Translator: Phan Văn Minh Quân & Trần Thị Huyền Trân

‣

Mục lục

Acinetobacter Baumannii đề kháng Carbapenem (CRAB)

Nhiễm khuẩn Acinetobacter baumannii đề kháng Carbapenem (CRAB - Carbapenem - resistant Acinetobacter baumannii) đặt ra một thách thức không hề nhỏ trong hệ thống y tế hiện nay [6,8]. Trong hướng dẫn này, để đơn giản, chúng tôi sẽ sử dụng thuật ngữ “CRAB” mặc dù chúng tôi nhận thấy rằng phòng vi sinh đôi khi không thể phân định chính xác A. baumannii kháng carbapenem từ những chủng khác trong nhóm baumannii và các phức hợp calcoaceticus [84].

Kiểm soát nhiễm khuẩn CRAB rất khó vì một vài lí do. Thứ nhất, CRAB hầu hết hồi phục từ các bệnh phẩm hoặc vết thương đường hô hấp. Do đó, không thể nào phân định rạch ròi được tình trạng nặng của bệnh nhân là do bệnh lý nền sẵn có và mẫu bệnh phẩm CRAB chỉ là tình trạng quần cư, hay CRAB là tác nhân chính dẫn đến tình trạng nặng của bệnh nhân, điều này dẫn đến khó khăn trong việc xác định liệu kết cục lâm sàng tồi tệ là do liệu pháp kháng sinh chưa tối ưu hay do chính bệnh lý nền của người bệnh.

Thứ hai, một khi A. baumannii đề kháng carbapenem, A. baumannii sẽ đề kháng hầu hết các loại kháng sinh khác (với mong đợi rằng các kháng sinh này có hiệu lực trên AB type A), dẫn đến những kháng sinh còn lại để lựa chọn là rất ít. Sự sản xuất các carbapenemase như OXA-24/40-like carbapenemases và OXA-23-like carbapenemases là trung gian cho sự đề kháng carbapenems [84,85]. CRAB cũng sản xuất metallo-beta-lactamases và serine carbapenemases bổ sung, càng làm giới hạn khả năng sử dụng các thuốc nhóm carbapenem. Sự đề kháng Sulbactam vẫn chưa được hiểu rõ, có vẻ như là do đột biến trên PBP (penicillin-binding proteins) cũng như do sự sản sinh beta-lactamase [86-88]. Các enzyme điều biến aminoglycoside hoặc 16S rRNA methyltransferases làm cản trở lựa chọn kháng sinh nhóm aminoglycosides trong điều trị CRAB, bao gồm cả plazomicin [89-91]. Các đột biến ở các vùng mã hóa chromosome làm tăng điều hòa các bơm “thải” dẫn đến sự đề kháng nhóm fluoroquinolones [90].

Cuối cùng, không hề có các phác đồ kháng sinh “chuẩn” trong kiểm soát nhiễm khuẩn CRAB, do đó cũng không thể đánh giá hiệu quả giữa các phác đồ khác nhau. Các nghiên cứu so sánh tính hiệu quả giữa các lựa chọn kháng sinh vẫn còn hạn chế. Các dữ liệu ủng hộ các kháng sinh đặc hiệu điều trị CRAB hoặc các lợi ích bổ sung trong liệu pháp kết hợp điều trị CRAB vẫn chưa được hoàn thiện.

Question 1: Cách tiếp cận chung trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Suggested approach: Một kháng sinh là đủ trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB mức độ nhẹ. Trong các thuốc khả dĩ, chúng tôi đề nghị ampicillin-sulbactam là lựa chọn ưu tiên. Với nhiễm khuẩn CRAB mức độ trung bình - nặng, dựa trên sự thiếu sót các dữ liệu ủng hộ hiệu quả của bất cứ kháng sinh sử dụng đơn độc nào, chúng tôi đề nghị sử dụng liệu pháp phối hợp với tối thiểu 2 kháng sinh (có hiệu lực in vitro).

Rationale

Đối với nhiễm khuẩn CRAB mức độ nhẹ, có thể chỉ cần một kháng sinh có hiệu lực là đủ hiệu quả. Định nghĩa mức độ nặng của nhiễm khuẩn CRAB là không rõ ràng. Mức độ nhẹ có thể bao gồm nhiễm trùng đường tiểu, da - mô mềm, khí quản, với sự thay đổi lâm sàng thích hợp (gợi ý nhiễm khuẩn thay vì quần cư), mà không có bằng chứng rối loạn huyết động. Với các lựa chọn điều trị tiềm năng, nếu nhạy cảm kháng sinh, chúng tôi đề nghị ampicillin-sulbactam là lựa chọn ưu tiên. Hiệu lực đặc biệt của Sulbactam chống lại A. baumannii được quan sát trên các thử nghiệm in vitro [92-94], mô hình động vật [95], và dữ liệu kết cục lâm sàng [96-100], được mô tả trong Question 3. Vẫn còn thiếu sót các dữ liệu trong việc xác định liệu ampicillin-sulbactam liều tiêu chuẩn và ampiciliin-sulbactam liều cao có hiệu quả tương đương trong nhiễm khuẩn CRAB mức độ nhẹ hay không (đối với nhiễm CRAB nhạy cảm ampicillin-sulbactam). Chúng tôi ưu thích lựa chọn ampicillin-sulbactam liều cao hơn, tuy vậy, liều tiêu chuẩn có thể phù hợp với những trường hợp nhiễm CRAB nhẹ nhạy cảm ampicillin-sulbactam, đặc biệt nếu không dung nạp được hoặc xuất hiện độc tính làm cản trở việc sử dụng liều cao. Các lựa chọn điều trị thay thế đối với nhiễm CRAB mức độ nhẹ bao gồm minocyclin, tigecycline, polymyxin B (colistin đối với viêm bàng quang), hoặc cefiderocol, được mô tả trong Question 4-6. Nếu nhiễm khuẩn CRAB mức độ nhẹ không nhạy cảm với ampicillin-sulbactam, ampicillin-sulbactam liều cao vẫn là lựa chọn điều trị hiệu quả [97, 101, 102]. Trong trường hợp này, chúng tôi đề nghị bổ sung thêm một kháng sinh có hiệu lực thứ hai.

Đối với nhiễm khuẩn CRAB mức độ trung bình - nặng, dựa trên sự thiếu sót các dữ liệu ủng hộ hiệu quả của bất cứ kháng sinh sử dụng đơn độc nào, chúng tôi đề nghị sử dụng liệu pháp kết hợp với tối thiểu 2 kháng sinh, lý tưởng nhất là có hiệu lực in vitro, ít nhất cho đến khi quan sát được đáp ứng lâm sàng thích hợp. Khuyến nghị này được đưa ra dù rằng chỉ có 1 trong số 7 thử nghiệm lâm sàng cho thấy có sự cải thiện kết cục lâm sàng với liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB [96, 103-108] (Question 2). Đáng chú ý rằng, thử nghiệm chứng minh được hiệu quả của liệu pháp phối hợp cũng chính là thử nghiệm duy nhất sử dụng ampicillin-sulbactam liều cao trong liệu pháp phối hợp [96].

Ampicillin-sulbactam liều cao được đề nghị sử dụng như là một phần của liệu pháp phối hợp kháng sinh. Ngay cả khi CRAB không nhạy cảm với ampicillin-sulbactam, chúng tôi tin rằng ampicillin-sulbactam liều cao vẫn là lựa chọn hợp lý trong liệu pháp phối hợp kháng sinh điều trị CRAB mức độ trung bình - nặng (Question 3). Vì nguy cơ gia tăng độc tính khi sử dụng nhiều kháng sinh nhóm B-lactam, nếu đã lựa chọn ampicillin-sulbactam liều cao, thuốc kết hợp được ưu tiên lựa chọn bao gồm minocycline, tigecycline, hoặc polymyxin B.

Không khuyến khích lựa chọn fosfomycin và rifampin trong liệu pháp phối hợp kháng sinh [105, 107, 108] (Question 2, Question 8). Chúng tôi cũng không ủng hộ việc sử dụng kháng sinh đường khí dung như một liệu pháp bổ trợ trong điều trị viêm phổi do CRAB, do thiếu hụt các bằng chứng có lợi ích [109-111], cũng như những lo ngại liên quan đến sự phân bố không đồng đều bên trong phổi tổn thương, và nguy cơ gây tăng biến chứng đường hô hấp như co thắt phế quản [112-115] (Question 9).

Question 2: Vai trò của liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Suggested approach: Do sự thiếu hụt các dữ liệu ủng hộ việc sử dụng kháng sinh đơn độc, chúng tôi đề nghị sử dụng liệu pháp phối hợp với tối thiểu 2 kháng sinh, khi có thể, trong nhiễm khuẩn CRAB mức độ trung bình - nặng, ít nhất cho đến khi cải thiện lâm sàng.

Rationale

Chúng tôi đề nghị sử dụng liệu pháp phối hợp kháng sinh đối với nhiễm khuẩn CRAB mức độ trung bình - nặng, ngay cả khi chỉ một thuốc chứng minh được hiệu lực. Sau khi lâm sàng cải thiện hoặc trong trường hợp cần điều trị kéo dài (ví dụ: viêm xương tủy xương), xem xét hạ bậc xuống liệu pháp một kháng sinh. Trong các thử nghiệm in vitro và động vật đã có nhiều dữ liệu tranh cãi tuy nhiên một vài bằng chứng cho thấy có sự gia tăng khả năng diệt khuẩn khi kết hợp kháng sinh [116-124]. Có nhiều nghiên cứu quan sát cho nhiều kết quả khác nhau trong đánh giá vai trò của liệu pháp phối hợp so sánh với đơn trị liệu trong điều trị CRAB [102, 124-144]. Do tính không đồng nhất trong quần thể bệnh nhân, nguồn nhiễm khuẩn, sự khác biệt trong lựa chọn kháng sinh và liều kháng sinh, cỡ mẫu nhỏ, và sự khác nhau giữa các nhánh điều trị đã làm cho việc diễn giải các nghiên cứu này trở nên thách thức hơn bao giờ hết.

