Translator: Phan Văn Minh Quân
Update: Oct 3, 2021
‣
Tham khảo nhanh
Tiếp cận nhiễm toan lactic liên quan đến metformin
Đánh giá
- Các xét nghiệm cơ bản bao gồm glucose, điện giải đồ.
- Nồng độ lactate & beta-hydroxybutyrate, xét nghiệm chức năng gan.
- Khí máu động mạch hoặc tĩnh mạch.
- Các xét nghiệm độc tính bổ sung (vd: nồng độ acetaminophen & salicylate).
- Có khả năng nhiễm khuẩn huyết: bilan nhiễm khuẩn (vd: cấy máu, tổng phân tích nước tiểu, X-quang ngực, procalcitonin).
Kiểm soát đường huyết
- Theo dõi glucose máu & truyền dextrose tĩnh mạch khi cần.
- Beta-hydroxybutyrate tăng liên tục và rõ rệt: Cân nhắc điều trị DKA đẳng đường.
Hồi sức dịch
- Đánh giá tổng trạng dịch và hồi sức dịch nếu cần, nhắm mục tiêu đẳng dịch.
- Loại dịch hồi sức lý tưởng vẫn còn nhiều tranh cãi (có thể là kết hợp giữa NaCl 0.9% và bicarbonate đẳng trương).
Hỗ trợ hô hấp
- Xem xét sử dụng HFNC với tốc độ lưu lượng cao để giảm công hô hấp trong tình huống nhiễm toan nặng.
Lọc máu
- Chỉ định:
- Lactate >15-20 mM
- pH <7.0-7.1
- Thất bại với liệu pháp hỗ trợ tiêu chuẩn.
- Ngưỡng chỉ định lọc máu thấp hơn ở những bệnh nhân suy thận, sốc, mê sảng, hoặc suy gan.
Liệu pháp cứu mạng nếu kháng trị
- Methylene blue
- Liệu pháp GIK (glucose, insulin, kali)
Sinh lý của nhiễm toan lactic do metformin
- Cơ chế chính của metformin là ức chế phức hợp I (complex-I) của chuỗi vận chuyển điện tử trong ty thể, về cơ bản là gây độc cho ty thể.
- Chuỗi vận chuyển điện tử trong ty thể (MTC) là thành phần cuối cùng của chuyển hóa, sử dụng NADH để tạo ra ATP (hình trên). Nếu MTC ngưng hoạt động:
- Tích tụ NADH.
- Chu trình Krebs cuối cùng bị đảo ngược.
- Pyruvate được chuyển thành lactate (thay vì là đi vào chu trình Krebs).
Dịch tễ học & Định nghĩa
Hệ thống định nghĩa sau đây đã xuất hiện trong vài năm qua. Nó chưa được áp dụng một cách thống nhất, nhưng đang nổi lên như một công cụ tốt nhất để hiểu về ngộ độc metformin: (28417525)
Nhiễm toan lactic do metformin (MILA — Metformin-induced Lactic Acidosis)
- Nồng độ metformin cao là nguyên nhân gây bệnh chủ yếu.
- (1) Quá liều metformin cấp:
- Ngộ độc cấp có thể dẫn đến MILA mà không có suy thận.
- Liều lượng metformin chính xác gây ra hiện tượng này vẫn chưa rõ ràng, nhưng có vẻ cao (vd: >20 gam) (30126348).
- Những bệnh nhân ngộ độc metformin cấp trông có vẻ ổn ban đầu, nhưng sau đó diễn tiến xấu đi (một ví dụ về hiện tượng “quả bom độc tố”).
- (2) Tích lũy metformin bán cấp do suy thận:
- Metformin được đào thải qua thận.
- Suy thận tiến triển (GFR <<30 ml/ph) cuối cùng dẫn đến sự tích tụ metformin và ngộ độc.
- Những bệnh nhân này có thể bị nhiễm toan lactic rõ rệt, nhưng có huyết động tương đối bảo tồn và trông có vẻ ổn định.
Nhiễm toan lactic liên quan đến metformin (MALA — Metformin-associated lactic acidosis)
- Định nghĩa:
- Bệnh nhân đang uống metformin tiến triển một bệnh lý cấp tính gây nguy hại tính mạch (vd: sốc nhiễm khuẩn, sốc tim).
- Metformin làm khuếch đại mức độ nặng của nhiễm toan lactic, nhưng không phải là nguyên nhân duy nhất gây bệnh.
- Các yếu tố nguy cơ bao gồm suy thận, liều cao metformin, và nghiện rượu.
Nhiễm toan lactic không liên quan đến metformin (MULA — Metformin-unrelated Lactic Acidosis)
- Metformin là ‘một người ngoài cuộc vô tội’. Nồng độ metformin thấp.
