: 10.1152/ajplung.00339.2016. [PubMed]
  • 27884765 Hung IFN, To KKW, Chan JFW, Cheng VCC, Liu KSH, Tam A, Chan TC, Zhang AJ, Li P, Wong TL, Zhang R, Cheung MKS, Leung W, Lau JYN, Fok M, Chen H, Chan KH, Yuen KY. Efficacy of Clarithromycin-Naproxen-Oseltamivir Combination in the Treatment of Patients Hospitalized for Influenza A(H3N2) Infection: An Open-label Randomized, Controlled, Phase IIb/III Trial. Chest. 2017 May;151(5):1069-1080. doi: 10.1016/j.chest.2016.11.012 [PubMed]
  • 28159162 Li H, Cao B. Pandemic and Avian Influenza A Viruses in Humans: Epidemiology, Virology, Clinical Characteristics, and Treatment Strategy. Clin Chest Med. 2017 Mar;38(1):59-70. doi: 10.1016/j.ccm.2016.11.005 [PubMed]
  • 28631531 Wohlfarth P, Agis H, Gualdoni GA, Weber J, Staudinger T, Schellongowski P, Robak O. Interleukin 1 Receptor Antagonist Anakinra, Intravenous Immunoglobulin, and Corticosteroids in the Management of Critically Ill Adult Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Intensive Care Med. 2019 Sep;34(9):723-731. doi: 10.1177/0885066617711386 [PubMed]
  • 28810835 Asai N, Yokoi T, Nishiyama N, Koizumi Y, Sakanashi D, Kato H, Hagihara M, Suematsu H, Yamagishi Y, Mikamo H. Secondary organizing pneumonia following viral pneumonia caused by severe influenza B: a case report and literature reviews. BMC Infect Dis. 2017 Aug 15;17(1):572. doi: 10.1186/s12879-017-2677-1 [PubMed]
  • 28871523 Kumar B, Aleem S, Saleh H, Petts J, Ballas ZK. A Personalized Diagnostic and Treatment Approach for Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adults. J Clin Immunol. 2017 Oct;37(7):638-643. doi: 10.1007/s10875-017-0439-x. [PubMed]
  • 29417621 Zandvakili I, Conboy CB, Ayed AO, Cathcart-Rake EJ, Tefferi A. Ruxolitinib as first-line treatment in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: A second experience. Am J Hematol. 2018 May;93(5):E123-E125. doi: 10.1002/ajh.25063 [PubMed]
  • 30075527 Merrill SA, Naik R, Streiff MB, Shanbhag S, Lanzkron S, Braunstein EM, Moliterno AM, Brodsky RA. A prospective quality improvement initiative in adult hemophagocytic lymphohistiocytosis to improve testing and a framework to facilitate trigger identification and mitigate hemorrhage from retrospective analysis. Medicine (Baltimore). 2018 Aug;97(31):e11579. doi: 10.1097/MD.0000000000011579 [PubMed]
  • 30076119. Schauwvlieghe AFAD, Rijnders BJA, Philips N, Verwijs R, Vanderbeke L, Van Tienen C, Lagrou K, Verweij PE, Van de Veerdonk FL, Gommers D, Spronk P, Bergmans DCJJ, Hoedemaekers A, Andrinopoulou ER, van den Berg CHSB, Juffermans NP, Hodiamont CJ, Vonk AG, Depuydt P, Boelens J, Wauters J; Dutch-Belgian Mycosis study group. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018 Oct;6(10):782-792. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30274-1. [PubMed]
  • 30140503 Küçük MP, Öztürk ÇE, İlkaya NK, Eyüpoğlu S, Ülger F, Şahinoğlu AH. Management of Acute Respiratory Distress Syndrome with H1N1 Influenza Virus in Pregnancy: Successful Mechanical Ventilation and Weaning with Airway Pressure Release Ventilation. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2018 Feb;46(1):62-65. doi: 10.5152/TJAR.2017.33044 [PubMed]
  • 30172033 Wieruszewski PM, Linn DD. Contemporary management of severe influenza disease in the intensive care unit. J Crit Care. 2018 Dec;48:48-55. doi: 10.1016/j.jcrc.2018.08.015 [PubMed]
  • 30184455 Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, Lee N, de Jong MD, Hurt AC, Ishida T, Sekino H, Yamada K, Portsmouth S, Kawaguchi K, Shishido T, Arai M, Tsuchiya K, Uehara T, Watanabe A; Baloxavir Marboxil Investigators Group. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-923. doi: 10.1056/NEJMoa1716197 [PubMed]