Bảy RCT đã cố gắng chứng minh vai trò của liệu pháp phối hợp trong điều trị CRAB và chỉ một trong bảy nghiên cứu này cho thấy được lợi ích tiềm năng của liệu pháp phối hợp [96, 103-108]. Lưu ý rằng, do sự không nhất quán và không rõ ràng của liều lượng colistin trong các nghiên cứu, chúng tôi quyết định không báo cáo về liều lượng colistin được sử dụng trong mỗi nghiên cứu. Cả 7 nghiên cứu đều không có nhánh polymyxin để đánh giá vai trò của polymyxin B (có ưu điểm về dược động học hơn so với colistin) [145]. Dưới đây là phần tóm tắt về bảy nghiên cứu RCT.

Nghiên cứu đầu tiên thực hiện trên 210 bệnh nhân ICU nhiễm CRAB xâm lấn, so sánh kết cục giữa colistin đơn độc với colistin phối hợp rifampicin (ở Mỹ gọi là rifampin), kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong 30 ngày, với tỷ lệ tử vong 43% ở cả 2 nhánh nghiên cứu [106]. Nghiên cứu thứ hai thực hiện trên 43 bệnh nhân bị viêm phổi do CRAB, so sánh giữa colistin đơn trị liệu với colistin phối hợp rifampin [107]. Tỷ lệ tử vong nội viện là 73% ở nhóm sử dụng colistin và 62% ở nhóm sử dụng colistin-rifampin, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu thứ ba thử nghiệm ngẫu nhiên trên 9 bệnh nhân nhiễm A. baumannii đề kháng colistin (không thấy báo cáo về tính nhạy cảm carbapenem), kết quả cho thấy không có sự khác biệt về đáp ứng lâm sàng giữa nhóm sử dụng colistin đơn độc và nhóm sử dụng colistin kết hợp rifampin (80% và 67%) [108]. Cả ba nghiên cứu nói trên, liều colistin tối ưu không được sử dụng. Hai nghiên cứu sau có cỡ mẫu nhỏ làm hạn chế sự diễn giải hai nghiên cứu này.

Nghiên cứu thứ tư thực hiện trên 94 bệnh nhân (nhiễm CRAB với các type khác nhau), so sánh hiệu quả giữa colistin đơn độc với colistin kết hợp fosfomycin [105]. Tỷ lệ tử vong ngày 28 lần lượt là 57% với 47%, tỷ lệ thất bại lâm sàng là 45% ở nhánh colistin và 40% ở nhánh colistin-fosfomycin. Vẫn không rõ liệu sự cân xứng về mặt thống kê này có phải do cỡ mẫu nhỏ hay không. Ngoài ra, fosfomycin truyền tĩnh mạch hiện không khả dụng tại US, làm hạn chế tính khả thi của kháng sinh này trong tài liệu hướng dẫn.

Hai nghiên cứu lớn khác đánh giá vai trò của colistin đơn trị liệu với colistin phối hợp meropenem [103, 104]. Nghiên cứu đầu tiên thực hiện trên 312 bệnh nhân vãng khuẩn huyết CRAB, viêm phổi, hoặc nhiễm trùng đường tiểu được phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm, nhóm sử dụng colistin đơn độc với nhóm sử dụng colistin phối hợp meropenem, kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong ngày 28 (46% với 52%) cũng như thất bại lâm sàng (83% với 81%) giữa 2 nhóm [104]. Nghiên cứu thứ 2, vẫn chưa được thẩm định (peer-review) tại thời điểm xuất bản hướng dẫn này, thực hiện trên 328 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết A. baumannii đa kháng hoặc viêm phổi được phân nhóm ngẫu nhiên vào 2 nhánh nghiên cứu, một nhánh sử dụng colistin đơn độc và nhánh còn lại là colistin phối hợp meropenem [103]. Tỷ lệ tử vong ngày 28 trong nhóm colistin đơn trị liệu và nhóm phối hợp lần lượt là 46% với 42% và thất bại lâm sàng là 70% với 64%. Trong cả 2 nghiên cứu nói trên, các nhà nghiên cứu kết luận rằng việc bổ sung thêm meropenem vào colistin không cho thấy sự cải thiện kết cục lâm sàng trên bệnh nhân nhiễm khuẩn CRAB mức độ nặng.

Nghiên cứu thứ bảy thực hiện trên 39 bệnh nhân viêm phổi do CRAB, với mẫu bệnh phẩm nhạy cảm với colistin và sulbactam. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào 2 nhánh là colistin đơn trị liệu và colistin phối hợp sulbactam liều cao (tổng liều hằng ngày là 24 gam ampicillin-sulbactam, 4 gam ampicillin và 2 gam sulbactam truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ). Cải thiện lâm sàng được quan sát ở ngày 5 với tỷ lệ 16% ở nhóm đơn trị liệu và 70% ở nhóm phối hợp, p < 0,01; tuy nhiên, nghiên cứu không được thiết kế mù đôi. Nhiều bệnh nhân được thay đổi kháng sinh sau ngày 5, dẫn đến cản trở sự so sánh chính xác tỷ lệ tử vong ngày 28 hoặc thất bại lâm sàng giữa 2 nhóm điều trị.

Mặc dù chỉ một trong số 7 nghiên cứu chứng minh được lợi ích (với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê) của liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị CRAB, chúng tôi vẫn khuyến khích sử dụng cách tiếp cận này trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB mức độ trung bình - nặng, vì những lý do sau: (1) không có nhiều dữ liệu lâm sàng mạnh mẽ ủng hộ việc điều trị CRAB bằng kháng sinh đơn trị liệu (có hiệu lực in vitro lên CRAB) (Question 3-8); (2) do các phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm thường không có hiệu lực lên CRAB, dẫn đến sự trì hoãn liệu pháp kháng sinh hữu hiệu cho đến khi CRAB được phát hiện, gây nên gánh nặng khuẩn chí cao; (3) những bệnh nhân nhạy cảm với nhiễm khuẩn CRAB thường là bệnh nhân mạn tính có bệnh lý nặng kèm suy giảm miễn dịch, việc sử dụng liệu pháp phối hợp (ít nhất là trong giai đoạn đầu) giúp đẩy nhanh quá trình hồi phục; (4) các kháng sinh ban đầu có hiệu lực lên CRAB có thể nhanh chóng tiến triển đề kháng, do đó liệu pháp kết hợp sẽ gia tăng khả năng có ít nhất một kháng sinh có hiệu lực được sử dụng.

Các kháng sinh tiềm năng được xem xét lựa chọn trong liệu pháp phối hợp bao gồm ampicillin-sulbactam (ưu tiên), dẫn chất của tetracycline (với kháng sinh có nhiều kinh nghiệm sử dụng nhất là minocycline, thứ hai là tigecycline, và hiện không có dữ liệu lâm sàng nào khả dĩ đối với eravacycline và omadacycline), polymyxin B, meropenem truyền kéo dài, hoặc cefiderocol (Question 3-7). Chúng tôi đề nghị sử dụng ampicillin-sulbactam trong liệu pháp phối hợp, ngay cả khi CRAB đề kháng với kháng sinh này (Question 3). Liệu pháp kết hợp meropenem và colistin (hoặc polymyxin B), mà không đi kèm thêm thuốc thứ 3, không được khuyến khích sử dụng trong điều trị CRAB, dựa vào kết quả của 2 RCT đã được đề cập ở trên [103, 104]; tuy nhiên, vẫn có thể xem xét phối hợp ampiciliin-sulbactam, meropenem và polymyxin B, cần lưu ý nguy cơ gia tăng độc tính từ 2 thuốc B-lactam liều cao, với các dữ liệu ủng hộ liệu pháp này chỉ dừng ở mức in vitro [92]. Chúng tôi thấy rằng không có đủ bằng chứng ủng hộ việc sử dụng fosfomycin hoặc rifampin như là một phần trong liệu pháp kết hợp (Question 8) [105 , 107, 108].

Question 3: Vai trò của ampicillin-sulbactam trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Suggested approach: Nếu nhạy cảm, ampicillin-sulbactam liều cao là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB. Ampicillin-sulbactam liều cao cũng được xem xét lựa chọn trong liệu pháp phối hợp kháng sinh ngay cả khi CRAB không nhạy cảm.

Rationale

Sulbactam là chất ức chế B-lactamase cạnh tranh, không hồi phục, ở liều cao có tác dụng trung hòa PBPs (PBP1 và PBP3) của chủng A. baumannii [86, 146]. Hoạt tính đặc biệt của Sulbactam chống lại A. baumannii được chứng minh thông qua các nghiên cứu in vitro [92-94], và mô hình động vật [95], cũng như dữ liệu kết cục lâm sàng [96-100]. Hiệu lực tiềm năng của sulbactam không bộc lộ ở các loại ức chế B-lactamase khác (ví dụ: clavulanic acid). Chúng tôi khuyến khích lựa chọn ampicillin-sulbactam liều cao đơn trị liệu trong điều trị CRAB mức độ nhẹ. Vẫn còn thiếu sót các dữ liệu trong việc xác định liệu ampicillin-sulbactam liều tiêu chuẩn và ampiciliin-sulbactam liều cao có hiệu quả tương đương trong nhiễm khuẩn CRAB mức độ nhẹ hay không (đối với nhiễm CRAB nhạy cảm ampicillin-sulbactam). Chúng tôi ưu thích lựa chọn ampicillin-sulbactam liều cao hơn, tuy vậy, liều tiêu chuẩn có thể phù hợp với những trường hợp nhiễm CRAB nhẹ, đặc biệt nếu không dung nạp được hoặc xuất hiện độc tính làm cản trở việc sử dụng liều cao. Chúng tôi đề nghị lựa chọn ampicillin-sulbactam như là một phần trong liệu pháp phối hợp kháng sinh điều trị nhiễm trùng CRAB mức độ trung bình - nặng.