- Về mặt lâm sàng, có thể không thể phân biệt giữa MULA và MALA.
- Phân biệt MULA với MALA đòi hỏi phải có nồng độ metformin, xét nghiệm này không có sẵn ở hầu hết các bệnh viện.
Biểu hiện lâm sàng
Các triệu chứng & dấu hiệu của ngộ độc metformin
- Về dấu hiệu sống, có thể thấy các bất thường sau:
- Hạ thân nhiệt.
- Tụt huyết áp, có thể tiến triển đến sốc kháng trị.
- Các triệu chứng tiêu hóa thường nổi bật: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng vùng thượng vị.
- Mê sảng, giảm tri giác.
Đánh giá
- Glucose mao mạch (hạ glucose máu có thể xảy ra).
- Khí máu động mạch hoặc tĩnh mạch.
- Điện giải đồ (bao gồm cả Ca/Mg/Phos), chức năng đông máu.
- Xét nghiệm khoảng trống anion:
- Nồng độ lactate (tiên quyết trong chẩn đoán).
- Nồng độ beta-hydroxybutyrate (thường tăng).
- Xét nghiệm chức năng gan.
- Nếu nghi ngờ nhiễm khuẩn: cấy máu, tổng phân tích nước tiểu, X-quang ngực, procalcitonin.
- Nếu cố ý tự độc: đánh giá các độc chất khác (vd: acetaminophen, salicylate, rượu, carboxyhemoglobin).
Chẩn đoán phân biệt
Nhiều bệnh nhân có sự phối hợp giữa metformin và bệnh lý cấp tính. Vì vậy, luôn luôn tìm kiếm bất kỳ nguyên nhân bổ sung nào gây ra tình trạng bất ổn trên bệnh nhân.
MILA vs. DKA
- So với DKA đơn độc, những bệnh nhân bị MILA có mức tăng lactate cao hơn, với tình trạng nhiễm toan ketone ít nặng nề hơn.
- Tuy nhiên, có thể khó phân biệt 2 tình trạng này (và bệnh nhân có thể bị cả 2). Khi còn lưỡng lự, hãy điều trị cả 2 (điều trị DKA có thể cải thiện MILA/MALA).
Các nguyên nhân khác gây nhiễm toan lactic, ví dụ:
- Sốc do bất kỳ nguyên nhân (vd: sốc nhiễm khuẩn, suy thượng thận, sốc tim).
- Thiếu máu cục bộ mạc treo cấp.
- Co giật.
- Suy gan.
- Thiếu hụt thiamine.
- Thuốc:
- Thuốc kháng HIV.
- Linezolid.
- Propylene glycol.
- Hội chứng truyền propofol kéo dài.
- Các thuốc đồng vận beta (vd: albuterol, epinephrine).
- Quá liều acetaminophen.
Tiên lượng
Ngộ độc metformin cấp
- Các dấu hiệu tiên lượng kém:
- Nhiễm toan nặng hơn (pH <6.9).
- Nồng độ lactate cao hơn (>15 mM).
- INR kéo dài.
Sử dụng metformin dài hạn
- Nồng độ lactate và pH dường như không có ý nghĩa tiên lượng ở những bệnh nhân này. Lý do cho điều này là các nhóm bệnh nhân được nghiên cứu trước đây có sự kết hợp giữa MILA, MALA và MULA. Với một nhóm bệnh nhân không đồng nhất như vậy, các mối quan hệ tiên lượng sẽ trở nên lộn xộn.
Điều trị
Khử nhiễm sau uống
- Có thể xem xét sử dụng than hoạt ở những bệnh nhân nhập viện rất sớm sau khi uống, mà không có chống chỉ định (vd: tri giác bình thường, không có nguy cơ hít sặc).
Đánh giá các nguyên nhân khác & Xem xét điều trị nhiễm khuẩn huyết theo kinh nghiệm
- Đánh giá các nguyên nhân khác, đặc biệt là sốc nhiễm khuẩn.
- Nếu nghi ngờ nhiễm khuẩn, xem xét sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm (cùng với các xét nghiệm sâu hơn, bao gồm cấy máu và có thể là procalcitonin).
- Có thể ngưng kháng sinh trong vòng 24-48 giờ nếu không có thêm bằng chứng về nhiễm khuẩn huyết.
Kiểm soát đường huyết & Insulin
1) Kiểm soát đường huyết (tất cả bệnh nhân)
- Theo dõi glucose máu mao mạch thường xuyên.
- Truyền dextrose tĩnh mạch nếu cần.
2) Điều trị nhiễm toan ketone đái tháo đường (DKA)?
- Có thể khó chẩn đoán DKA trong bối cảnh có sử dụng metformin:
- Bản thân metformin có thể thúc đẩy quá trình dị hóa mỡ và sản sinh ketoacid.