  • 30566567 Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, Englund JA, File TM, Fry AM, Gravenstein S, Hayden FG, Harper SA, Hirshon JM, Ison MG, Johnston BL, Knight SL, McGeer A, Riley LE, Wolfe CR, Alexander PE, Pavia AT. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa. Clin Infect Dis. 2019 Mar 5;68(6):e1-e47. doi: 10.1093/cid/ciy866. [PubMed]
  • 30577863. Winiszewski H, Rougny AC, Lagoutte-Renosi J, Millon L, Capellier G, Navellou JC, Piton G, Clairet AL. The pharmacokinetic challenge of treating invasive aspergillosis complicating severe influenzae assisted by extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care. 2018 Dec 22;22(1):355. doi: 10.1186/s13054-018-2285-5. [PubMed]
  • 31189475 Chow EJ, Doyle JD, Uyeki TM. Influenza virus-related critical illness: prevention, diagnosis, treatment. Crit Care. 2019 Jun 12;23(1):214. doi: 10.1186/s13054-019-2491-9 [PubMed]
  • 31313681 Sarda C, Palma P, Rello J. Severe influenza: overview in critically ill patients. Curr Opin Crit Care. 2019 Oct;25(5):449-457. doi: 10.1097/MCC.0000000000000638. [PubMed]
  • 31585475 Cantan B, Luyt CE, Martin-Loeches I. Influenza Infections and Emergent Viral Infections in Intensive Care Unit. Semin Respir Crit Care Med. 2019 Aug;40(4):488-497. doi: 10.1055/s-0039-1693497 [PubMed]
  • 31912206 Torres A, Loeches IM, Sligl W, Lee N. Severe flu management: a point of view. Intensive Care Med. 2020 Feb;46(2):153-162. doi: 10.1007/s00134-019-05868-8 [PubMed]
  • 32068576 O'Sullivan S, Torres A, Rodriguez A, Martin-Loeches I. Influenza management with new therapies. Curr Opin Pulm Med. 2020 May;26(3):215-221. doi: 10.1097/MCP.0000000000000667 [PubMed]
  • 32572532 Verweij PE, Rijnders BJA, Brüggemann RJM, Azoulay E, Bassetti M, Blot S, Calandra T, Clancy CJ, Cornely OA, Chiller T, Depuydt P, Giacobbe DR, Janssen NAF, Kullberg BJ, Lagrou K, Lass-Flörl C, Lewis RE, Liu PW, Lortholary O, Maertens J, Martin-Loeches I, Nguyen MH, Patterson TF, Rogers TR, Schouten JA, Spriet I, Vanderbeke L, Wauters J, van de Veerdonk FL. Review of influenza-associated pulmonary aspergillosis in ICU patients and proposal for a case definition: an expert opinion. Intensive Care Med. 2020 Aug;46(8):1524-1535. doi: 10.1007/s00134-020-06091-6 [PubMed]
  • 34133856 Guimarães PO, Quirk D, Furtado RH, Maia LN, Saraiva JF, Antunes MO, Kalil Filho R, Junior VM, Soeiro AM, Tognon AP, Veiga VC, Martins PA, Moia DDF, Sampaio BS, Assis SRL, Soares RVP, Piano LPA, Castilho K, Momesso RGRAP, Monfardini F, Guimarães HP, Ponce de Leon D, Dulcine M, Pinheiro MRT, Gunay LM, Deuring JJ, Rizzo LV, Koncz T, Berwanger O; STOP-COVID Trial Investigators. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):406-415. doi: 10.1056/NEJMoa2101643 [PubMed]
  • 34480861 Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, Kartman CE, Krishnan V, Liao R, Piruzeli MLB, Goldman JD, Alatorre-Alexander J, de Cassia Pellegrini R, Estrada V, Som M, Cardoso A, Chakladar S, Crowe B, Reis P, Zhang X, Adams DH, Ely EW; COV-BARRIER Study Group. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Aug 31:S2213-2600(21)00331-3. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00331-3 [PubMed]
  • 34849086 Tyrrell CS, Allen JLY, Gkrania-Klotsas E. Influenza: epidemiology and hospital management. Medicine (Abingdon). 2021 Dec;49(12):797-804. doi: 10.1016/j.mpmed.2021.09.015 [PubMed]
  • 35125406 Sukhdeo S, Lee N. Influenza: clinical aspects, diagnosis, and treatment. Curr Opin Pulm Med. 2022 May 1;28(3):199-204. doi: 10.1097/MCP.0000000000000860 [PubMed]
  • 36030813 Uyeki TM, Hui DS, Zambon M, Wentworth DE, Monto AS. Influenza. Lancet. 2022 Aug 27;400(10353):693-706. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00982-5 [PubMed]