Có hai phân tích gộp đánh giá các nghiên cứu kết cục lâm sàng ngẫu nhiên và các nghiên cứu quan sát đối với các liệu pháp điều trị CRAB khác nhau [99, 100]. Phân tích gộp đầu tiên xuất bản năm 2021 thực hiện trên 18 nghiên cứu với tổng 1835 bệnh nhân cho thấy ampicillin-sulbactam (tổng liều tối thiểu 18 gam trong ngày) kết hợp với một khác sinh thứ hai là liệu pháp hiệu quả nhất giúp giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nặng nhiễm CRAB [99]. Ngoài ra, độc tính trên thận ít hơn đối với liệu pháp phụ thuộc sulbactam so với liệu pháp phụ thuộc polymyxin. Phân tích gộp thứ hai xuất bản năm 2017 thực hiện trên 23 nghiên cứu quan sát và thử nghiệm lâm sàng trên 2118 bệnh nhân nhiễm khuẩn CRAB [100]. Kết quả cho thấy sulbactam có vai trò đáng kể giúp giảm tỷ lệ tử vong khi so sánh giữa liệu pháp phụ thuộc sulbactam, polymyxin hoặc tetracycline. Sự so sánh về các tác dụng ngoài ý muốn không được thực hiện [100].

Như đã được đề cập trong Question 2, một thử nghiệm lâm sàng trên 39 bệnh nhân viêm phổi do CRAB (với mẫu bệnh phẩm nhạy cảm với cả colistin và sulbactam) có thấy sự cải thiện lâm sàng ở ngày 5 với tỷ lệ 16% đối với nhóm sử dụng colistin đơn trị liệu và 70% ở nhóm colistin - sulbactam liều cao (tổng liều trong ngày là 24 gam, với 4 gam ampicillin và 2 gam sulbactam mỗi 6 giờ) [96]. Nghiên cứu này có một số nhược điểm sau: cỡ mẫu nhỏ, thiết kế nhãn mở dễ dẫn đến thiên lệch kết quả, và sự đánh giá kết cục dài hạn không thể thực hiện. Bỏ qua những hạn chế kể trên, nghiên cứu này vẫn cho thấy sự cải thiện lâm sàng ở nhánh sử dụng liệu pháp kết hợp colistin-sulbactam trong điều trị CRAB. Một nghiên cứu ngẫu nhiên khác thực hiện trên 28 bệnh nhân viêm phổi do CRAB, so sánh hiệu quả giữa colistin đơn trị liệu và ampicillin-sulbactam đơn trị liệu (tổng liều trong ngày là 27 gam ampicillin-sulbactam, 6 gam ampicillin và 3 gam sulbactam truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ) [101]. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong ngày 28 (33% với 30%) cũng như thất bại lâm sàng (33% với 38%). Độc tính trên thận ở 2 nhóm nghiên cứu lần lượt là 33% và 15%. Khi đánh giá tổng thể các dữ liệu in vitro, động vật và dữ liệu lâm sàng, chúng tôi ủng hộ ampicillin-sulbactam là lựa chọn ưu tiên trong điều trị CRAB.

Ít hơn 50% mẫu bệnh phẩm CRAB nhạy cảm với ampicillin-sulbactam [147, 148]. Nếu không nhạy cảm với ampicillin-sulbactam, chúng tôi vẫn tin rằng ampicillin-sulbactam là lựa chọn hữu hiệu dựa vào tiềm năng của sulbactam với khả năng trung hòa PBP khác nhau [92, 97, 101, 102]. Trong trường hợp không nhạy cảm này, nếu đã lựa chọn ampicillin-sulbactam, chúng tôi đề nghị lựa chọn thêm một kháng sinh thứ 2 để phối hợp trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB nhẹ, và kết hợp thêm ≥ 1 kháng sinh để điều trị CRAB mức độ trung bình - nặng đề kháng ampicillin-sulbactam.

Ampicillin-sulbactam sử dụng chế phẩm có tỷ lệ 2:1; ví dụ, 3 gam ampicillin-sulbactam chứa 2 gam ampicillin và 1 gam sulbactam. Tổng liều ampicillin-sulbactam trong ngày là 27 gam (tương đương 9 gam sulbactam) được truyền kéo dài hoặc truyền liên tục (ví dụ, 9 gam [3 gam sulbactam] truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ, truyền trong 4 tiếng) [92, 93, 96, 97, 149]. Bởi vì vẫn còn thiếu sót dữ liệu về tính an toàn và khả năng dung nạp đối với ampicillin-sulbactam liều cao, đặc biệt là khi sử dụng dài ngày và sử dụng trong liệu pháp phối hợp, nên hạ bậc xuống một kháng sinh để hoàn thành liệu trình điều trị sau khi lâm sàng cải thiện. Ngoài ra, như đã đề cập ở trên, tổng liều ampicillin-sulbactam trong ngày là 18 gam, tương đương 6 gam sulbactam, có thể cân nhắc trong trường hợp nhiễm CRAB mức độ nhẹ nhạy cảm ampicillin-sulbactam.

Question 4: Vai trò của polymyxins trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Suggested approach: Có thể xem xét lựa chọn polymymin B trong liệu pháp đơn trị liệu điều trị nhiễm khuẩn CRAB mức độ nhẹ và trong liệu pháp phối hợp kháng sinh điều trị CRAB mức độ trung bình - nặng. Đối với nhiễm trùng CRAB đường tiết niệu, ưu tiên lựa chọn Colistin hơn là polymyxin B.

Rationale

Liệu pháp kháng sinh phụ thuộc ampicillin-sulbactam vẫn là lựa chọn ưu tiên trong điều trị CRAB như đã đề cập ở Question 3; hiện nay các bằng chứng vẫn chưa đủ mạnh để ưu tiên lựa chọn giữa liệu pháp phụ thuộc polymyxin hay phụ thuộc tetracycline [132. 150-152]. Polymyxin được xem là có hiệu quả hơn tetracycline trong hai phân tích gộp, mặc dù khả năng gây độc thận là cao hơn [99, 100]. Lựa chọn giữa polymyxin và dẫn chất của tetracycline nên được cá thể hóa dựa trên yếu tố nguy cơ của người bệnh. Bệnh nhân cần được theo dõi sát nguy cơ độc thận và độc thần kinh khi sử dụng polymyxin [153-157].

Nhóm polymyxin, bao gồm colistin và polymyxin B, có hiệu lực in vitro đáng tin cậy chống lại CRAB, với hầu hết các tài liệu hướng dẫn đều tập trung vào colistin [93, 94]. Chúng tôi ưa thích sử dụng polymyxin B hơn khi lựa chọn liệu pháp kháng sinh phụ thuộc polymyxin, dựa vào những ưu điểm về dược độc học khi so sánh với colistin [145]. Colistin được ưu tiên lựa chọn trong trường hợp nhiễm trùng CRAB đường tiểu do được chuyển hóa sang dạng có hoạt tính trong đường tiểu. Không hề có bảng phân loại tính nhạy cảm theo CLSI đối với polymyxin, hầu hết các bằng chứng cho thấy vai trò của polymyxin sẽ giảm nếu MICs > 2 mcg/mL [158].

Chúng tôi khuyến khích sử dụng polymyxin như một phần của liệu pháp phối hợp kháng sinh điều trị CRAB mức độ trung bình - nặng để làm tăng khả năng có ít nhất một kháng sinh trong phác đồ có hiệu lực chống lại CRAB, sau khi đã cân nhắc bốn vấn đề liên quan đến polymyxin. Thứ nhất, nồng độ của polymyxin trong huyết tương rất biến động với liều thuốc tiêu chuẩn và có thể không đủ để đạt được hoạt tính diệt khuẩn [145]. Thứ hai, liều cần đạt để điều trị nhiễm khuẩn hệ thống cũng là liều vượt ngưỡng gây độc thận, dẫn đến cửa sổ điều trị rất hẹp (ví dụ: cần ít nhất 2 mcg/mL để làm giảm 1-log10 sự nhân lên của vi khuẩn, nhưng đây cũng là ngưỡng gây độc thận) [159]. Thứ ba, hiệu lực của polymyxin đường tĩnh mạch trên dịch lót biểu mô phế nang là không tối ưu và thường không đem lại hiệu quả diệt khuẩn đầy đủ trên nhu mô phổi [160-162]. Cuối cùng, một vài báo cáo cho thấy thất bại lâm sàng và gia tăng đề kháng khi sử dụng polymyxin đơn trị liệu [158, 163-166].

Question 5: Vai trò của các dẫn chất tetracycline trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Suggested approach: Có thể xem xét lựa chọn các dẫn chất của tetracycline trong liệu pháp đơn trị liệu điều trị nhiễm khuẩn CRAB mức độ nhẹ và trong liệu pháp phối hợp kháng sinh điều trị CRAB mức độ trung bình - nặng. Trong những kháng sinh nhóm này, chúng tôi ưa thích lựa chọn minocycline do kinh nghiệm lâm sàng lâu năm trong sử dụng loại thuốc này cũng như tính khả dụng của tiêu chuẩn CLSI về độ nhạy cảm. Có thể lựa chọn thay thế bằng tigecycline liều cao. Chúng tôi không đề xuất eravacycline trong điều trị CRAB cho đến khi có thêm các dữ liệu lâm sàng trong tương lai.