- Metformin có thể gây hạ đường huyết (vì vậy bệnh nhân có thể không có các đặc điểm cổ điển của DKA).
- Ở một số trường hợp, có thể khó phân biệt giữa DKA đẳng đường và ngộ độc metformin. Ngoài ra, có thể xuất hiện cả 2 tình trạng đồng thời.
- Một nghiên cứu chuỗi ca lâm sàng gồm 3 bệnh nhân bị MALA và DKA đẳng đường đồng thời đã cho thấy truyền đường và lọc máu đơn thuần (mà không truyền insulin) đem lại sự cải thiện về mặt lâm sàng (28865058). Điều này gợi ý rằng sự hiện diện của nhiễm toan ketone đơn thuần không bắt buộc phải điều trị bằng insulin. Tuy nhiên, DKA đẳng đường dai dẳng không cải thiện có thể là chỉ định của liệu pháp insulin.
3) Liệu pháp GIK (glucose, insulin, và kali)
- Liệu pháp insulin có thể có lợi đối với ngộ độc metformin. Lợi ích của insulin bao gồm: (9848705)
- Giảm tổng hợp lactate:
- Giảm dị hóa protein thành pyruvate.
- Giảm tỷ NADH/NAD.
- Kích thích hoạt động của pyruvate dehydrogenase (PDH), có xu hướng đẩy pyruvate vào chu trình Krebs.
- Giảm dị hóa mỡ, giảm tổng hợp ketoacid (từ đó cải thiện pH).
- Nếu dùng cho bệnh nhân có nồng độ glucose và kali bình thường, phải sử truyền glucose và kali kèm với insulin (do đó tên liệu pháp này là “GIK”).
- Chỉ có bằng chứng rất yếu ủng hộ chiến lược này:
- Dường như làm giảm nồng độ lactate ở chó được gây độc bằng phenformin (20198).
- Nghiên cứu chuỗi ca lâm sàng hồi cứu về ngộ độc phenformin cho thấy rằng insulin không hữu ích (9848705).
- Liệu pháp GIK không được khuyến cáo sử dụng thường quy. Tuy nhiên, nếu không có phương pháp nào khác có tác dụng và bệnh nhân đang dần tử vong, thì GIK có đáng để thử không?
- (Dĩ nhiên, cần trao đổi với các chuyên gia độc chất học trước khi làm điều này).
Hồi sức dịch
Đánh giá tổng trạng dịch theo cách thông thường và bồi phụ dịch khi cần để nhắm mục tiêu đẳng dịch.
Bicarbonate?
- Không nên sử dụng bicarbonate vì một số lý do sau:
- Có thể gia tăng tính thấm của tế bào đối với metformin.
- Bicarbonate chưa bao giờ được chứng minh lợi ích trong nhiễm toan lactic.
- Làm tăng pH bằng bicarbonate thực ra có thể kích thích quá trình đường phân và từ đó làm tăng sản sinh lactate (26800971).
- Bicarbonate thường được coi là một phần của “liệu pháp tiêu chuẩn”. Tuy nhiên, bicarbonate không được hỗ trợ bởi bằng chứng nào ở đây và có vẻ không cần thiết (trừ khi nồng độ bicarb cực kỳ thấp, ví dụ: <5 mEq/L) (Goldfrank’s, 10th Ed. p. 729).
Các lựa chọn khác?
- NaCl là một dung dịch acid có thể làm nặng thêm tình trạng nhiễm toan.
- Ringer laclate không phải là lựa chọn tốt, vì những bệnh nhân này không thể chuyển hóa lactate.
- 💡 MALA có thể là chống chỉ định tuyệt đối của Ringer lactate.
- Plasmalyte hoặc Normosol cũng không phải là những lựa chọn tốt (chúng chứa acetate được chuyển hóa bình thường thành bicarbonate thông qua chu trình Krebs - nhưng có thể không được chuyển hóa đúng cách trong tình huống này).
Lựa chọn cuối cùng?
- Dù lựa chọn loại dịch nào đi nữa, nó cũng đều có nhược điểm. Sau đây là 2 lựa chọn “thỏa hiệp” đại diện cho sự cân bằng hợp lý:
- (1) Dextrose 5% (D5W) kết hợp NaCl 0.45%, cộng một ống bicarbonate (50 mEq / 50 ml) trên mỗi lít dịch truyền.
- (2) Truyền đồng thời NaCl 0.9% và bicarbonate đẳng trương.
- Nếu NaCl được truyền nhanh gấp khoảng 6 lần so với bicarbonate, sự kết hợp này sẽ tạo ra một dung dịch đẳng trương với nồng độ bicarbonate thích hợp là 25 mEq/L (SID 25 mEq/L).
- Điều này cho phép bạn hồi sức chủ yếu bằng NaCl 0.9%, nhưng đồng thời không làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm toan.