Rationale

Một vài dẫn chất của tetracycline có hiệu lực in vitro chống lại CRAB bao gồm minocycline, tigecycline, và eravacycline. Những kháng sinh này có khả năng “thoát khỏi” các cơ chế đề kháng tetracycline thông thường [167, 168]. Tần suất đề kháng kháng sinh của CRAB đối với những kháng sinh này chưa được làm rõ nhưng cơ chế có thể là do “bơm thải thuốc” có nguồn gốc từ sự tăng bộc lộ các RND-type transporter khác nhau [169, 170]. Mối lo ngại chính liên quan đến các dẫn chất của tetracycline là các kháng sinh này phân bố nhanh vào các mô sau khi được truyền, dẫn đến nồng độ không cao trong huyết tương cũng như trong nước tiểu [78].

Đã có nhiều kinh nghiệm lâm sàng đáng kể trong việc sử dụng minocycline kể từ khi kháng sinh này ra đời vào những năm 1960 [171]. Thuốc này có ở cả dạng uống và dạng tiêm tĩnh mạch. Dữ liệu giám sát toàn cầu cho thấy minocycline có hiệu lực khoảng 60-80% chống lại CRAB [172, 173]. Đặc tính dược động học in vitro cho thấy minocycline liều cao (700 mg liều tải, sau đó là 350 mg mỗi 12 giờ) có thể hiệu quả hơn minocycline liều tiêu chuẩn trong điều trị CRAB, đặc biệt là khi sử dụng kết hợp với sulbactam liều cao và polymyxin B [93]. Các dữ liệu lâm sàng cũng chứng minh tính an toàn và hiệu quả của liều cao minocycline trước khi được đưa vào khuyến cáo. Minocycline vẫn chưa được thử nghiệm nghiêm ngặt trong điều trị CRAB, mặc dù các báo cáo chuỗi lâm sàng mô tả việc chỉ định minocycline là khả thi [174-178]. Việc rút ra kết luận về tính hiệu quả của minocycline từ các nghiên cứu quan sát là rất khó khăn vì nhiều hạn chế lớn (ví dụ: cỡ mẫu nhỏ, thiên lệch chọn mẫu, không phân địch được giữa nhiễm khuẩn và quần cư, vị trí nhiễm khuẩn không đồng nhất). Cho dù còn thiếu nhiều dữ liệu, chúng tôi vẫn xem minocycline là lựa chọn thích hợp trong điều trị CRAB (200 mg 2 lần mỗi ngày đường uống hoặc đường tiêm) vì không có dấu hiệu thất bại lâm sàng nào rõ rệt được báo cáo và cũng không có tiêu chuẩn về độ nhạy cảm theo CLSI.

Tigecycline là một dẫn chất của tetracycline chỉ tồn tại ở dạng tiêm. Không hề có tiêu chuẩn diễn giải độ nhạy cảm theo FDA hay CLSI đối với tigecycline chống lại chủng CRAB, không thể sử dụng MICs của minocycline để dự đoán MICs của tigecycline do sự khác biệt về tỷ lệ nhạy cảm [179]. Một vài nghiên cứu quan sát và một phân tích gộp trên 15 thử nghiệm ngẫu nhiêm cho thấy tigecycline đơn trị liệu liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn so với các liệu pháp điều trị khác trong viêm phổi (do bất cứ tác nhân, không do mỗi CRAB) [131, 180-182]. Một vài bằng chứng sau này cho thấy khi sử dụng liều cao tigecycline (200 mg truyền tĩnh mạch, sau đó là 100 mg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ), sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa tygecicline và thuốc được sử dụng để so sánh không còn rõ rệt [183-185]. Do đó, nếu lựa chọn tigecycline trong điều trị CRAB, chúng tôi khuyến cáo sử dụng liều cao.

Mặc dù minocycline hoặc tigecycline đơn trị liệu là đủ trong điều trị CRAB mức độ nhẹ, chúng tôi đề nghị chọn một trong 2 thuốc này để sử dụng trong liệu pháp phối hợp với thêm ít nhất một kháng sinh khác trong điều trị CRAB mức độ trung bình - nặng. Cả 2 thuốc này đều gây nôn trên 20-40% bệnh nhân, thường gặp hơn ở liều cao [186-188]. Khi sử dụng trong liệu pháp phối hợp, sau khi đáp ứng lâm sàng, xem xét hạ bậc sử dụng kháng sinh đơn trị liệu để hạn chế tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh.

Mặc dù MICs của eravacycline thấp hơn 2 đến 8 lần so với MICs của tigecycline đối với CRAB [179, 189, 190], tính ứng dụng lâm sàng của sự khác biệt MIC giữa 2 thuốc này là không rõ ràng do sự khác biệt về dược động học. Tương tự như tigecycline, không có tiêu chuẩn diễn giải độ nhạy cảm theo CLSI đối với eravacycline. Các thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả của eravacycline không hề có bệnh nhân nhiễm CRAB [191, 192] và các báo cáo lâm sàng hậu marketing mô tả về hiệu quả trong điều trị CRAB hầu như không tồn tại. Sau khi cân nhắc về các dữ liệu không đầy đủ về eravacycline, chúng tôi khuyến cáo chỉ sử dụng eravacycline trong trường hợp minocycline hoặc tigecycline không có hiệu lực hoặc không thể dung nạp. Các bằng chứng in vitro ít ỏi đối với hiệu lực của omadacycline, một dẫn chất của tetracycline có ở dạng uống và tiêm, cho thấy có sự giảm hoạt tính chống CRAB so với các dẫn chất khác của tetracycline cũng như những hạn chế về đặc tính dược động học và dược lực học [193-196]. Do đó, chúng tôi không ủng hộ sử dụng omadacycline trong điều trị CRAB.

Question 6: Vai trò của truyền meropenem kéo dài trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Suggested approach: Có thể xem xét lựa chọn truyền meropenem liều cao kéo dài trong liệu pháp phối hợp kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn CRAB mức độ trung bình - nặng. Việc phối hợp polymyxin và meropenem, mà không có thêm một kháng sinh thứ 3, không được đề xuất trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB.

Rationale

Các dữ liệu in vitro đề xuất liệu pháp phối hợp 3 kháng sinh bao gồm (1) meropenem, ampicillin-sulbactam, và minocyline hoặc (2) meropenem, ampicillin-sulbactam, và polymyxin B có thể đạt được hiệu quả diệt khuẩn với CRAB [92-94]. Như đã đề cập trong Question 2, có hai nghiên cứu lớn được thực hiện để so sánh hiệu quả của colistin đơn trị liệu và colistin kết hợp meropenem liều tối ưu (2 gam truyền tĩnh mạch kéo dài mỗi 8 giờ) [103, 104]. Trong nghiên cứu đầu tiên, trong số 312 bệnh nhân nhiễm khuẩn CRAB, không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong ngày 28 (46% với 52%) và thất bại lâm sàng (83% với 81%) giữa 2 nhóm nghiên cứu [104]. Ở nghiên cứu thứ hai trên 328 bệnh nhân nhiễm trùng huyết CRAB hoặc viêm phổi CRAB, tỷ lệ tử vong ngày 28 ở nhóm colistin đơn trị liệu và nhóm colistin-meropenem lần lượt là 46% và 42%, tỷ lệ thất bại lâm sàng lần lượt là 70% và 64%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê [103]. Bởi vì không có thử nghiệm lâm sàng nào chứng minh được lợi ích nên chúng tôi không khuyến khích sử dụng liệu pháp kết hợp colistin-meropenem (mà không kết hợp thêm ít nhất một thuốc khác) trong điều trị nhiễm trùng CRAB.

Có thể lựa chọn imipenem-cilastatin để thay thế cho meropenem và có khả năng vẫn có hiệu lực trên một số chủng đề kháng meropenem [197-199]. Bởi vì cả ampicillin-sulbactam và meropenem (hoặc imipenem-cilastatin) đều sử dụng ở liều cao trong điều trị CRAB, dẫn đến nguy cơ gia tăng động tính cộng hợp của nhóm B-lactam, đặc biệt là tác dụng phụ lên hệ thần kinh, do đó cần theo dõi sát nếu sử dụng liệu pháp kết hợp này.

Question 7: Vai trò của cefiderocol trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Suggested approach: Chỉ nên lựa chọn Cefiderocol trong trường hợp nhiễm khuẩn CRAB đề kháng với các loại kháng sinh khác hoặc trong trường hợp bất dung nạp kháng sinh khác làm cản trở sử dụng. Khi sử dụng cefiderocol, chúng tôi đề nghị sử dụng thuốc như một phần của liệu pháp phối hợp.

Rationale

Cefiderocol là kháng sinh B-lactam mới được FDA chấp thuận duy nhất có hiệu lực in vitro chống lại CRAB. Các nghiên cứu giám sát toàn cầu cho thấy xấp xỉ 95% CRAB nhạy cảm với cefiderocol, sử dụng tiêu chuẩn nhạy cảm CLSI ≤ 4 mcg/mL [200-205]. Với các liều lượng thuốc có thể sử dụng cho người, khả năng kìm khuẩn đạt được với MIC ≤ 4 mcg/mL trên chuột (nhiễm A. baumannii phần đùi và phổi) [203, 206]. Một RCT thực hiện trên 54 bệnh nhân nhiễm khuẩn CRAB cho thấy tỷ lệ tử vong ở giai đoạn cuối của nghiên cứu là 49% ở nhóm cefiderocol và 18% ở nhóm sử dụng liệu pháp khả dĩ tốt nhất (phần lớn là liệu pháp phụ thuộc polymyxin) [207]. Kết cục xấu đối với cefiderocol được quan sát thấy ở bệnh nhân viêm phổi và nhiễm trùng huyết. Một RCT thứ hai thực hiện trên 36 bệnh nhân viêm phổi do CRAB, được phân nhóm ngẫu nhiên vào nhánh sử dụng cefiderocol hoặc sử dụng meropenem truyền kéo dài, kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục lâm sàng giữa 2 nhánh điều trị [208].

Do sự không đồng nhất khi lựa chọn nhánh điều trị để so sánh với cefiderocol ở nghiên cứu thứ nhất, với cỡ mẫu bệnh nhân tương đối nhỏ khi kết hợp cả 2 nghiên cứu, cũng như sự khó khăn trong phân biệt giữa quần cư và nhiễm khuẩn, việc đưa ra kết luận cuối cùng là rất khó khăn [209]. Tuy nhiên, nếu chỉ định cefiderocol trong điều trị CRAB xâm lấn, kháng sinh này nên được sử dụng một cách thận trọng. Chúng tôi đề nghị chỉ sử dụng cefiderocol trong liệu pháp phối hợp kháng sinh, ít nhất cho đến khi có bất cứ dữ liệu lâm sàng nào chứng minh được vai trò của cefiderocol đơn trị liệu, việc sử dụng trong liệu pháp phối hợp cũng làm tăng khả năng có ít nhất một kháng sinh có hiệu lực trên CRAB được sử dụng. Chúng tôi cũng đề nghị chỉ sử dụng cefiderocol đối với nhiễm khuẩn CRAB mức độ trung bình - nặng sau khi các lựa chọn khác đã không còn hữu hiệu.

Question 8: Vai trò của rifamycins trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Suggested approach: Mặc dù các thử nghiệm trên động vật và in vitro đầy hứa hẹn (đặc biệt là với rifabutin), chúng tôi không khuyến khích sử dụng rifabutin hay các thuốc rifamycin khác trong điều trị CRAB, cho đến khi lợi ích được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.

Rationale

Nhóm rifamycin bao gồm rifampin, rifabutin, và rifapentine với khả năng ức chế RNA polymerase [210]. Các dữ liệu cho thấy rifabutin có hiệu lực chống lại A. baumannii cả trong in vitro và mô hình động vật, tốt hơn nhiều so với rifampin [211-213]. Rifabutin và các thuốc nhóm polymyxin có tính hiệp đồng, do polymyxin phá vỡ màng tế bào vi khuẩn, tạo điều kiện thuận lợi cho sự xâm nhập của rifamycin ức chế sự tổng hợp protein bên trong [212].

Có ba nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng thực hiện trên các bệnh nhân nhiễm CRAB, so sánh kết cục lâm sàng giữa colistin đơn trị liệu và colistin phối hợp rifampin (Question 2) [106-108]. Nghiên cứu đầu tiên thực hiện trên 210 bệnh nhân ICU nhiễm CRAB xâm lấn, so sánh hiệu quả của colistin đơn độc với colistin kết hợp rifampin, kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong ở cả 2 nhóm là 43% [106]. Nghiên cứu thứ hai thực hiện trên 43 bệnh nhân viêm phổi do CRAB, cũng so sánh hiệu quả giữa colistin đơn trị liệu và colistin phối hợp rifampin [107], kết quả là 73% tử vong ở nhóm colistin và 62% ở nhóm phối hợp, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu thứ ba phân bố ngẫu nhiên 9 bệnh nhân nhiễm trùng A. baumannii đề kháng colistin vào 2 nhánh là colistin đơn trị liệu với colistin phối hợp rifampin, kết quả là không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về đáp ứng lâm sàng giữa 2 nhánh (80% với 67%).

Phải thừa nhận rằng, vẫn còn nhiều nhược điểm của cả ba nghiên cứu kể trên, bao gồm cỡ mẫu nhỏ là liều lượng colistin chưa được tối ưu. Dù có hiệu lực in vitro và in vivo của rifabutin, hiện vẫn chưa rõ liệu sử dụng rifabutin thay cho rifampin có đem lại hiệu quả lâm sàng hay không [214]. Sau khi đã cân nhắc đến độc tính và tương tác thuốc liên quan đến rifamycin [215], cũng như sự thiếu hụt lợi ích của các nghiên cứu lâm sàng hiện có, chúng tôi không ủng hộ việc sử dụng rifabutin trong điều trị CRAB, cho đến khi lợi ích được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.

Question 9: Vai trò của khí dung kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB đường hô hấp là gì?

Suggested approach: Chúng tôi không khuyến nghị sử dụng kháng sinh đường khí dung trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB đường hô hấp.

Rationale

Đã có nhiều dữ liệu gây tranh cãi liên quan đến hiệu quả lâm sàng của kháng sinh đường khí dung trong điều trị viêm phổi do vi khuẩn gram âm trên các nghiên cứu quan sát [216-243]. Có ba nghiên cứu RCT so sánh kết cục của những bệnh nhân viêm phổi liên quan máy thở, giữa 2 nhánh là kháng sinh đường khí dung và placebo. Cả ba nghiên cứu này đều cho phép sử dụng kháng sinh hệ thống, theo quyết định của bác sĩ điều trị chính. Nghiên cứu đầu tiên so sánh kết cục giữa colistin khí dung và placebo trên 100 bệnh nhân người lớn viêm phổi (65% do A. baumannii) [109]; nghiên cứu thứ hai so sánh kết cục giữa amikacin/fosfomicin khí dung và placebo trên 142 bệnh nhân người lớn viêm phổi (20% do A. baumannii) [110]; nghiên cứu thứ ba so sánh kết cục giữa amikacin khí dung và placebo trên 508 bệnh nhân người lớn viêm phổi (29% do A. baumannii) [111]. Cả ba nghiên cứu này đều không chứng minh được sự cản thiện lâm sàng cũng như lợi ích sống còn liên quan đến kháng sinh đường khí dung khi so sánh với placebo trong điều trị viêm phổi liên quan thở máy, bao gồm cả những phân tích dưới nhóm ở các tác nhân đề kháng thuốc [109-111].

Lí do vì sao không có lợi ích lâm sàng ở ba nghiên cứu này là không rõ ràng. Trong mô hình nghiên cứu dược động - dược lực học, sự vận chuyển qua đường khí dung của “tiền thuốc” (prodrug) colistin trên bệnh nhân hồi sức đạt được nồng độ thuốc có hoạt tính cao trên dịch lót biểu mô niêm mạc phổi [244]. Tuy nhiên, có khả năng cao rằng kháng sinh đường khí dung không thể đạt được độ thẩm thấu đầy đủ và/hoặc sự phân bố đầy đủ trên toàn bộ nhu mô phổi để có được hiệu quả diệt khuẩn tối ưu [113], một phần do việc sử dụng các chế phẩm đường tiêm không được bào chế đặc hiệu cho việc khí dung trên các dụng cụ tạo khí dung kém hiệu quả (jet nebulizer) [114, 115]. Các hiệp hội cũng đưa ra các ý kiến gây nhiều tranh cãi liên quan đến vai trò của kháng sinh khí dung như một liệu pháp bổ trợ kèm với kháng sinh tĩnh mạch [245-247]. Vì những lí do trên, chúng tôi không ủng hộ việc sử dụng kháng sinh đường khí dung như là một liệu pháp bổ trợ trong viêm phổi do CRAB, do sự thiếu hụt các bằng chứng chứng minh lợi ích trong các thử nghiệm lâm sàng, cùng sự lo ngại về sự phân bố không đồng đều trong nhu mô phổi tổn thương, cũng như nguy cơ xuất hiện các biến chứng như co thắt phế quản (xảy ra ở 10-20% bệnh nhân sử dụng kháng sinh đường khí dung) [112].

Tổng kết của người dịch

IDSA 2022 có nhiều điểm mới đầy thú vị, có thể tóm gọn lại bằng những ý chính như sau:

Ampicillin - Sulbactam liều cao hoặc liều tiêu chuẩn (trong trường hợp “sợ” độc tính) trở thành kháng sinh được khuyến khích lựa chọn hàng đầu trong CRAB, bất kể ở mức độ nhẹ hay trung bình - nặng, nhạy cảm hay kháng, đơn trị liệu hay là 1 phần trong liệu pháp phối hợp.
Colistin + meropenem liều cao truyền kéo dài không được IDSA ủng hộ nếu không kết hợp thêm 1 thuốc thứ 3 (cụ thể là ủng hộ kết hợp thêm ampicillin-sulbactam).
Đối với Polymyxin (polymyxin B và colistin), có thể lựa chọn là thuốc đơn trị liệu trong điều trị CRAB mức độ nhẹ hoặc là thuốc đi kèm trong phác đồ phối hợp đối với nhiễm CRAB trung bình - nặng. Trong đó, polymyxin B được ưu tiên lựa chọn do những ưu điểm về dược động học, Colistin chỉ được ưu tiên trong nhiễm trùng CRAB đường tiểu.
Đối với các dẫn chất của tetracyclin, có thể lựa chọn làm thuốc đơn trị liệu hoặc là thuốc đi kèm trong liệu pháp kết hợp. Trong nhóm này thì ưu tiên lựa chọn minocyclin vì kinh nghiệm lâu năm dùng thuốc này (bên Mỹ), lựa chọn khác là tigecyclin liều cao.
Trong những trường hợp đề kháng với hầu hết các kháng sinh hoặc bất dung nạp, có thể lựa chọn Cefiderocol (thuốc ni chưa có ở VN).
Tuy có nhiều bằng chứng rất hứa hẹn (chủ yếu ở động vật và in vitro), các thuốc thuộc nhóm rifamycin vẫn chưa được khuyến nghị sử dụng. Fosfomycin cũng không được ủng hộ. Không thấy đề cập đến nhóm Aminoglycoside (có lẽ là do 16S rRNA methyltransferases gây đề kháng được nhắc đến ở phần đầu của bài).
Không khuyến khích sử dụng kháng sinh đường khí dung do sự thiếu hụt bằng chứng chứng minh lợi ích (trong ba RCT được trích dẫn) cũng như lo ngại về biến chứng khi sử dụng (co thắt phế quản).