Hỗ trợ hô hấp
- Thường không cần phải đặt nội khí quản (nếu có, hãy đảm bảo sử dụng thông khí phút cao để bù trừ cho tình trạng nhiễm toan).
- Có thể sử dụng HFNC (liệu pháp oxy lưu lượng cao qua mũi) để cải thiện hiệu quả thông khí và giảm công hô hấp ở những những bệnh nhân bị nhiễm toan nặng và có nhịp thở Kussmaul, những bệnh nhân này có nguy cơ suy kiệt.
- Khi sử dụng HFNC, tốc độ lưu lượng nên được tăng cao đến mức có thể dung nạp được, với FiO2 thấp (vd: lưu lượng 50-60 l/ph với FiO2 30%).
Chỉ định lọc máu
Chỉ định lọc máu theo EXTRIP
- Chỉ định chính:
- Lactate >15-20 mM
- pH <7.0-7.1
- Thất bại điều trị mặc dù đã điều trị hỗ trợ tiêu chuẩn
- Các tình trạng có thể giảm ngưỡng chỉ định lọc máu:
- Sốc
- Suy thận
- Suy gan
- Giảm tri giác
- Hướng dẫn toàn văn của EXTRIP tại đây → 📖
Những bàn luận bổ sung về lọc máu
- Ngoài các tiêu chuẩn kể trên, cần xem xét bối cảnh lâm sàng và chẩn đoán nói chung. Ví dụ, ở một bệnh nhân có pH 6.95 chủ yếu do nhiễm toan chuyển hóa không tăng khoảng trống anion (với nồng độ lactate 3 mM), có thể không cần lọc máu.
- Lợi ích của lọc máu có lẽ là lớn nhất ở những bệnh nhân bị MILA với nồng độ metformin cực cao.
Nếu thực hiện lọc máu:
- Lý tưởng nhất là nên tiếp tục cho đến khi lactate <3 mM và pH >7.35.
- Thận thân tạo (HD) được ưu tiên hơn CRRT (để đạt được độ thanh thải metformin thích hợp).
Methylene blue?
Các sai lầm cần tránh
Tài liệu tham khảo
- 09848705 Kwong SC, Brubacher J. Phenformin and lactic acidosis: a case report and review. J Emerg Med. 1998 Nov-Dec;16(6):881-6. doi: 10.1016/s0736-4679(98)00103-6 [PubMed]
- 21454572 Wen Y, Li W, Poteet EC, Xie L, Tan C, Yan LJ, Ju X, Liu R, Qian H, Marvin MA, Goldberg MS, She H, Mao Z, Simpkins JW, Yang SH. Alternative mitochondrial electron transfer as a novel strategy for neuroprotection. J Biol Chem. 2011 May 6;286(18):16504-15. doi: 10.1074/jbc.M110.208447 [PubMed]
- 25860205 Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ, Roberts DM, Lavergne V, Gosselin S, Hoffman RS, Nolin TD, Ghannoum M; Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Crit Care Med. 2015 Aug;43(8):1716-30. doi: 10.1097/CCM.0000000000001002 [PubMed]
- 26800971 Moioli A, Maresca B, Manzione A, Napoletano AM, Coclite D, Pirozzi N, Punzo G, Menè P. Metformin associated lactic acidosis (MALA): clinical profiling and management. J Nephrol. 2016 Dec;29(6):783-789. doi: 10.1007/s40620-016-0267-8 [PubMed]
- 28417525 Lalau JD, Kajbaf F, Protti A, Christensen MM, De Broe ME, Wiernsperger N. Metformin-associated lactic acidosis (MALA): Moving towards a new paradigm. Diabetes Obes Metab. 2017 Nov;19(11):1502-1512. doi: 10.1111/dom.12974 [PubMed]
- 28865058 Schwetz V, Eisner F, Schilcher G, Eller K, Plank J, Lind A, Pieber TR, Mader JK, Eller P. Combined metformin-associated lactic acidosis and euglycemic ketoacidosis. Wien Klin Wochenschr. 2017 Sep;129(17-18):646-649. doi: 10.1007/s00508-017-1251-6 [PubMed]
- 30069806 Piel S, Ehinger JK, Chamkha I, Frostner EÅ, Sjövall F, Elmér E, Hansson MJ. Bioenergetic bypass using cell-permeable succinate, but not methylene blue, attenuates metformin-induced lactate production. Intensive Care Med Exp. 2018 Aug 1;6(1):22. doi: 10.1186/s40635-018-0186-1 [PubMed]
- 30126348 Wang GS, Hoyte C. Review of Biguanide (Metformin) Toxicity. J Intensive Care Med. 2019 Nov-Dec;34(11-12):863-876. doi: 10.1177/0885066618793385 [PubMed]