Sau khi đọc và dịch xong phần điều trị CRAB của IDSA 2022, người dịch có một số ý kiến mang tính chủ quan như sau:

Dù ampicillin-sulbactam được khuyến khích lựa chọn ưu tiên, nhưng mức độ bằng chứng của khuyến nghị này không cao, chỉ có 1 RCT trong số 7 RCT là chứng minh được lợi ích, đã vậy cỡ mẫu lại thấp và trong thiết kế nghiên cứu có nhược điểm (không được “blind”, thiết kế nhãn mở) dễ dẫn đến thiên lệch kết quả (biased outcome), do đó IDSA chỉ dừng lại ở mức “suggest”, chứ không “recommend”. Ngoài ra, sulbactam còn được chứng minh lợi ích ở 2 phân tích gộp lớn khác (meta-analysis), càng đẩy mạnh vai trò của ampicillin-sulbactam trong điều trị CRAB, mà thật ra thứ có vai trò thực thụ có vẻ chính là sulbactam do hiệu lực đặc biệt chống lại CRAB thông qua khả năng trung hòa PBP.
Việc không ủng hộ sử dụng Colistin + meropenem xuất phát từ hai nghiên cứu RCT so sánh đối đầu giữa 1 nhánh là colistin đơn độc và 1 nhánh là colistin + meropenem, kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thông kê về kết cục chính. Liều meropenem được lựa chọn trong 2 RCT này là “optimally dosing” (2 gam truyền kéo dài mỗi 8 giờ). Trong 2 RCT này thì có 1 RCT vẫn chưa được thẩm định (peer-review). Về vai trò hiệp đồng của Colistin + Meropenem đối với A. baumannii thì đã được chứng minh rõ rệt trong các nghiên cứu in vitro (đặc biệt là trong bài tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Oren Zusmen thực hiện năm 2013 [doi: 10.1128/AAC.01230-13] và cả trong nghiên cứu in vitro được thực hiện tại BV Nhiệt đới năm 2015), tức là lợi ích chỉ dừng ở mức in vitro, còn đối với các RCT cũng như các phân tích gộp các nghiên cứu lâm sàng thì chưa chứng minh được lợi ích. Do đó vai trò của meropenem đối với CRAB đã giảm đi rõ rệt trong các khuyến nghị. Về thực tế ở khoa của mình thì người dịch thấy carbapenem vẫn có vai trò không hề nhỏ, vì ngoài nhiễm CRAB thì tại khoa vốn dĩ bệnh nhân đã nhiễm trùng nặng từ trước (từ những vi khuẩn ngoài CRAB mà không cấy ra được) hoặc nhiễm kèm thêm Kleb, và giá trị của carbapenem trong những trường hợp này là không thể bàn cãi. Chắc là chỉ dám tự tin bỏ carbapenem thay bằng sulbactam trong những trường hợp nhiễm CRAB nhẹ mà lâm sàng của bệnh nhân không quá nặng nề mà thôi.
Tigecyclin liều cao là một lựa chọn đáng cân nhắc và có thể áp dụng nhưng lại dễ bị xuất toán do các điều kiện ngặt nghèo của bảo hiểm, ngoài ra kháng sinh này cũng là một option không tồi trong điều trị Kleb đa kháng.
Khá buồn là Fosfomycin không được ủng hộ, tuy vậy đây là kháng sinh có vai trò nhất định trong nhiễm Kleb đa kháng.
Vì những ưu điểm về dược động học nên polymyxin B được khuyến khích lựa chọn thay vì Colistin, tuy vậy các nghiên cứu cho đến hiện tại đều được thực hiện trên Colistin.
Việc không ủng hộ khí dung kháng sinh theo người dịch là hợp lí. Bản thân người dịch trong thực hành lâm sàng cũng không có nhiều niềm tin về việc khí dung kháng sinh vì nhiều lí do. Để khí dung kháng sinh tốt và “đạt chuẩn” thì cần rất nhiều điều kiện, bao gồm: thở máy ở chế độ VCV với Vt ≥8 ml/kg, bệnh nhân phải thở hoàn toàn theo máy với tần số thở không quá nhanh (12-15 lần), flow hằng định dạng vuông, phải có bộ khí dung “chuyên dụng” (ultrasonic nebulizer) gắn ở nhánh hít vào của dây thở,…Tất cả các bệnh nhân ở khoa mình đều không thể đáp ứng được các điều kiện này, do đó việc khí dung kháng sinh là việc làm chỉ có tính bổ trợ, về mặt ý nghĩa thống kê và cả thực tế ở khoa mình thì nó không thật sự hiệu quả, chưa kể về nguy cơ xuất hiện biến chứng co thắt phế quản như IDSA đề cập. Và các bài viết về khí dung kháng sinh cũng nhấn mạnh rằng phải luôn tuân thủ đúng liều thuốc đường tĩnh mạch, không được vì khí dung mà cắt xén bớt liều bên đường tĩnh mạch.

Enterobacterales đề kháng Carbapenem (CRE)

(quay lại mục lục)

CRE chiếm hơn 13000 trường hợp nhiễm trùng bệnh viện và góp phần vào hơn 1000 ca bệnh tử vong tại Mỹ hằng năm [1]. CDC định nghĩa CRE là một “thành viên” của nhóm Enterobacterales đề kháng với ít nhất một kháng sinh thuộc nhóm carbapenem hoặc sản xuất một enzym carbapenemase [88]. Đối với các vi khuẩn vốn dĩ đã không nhạy cảm với imipenem (ví dụ: Proteus spp., Morganella spp., Providencia spp.), để được xếp là CRE thì phải đề kháng ít nhất một kháng sinh Carbapenem khác ngoài imipenem [88]. CRE bao gồm một nhóm tác nhân gây bệnh không đồng nhất với nhiều cơ chế đề kháng khác nhau, được chia làm nhóm có sản sinh carbapenemase và nhóm không sản sinh carbapenemase. CRE không sản sinh carbapenemase có thể là kết quả của sự khuếch đại gen beta-lactamase (khác gen carbapenemase) đi kèm với sự phá vỡ porin ở màng ngoài vi khuẩn [89]. Chủng có sản sinh carbapenemase chiếm khoảng 35-59% tổng số ca CRE ở Mỹ [90. 91].

Carbapenemase phổ biến nhất ở Mỹ là K. pneumoniae carbapenemases (KPCs), có thể được sản xuất bởi bất cứ vi khuẩn Enterobacterale nào. Một số carbapenemase nổi bật khác được nhận diện ở Mỹ bao gồm New Delhi metallo-beta-lactamases (NDMs), Verona integron-encoded metallo-beta-lactamases (VIMs), imipenem-hydrolyzing metallo-beta-lactamases (IMPs), và oxacillinases (ví dụ: OXA-48-like) [92, 93]. Những hiểu biết về việc liệu một mẫu bệnh phẩm CRE có sản xuất carbapenemase hay không, nếu có thì là loại carbapenemase nào, là rất quan trọng trong định hướng điều trị.

Các xét nghiệm kiểu hình như phương pháp bất hoạt carbapenem sửa đổi và test Carba NP giúp phân biệt CRE có sản xuất carbapenemase và không sản xuất carbapenemase [94]. Các xét nghiệm phân tử có thể nhận diện các nhóm carbapenemase đặc hiệu (ví dụ: phân biệt giữa KPC và OXA-48-like). Các xét nghiệm kiểu hình và/hoặc kiểu gen được thực hiện bởi rất ít các phòng xét nghiệm vi sinh, tuy vậy chúng tôi khuyến khích các phòng lab nên “theo đuổi” các xét nghiệm này để giúp quyết định lâm sàng được đúng đắn.

Question 1: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE?

Recommendation: Ciprofloxacin, levofloxacin, trimethoprim-sulfamethoxazole, nitrofurantoin, hoặc một kháng sinh aminoglycoside liều duy nhất trong ngày (single-dose) là những lựa chọn ưu tiên trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE. Meropenem truyền tĩnh mạch liều tiêu chuẩn là lựa chọn ưu tiên đối với viêm bàng quang do CRE đề kháng ertapenem (ví dụ: MICs ≥2 mcg/mL đối với ertapenem) nhưng nhạy cảm với meropenem (ví dụ: MICs ≤1 mcg/mL đối với meropenem), khi xét nghiệm carbapenemase âm tính hoặc không khả dụng. Nếu tất cả các kháng sinh ưu tiên kể trên không có hiệu lực, những lựa chọn thay thế dành cho viêm bàng quang không biến chứng do CRE bao gồm ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, hoặc cefiderocol.

Rationale

Hiện nay không có sẵn các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tính hiệu quả của các kháng sinh được ưu tiên trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE. Tuy vậy, tất cả các kháng sinh được đề cập như ciprofloxacin, levofloxacin, trimethoprim-sulfamethoxazole, nitrofurantoin, hoặc một kháng sinh aminoglycoside liều duy nhất trong ngày đều đạt được nồng độ cao trong nước tiểu, do đó khi có hiệu lực, các kháng sinh này được cho là có hiệu quả đối với viêm bàng quang không biến chứng do CRE [4, 18-21]. Meropenem là kháng sinh được ưu tiên lựa chọn trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE nếu chủng này vẫn còn nhạy cảm với meropenem và hầu hết các mẫu bệnh phẩm này đều không sản sinh carbapenemases [95]. Nếu kết quả xét nghiệm carbapenemase dương tính, không nên sử dụng meropenem, ngay cả khi có nhạy cảm. Có sự không rõ ràng về tính chính xác của MICs meropenem trong bối cảnh này, do đó nếu sử dụng meropenem dễ dẫn đến thất bại điều trị [96]. Một vài kháng sinh được sử dụng làm lựa chọn thay thế trong điều trị viêm bàng quang do ESBL-E (ví dụ: fluoroquinolones) được khuyến cáo là lựa chọn ưu tiên trong điều trị viêm bàng quang do CRE. Những kháng sinh này không được ưu tiên trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E với mục đích bảo tồn hiệu lực của chúng đối với những trường hợp nhiễm khuẩn xâm lấn nặng nề hơn. Tuy nhiên, các kháng sinh này lại là lựa chọn ưu tiên đối với viêm bàng quang do CRE không biến chứng do có ít sự lựa chọn khả dĩ đối với loại nhiễm trùng này.

Aminoglycosides được đào thải hầu như hoàn toàn qua đường tiểu ở dạng có hoạt tính. Một liều kháng sinh duy nhất trong này thường có hiệu quả đối với viêm bàng quang, kèm với ít nguy cơ gây độc tính [28]. Một kháng sinh aminoglycoside đơn độc là tương đối hữu hiệu nếu có nhạy cảm. Nhìn chung, trong các thuốc nhóm aminoglycosides, chủng CRE có tỷ lệ nhạy cảm cao hơn đối với amikacin và plazomicin [97, 98]. Plazomicin hiện vẫn có hiệu lực chống lại chủng vi khuẩn đề kháng amikacin [99].

Nếu không có kháng sinh ưu tiên nào kể trên có thể lựa chọn, có thể thay thế bằng ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, và cefiderocol trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE. Các dữ liệu hiện nay vẫn chưa đầy đủ trong việc ủng hộ nên lựa chọn thuốc nào hơn thuốc nào và chọn lựa điều trị hiện nay vẫn dựa theo các nghiên cứu so sánh tính hiệu quả đã được công bố [100-105].

Chỉ nên sử dụng fosfomycin trong trường hợp viêm bàng quang không biến chứng do E. coli do gene fosA (có sẵn trong một số chủng gram âm như Klebsiella spp., Enterobacter spp., và Serratia marcescens) có thể thủy phân fosfomycin và dẫn đến thất bại điều trị [29, 30]. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy fosfomycin đường uống liên quan đến thất bại điều trị cao hơn so với nitrofurantoin trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng [18].

Colistin là lựa chọn thay thế trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE chỉ khi không thể sử dụng các lựa chọn kể trên. Colistin chuyển hóa thành dạng có hoạt tính trong đường tiểu; các bác sĩ lâm sàng cũng phải cảnh giác về nguy cơ độc thận của Colistin [106]. Không nên sử dụng polymyxin B do hầu hết được thanh thải không qua thận [107].

Question 2: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị viêm thận bể thận và nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng (cUTI) do CRE?

Recommendation: Ciprofloxacin, levofloxacin, và trimethoprim-sulfamethoxazole là những lựa chọn ưu tiên trong điều trị viêm thận bể thận và cUTI do CRE nếu nhạy cảm. Meropenem truyền tĩnh mạch kéo dài là lựa chọn ưu tiên đối với viêm thận bể thận và cUTI do CRE đề kháng ertapenem (ví dụ: MICs ≥ 2 mcg/mL) nhưng nhạy cảm với meropenem (ví dụ: MIC ≤ 1 mcg/mL), khi xét nghiệm carbapenemase âm tính hoặc không khả dụng. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, và cefiderocol cũng là lựa chọn ưa thích trong điều trị viêm thận bể thận và cUTI do CRE đề kháng với cả ertapenem và meropenem.

Rationale

Nếu nhạy cảm, ciprofloxacin, levofloxacin, hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole là những kháng sinh được ưu tiên lựa chọn trong điều trị viêm thận bể thận và cUTI do CRE, mặc dù chỉ một phần nhỏ CRE là còn giữ được tính nhạy cảm với các KS này.

Meropenem truyền tĩnh mạch kéo dài là lựa chọn ưu tiên trong điều trị viêm thận bể thận và cUTI do CRE còn nhạy cảm meropenem, do hầu hết các chủng này không sản sinh carbapenemase [90]. Nếu kết quả xét nghiệm carbapenemase dương tính, không nên sử dụng meropenem, ngay cả khi có nhạy cảm. Có sự không rõ ràng về tính chính xác của MICs meropenem trong bối cảnh này, do đó nếu sử dụng meropenem dễ dẫn đến thất bại điều trị [96].

Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, và cefiderocol là những lựa chọn điều trị viêm thận bể thận và cUTI do CRE trong trường hợp đề kháng cả ertapenem và meropenem, dựa vào các RCT cho thấy các kháng sinh này không hề thua kém khi so sánh với những kháng sinh thông thường điều trị các loại nhiễm trùng đường tiểu [100-105]. Hiện chưa đủ dữ liệu trong việc ưu tiên sử dụng kháng sinh nào hơn kháng sinh nào trong các loại trên.

Lựa chọn thay thế là aminoglycoside liều duy nhất trong ngày, sử dụng mỗi ngày trong suốt liệu trình điều trị trên những bệnh nhân tiềm tàng nguy cơ độc thận [38]. Plazomicin liều duy nhất mỗi ngày không kém cạnh so với meropenem trong một RCT thực hiện trên những bệnh nhân viêm thận bể thận và cUIT do Enterobacterales [39]. Nếu nhạy cảm, aminoglycoside đơn độc tương đối hiệu quả. Nhìn chung, trong các thuốc nhóm aminoglycosides, chủng CRE có tỷ lệ nhạy cảm cao hơn đối với amikacin và plazomicin [97, 98]. Plazomicin hiện vẫn có hiệu lực chống lại chủng vi khuẩn đề kháng amikacin [97, 98]. Nitrofurantoin và fosfomycin đường uống không thể đạt được nồng độ đầy đủ trong mô kẽ thận, nên tránh sử dụng trong viêm thận bể thận và cUTI [40,41].

Question 3: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn CRE ngoài đường tiểu, đề kháng ertapenem nhưng nhạy cảm meropenem, khi xét nghiệm carbapenemase âm tính hoặc không khả dụng?

Recommendation: Meropenem truyền tĩnh mạch kéo dài là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn ngoài đường tiểu do CRE đề kháng ertapenem (ví dụ: MICs ≥ 2 mcg/mL) nhưng nhạy cảm với meropenem (ví dụ: MICs ≤ 1 mcg/mL), khi xét nghiệm carbapenemase âm tính hoặc không khả dụng.

Rationale

Hội đồng mong muốn rằng tất cả các phòng lab vi sinh tại Mỹ nên tiến hành xác định sự sản sinh carbapenemase của các mẫu bệnh phẩm CRE trên lâm sàng, bao gồm cả type carbapenemase (ví dụ: KPC, NDM, OXA-like). Chúng tôi hiểu rằng hầu hết các phòng vi sinh tại Mỹ hiện nay không thể thực hiện xét nghiệm này và/hoặc có sự trì hoãn trong việc nhận diện carbapenemase cũng như xác minh tính nhạy cảm đối với các kháng sinh B-lactam mới (ví dụ: ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, cefiderocol). Vì vậy, sự hiểu biết về việc kháng sinh mới nào có hiệu lực với chủng CRE là rất quan trọng.

Meropenem truyền tĩnh mạch kéo dài là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn ngoài đường tiểu do CRE còn nhạy cảm meropenem, do hầu hết các chủng này không sản sinh carbapenemase [90]. Theo CDC, có hơn 42000 mẫu bệnh phẩm CRE thu thập được từ tất cả vùng miền của nước Mỹ giữa năm 2017-2019, chỉ 10% trong số này có gene carbapenemase vẫn còn nhạy cảm với meropenem [108]. Hội đồng khuyến cáo không nên sử dụng meropenem trong trường hợp xét nghiệm carbapenemase dương tính, ngay cả khi có nhạy cảm. Mặc dù các nghiên cứu về cách tiếp cận điều trị tối ưu trong trường hợp bất tương xứng kiểu gen - kiểu hình hiện chưa có, chúng tôi ủng hộ cách tiếp cận thận trọng.

Ceftazidime-avibactam được khuyến cáo là lựa chọn thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn ngoài đường tiểu do CRE đề kháng ertapenem nhưng còn nhạy meropenem (Question4). Hội đồng mong muốn “bảo tồn” ceftazidime-avibactam trong điều trị nhiễm khuẩn CRE đề kháng toàn bộ các thuốc carbapenem để gìn giữ hiệu lực của thuốc. Hội đồng không khuyến cáo sử dụng meropenem-vaborbactam hoặc imipenem-cilastatin-relebactam trong điều trị CRE đề kháng ertapenem nhưng còn nhạy cảm meropenem, vì các thuốc này không cung cấp thêm bất cứ lợi ích nào vượt trội hơn so với meropenem truyền kéo dài (ví dụ: bổ sung thêm vaborbactam hoặc relebactam không cung cấp thêm bất cứ lợi điểm nào so với việc sử dụng carbapenem đơn độc).

Question 4: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn CRE ngoài đường tiểu, đề kháng cả ertapenem và meropenem, khi xét nghiệm carbapenemase âm tính hoặc không khả dụng?

Recommendation: Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, và imipenem-cilastatin-relebactam là những lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn ngoài đường tiểu do CRE đề kháng cả ertapenem (ví dụ: MICs ≥ 2 mcg/mL) và meropenem (ví dụ: MICs ≥ 4 mcg/mL), khi xét nghiệm carbapenemase âm tính hoặc không khả dụng. Đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn CRE được chăm sóc y tế trong vòng 12 tháng trước đó tại quốc gia có tỷ lệ cao vi khuẩn sản xuất metallo-beta-lactamase hoặc những bệnh nhân trước đó được nuôi cấy bệnh phẩm có chủng vi khuẩn tiết metallo-beta-lactamase, những lựa chọn ưu tiên trong trường hợp này bao gồm liệu pháp phối hợp giữa ceftazidime-avibactam và aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị liệu, nếu xét nghiệm carbapenemase không khả dụng.

Rationale

Các dữ liệu từ CDC từ 2017-2019 cho thấy khoảng 35% các mẫu bệnh phẩm CRE tại Mỹ mang một trong năm gene carbapenemase [90]. Trong số 35% này, tỷ lệ cụ thể của các gene carbapenemase như sau: blaKPC (86%), blaNDM (9%), blaVIM (<1%), blaIMP (1%), hoặc blaOXA-48-like (4%) [90]. Một nghiên cứu thuần tập trên 1040 mẫu bệnh phẩm CRE từ khắp nước Mỹ cho thấy 59% số mẫu này có sản sinh carbapenemase, với sự phân bố gene carbapenemase tương đối tương đồng: blaKPC (92%), blaNDM (3%), blaVIM (<1%), blaIMP (<1%), and blaOXA-48-like (3%) [91].

Ceftazidime-avibactam có hiệu lực chống lại hầu hết chủng CRE tiết KPC và OXA-48-like [109, 110]. Meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-relebactam có hiệu lực chống lại hầu hết Enterobacterales sản sinh KPC nhưng không có hiệu lực trên chủng tiết OXA-48-like [111-119]. Không có kháng sinh nào trong số ba kháng sinh vừa kể trên có hiệu lực chống lại Enterobacterales sản sinh metallo-beta-lactamase (ví dụ: NDM). Như đã đề cập ở trên, phần lớn các mẫu bệnh phẩm CRE lâm sàng hoặc không sản sinh carbapenemase hoặc, nếu có, sẽ sản sinh KPCs. Do đó, cả ba kháng sinh nói trên là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn CRE ngoài đường tiểu đề kháng cả ertapenem và meropenem khi xét nghiệm carbapenemase âm tính hoặc không khả dụng. Không có sự khác biệt về hiệu quả của ba thuốc này nếu nhạy cảm (Question 5).

Trước đây, liệu pháp điều trị tiêu chuẩn là kết hợp giữa meropenem truyền kéo dài và một kháng sinh thứ hai, thường là polymyxins hoặc aminoglycosides, trong điều trị nhiễm khuẩn CRE có MIC của meropenem cao ở ngưỡng 8-16 mcg/mL [120]. Các dữ liệu gợi ý rằng meropenem truyền kéo dài vẫn có hiệu lực chống lại nhiễm khuẩn do các tác nhân có MIC của carbapnem trong ngưỡng vừa đề cập [121-123]. Tuy nhiên, dữ liệu của các RCT và các nghiên cứu quan sát sau này cho thấy có sự tăng tỷ lệ tử vong và tăng độc thận liên quan đến polymyxin hoặc aminoglycoside khi so sánh với các thuốc có chất bất hoạt beta-lactamase thế hệ mới trong điều trị CRE [124-132]. Vì vậy, hội đồng không khuyến cáo sử dụng carbapenem truyền kéo dài (có kết hợp thêm thuốc thứ hai hoặc không) trong điều trị CRE không nhạy cảm với meropenem.

Cefiderocol cũng có khả năng hoạt động chống lại hầu hết các chủng CRE phân lập trên lâm sàng vì thuốc này bộc lộ hiệu lực chống lại Enterobacterales sản xuất bất kỳ loại nào trong số năm enzym carbapenemase chính [133]. Tuy vậy, hội đồng khuyến cáo chỉ sử dụng cefiderocol như một lựa chọn thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn CRE để bảo tồn hiệu lực giành cho chủng Enterobacterales tiết metallo-beta-lactamase (ví dụ: NDM, VIM, IMP) (Question 5). Đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn CRE được chăm sóc y tế trong vòng 12 tháng trước đó tại quốc gia có tỷ lệ cao vi khuẩn sản xuất metallo-beta-lactamase [134] hoặc những bệnh nhân được chăm sóc y tế trước đó có kết quả nuôi cấy bệnh phẩm có chủng vi khuẩn tiết metallo-beta-lactamase thì có khả năng cao nhiễm chủng loại này. Đối với nhóm bệnh nhân này (nếu không có xét nghiệm carbapenemase), lựa chọn điều trị ưu tiên bao gồm ceftazidime-avibactam phối hợp aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị liệu (Question 5). Tuy nhiên, nếu có xét nghiệm carbapenemase và kết quả âm tính, ưu tiên lựa chọn điều trị đơn trị liệu với ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, hoặc imipenem-cilastatin-relebactam. Tigecycline hoặc eravacycline (đơn trị liệu) là lựa chọn thay thế trong điều trị CRE không bao gồm đường tiểu và đường máu (Question 7). Hoạt động của hai kháng sinh này độc lập với sự có mặt hoặc không của carbapenemase.

Question 5: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn CRE ngoài đường tiểu, nếu có sản sinh carbapenemase?

Recommendation: Meropenem-vaborbactam, ceftazidime-avibactam, và imipenem-cilastatin-relebactam là những lựa chọn ưu tiên đối với nhiễm khuẩn ngoài đường tiểu có sản sinh KPC. Ceftazidime-avibactam phối hợp aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị liệu, là những lựa chọn ưu tiên đối với nhiễm khuẩn ngoài đường tiểu sản xuất NDM và các loại metallo-beta-lactamase khác. Ceftazidime-avibactam là lựa chọn ưu tiên đối với nhiễm khuẩn CRE tiết OXA-48-like.

Rationale

Kháng sinh lựa chọn trong điều trị CRE trường hợp này tùy thuộc vào loại carbapenemase [135]. Tigecycline hoặc eravacycline, trừ omadacycline, là những lựa chọn thay thế (Question 7). Hoạt động của hai kháng sinh này độc lập với sự có mặt hoặc không của carbapenemase.

KPC producers

Đối với chủng sản xuất KPC, kháng sinh ưu tiên lựa chọn gồm meropenem-vaborbactam, ceftazidime-avibactam, hoặc imipenem-cilastatin-relebactam [109, 111-116, 136]. Những kháng sinh này liên quan đến sự cải thiện kết cục lâm sàng và giảm độc tính khi so sánh với những liệu pháp thông dụng khác (polymyxin) trong điều trị nhiễm khuẩn CRE tiết KPC [124-132, 136].

Các nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa các kháng sinh ưu tiên kể trên vẫn còn hạn chế và chưa có các thử nghiệm lâm sàng so sánh các loại thuốc mới. Một nghiên cứu quan sát so sánh kết cục lâm sàng trên bệnh nhân được điều trị nhiễm khuẩn CRE với meropenem-vaborbactam hoặc ceftazidime-avibactam ít nhất 72 giờ [137]. Với xét nghiệm carbapenemase phần lớn không khả dụng. Sự cải thiện lâm sàng và tỷ lệ tử vong ngày 30 giữa 26 bệnh nhân ở nhóm meropenem-vaborbactam và 105 bệnh nhân ở nhóm ceftazidime-avibactam là tương đương nhau (69% với 62%, 12% với 19%). Ở những bệnh nhân tái nhiễm CRE, 0 trong số 3 bệnh nhân được sử dụng meropenem-vaborbactam và 3 trong số 15 bệnh nhân được sử dụng ceftazidime-avibactam có bệnh phẩm CRE tiến triển đề kháng với liệu pháp ban đầu. Nghiên cứu này có một vài giới hạn đáng chú ý: thiên lệch chọn mẫu do tính chất quan sát của nghiên cứu, cỡ mẫu tương đối nhỏ, các vị trí nhiễm CRE không đồng nhất, hơn phân nửa số bệnh nhân được sử dụng liệu pháp kháng sinh bổ sung. Tuy có các nhược điểm nói trên, nghiên cứu này vẫn cho thấy rằng việc sử dụng meropenem-vaborbactam và ceftazidime-avibactam có kết cục lâm sàng tương đương, mặc dù sự tiến triển kháng thuốc gặp nhiều hơn đối với ceftazidime-avibactam (Question 6). Vì vậy, hội đồng bày tỏ quan điểm nên sử dụng meropenem-vaborbactam hơn ceftazidime-avibactam đối với vi khuẩn tiết KPC, mặc dù cả hai kháng sinh này đều là lựa chọn ưu tiên.

Hiện vẫn còn thiếu nhiều dữ liệu lâm sàng đối với imipenem-cilastatin-relebactam khi so sánh với các thuốc beta-lactam kèm chất ức chế beta-lactamase thế hệ mới khác. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn gram âm không nhạy cảm với imipenem, so sánh điều trị giữa hai nhánh là imipenem-cilastatin-relebactam với nhánh imipenem-cilastatin kết hợp colistin [127]. Trong số bệnh nhân nhiễm Enterobacterales, 40% (2 trên 5) và 100% (2 trên 2) số bệnh nhân có kết cục lâm sàng thuận lợi với imipenem-cilastatin-relebactam và imipenem-cilastatin kết hợp colistin [127]. Rất khó để đưa ra được kết luận cụ thể từ những dữ liệu này dựa trên cỡ mẫu quá thấp. Tuy vậy, hoạt tính in vitro của imipenem-cilastatin-relebactam chống lại CRE [118, 138-141], kinh nghiệm lâm sàng trong sử dụng imipenem-cilastatin, cũng như sự bền vững của relebactam với vai trò là một chất ức chế beta-lactamase [142] cho thấy imipenem-cilastatin-relebactam có khả năng cao có hiệu quả đối với CRE nếu nhạy cảm. Các nghiên cứu so sánh kết cục lâm sàng giữa imipenem-cilastatin-relebactam và ceftazidime-avibactam hoặc meropenem-vaborbactam trong điều trị CRE hiện chưa có. Mặc dù ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, và imipenem-cilastatin-relebactam đều được khuyến cáo là lựa chọn ưu tiên đối với vi khuẩn tiết KPC, chúng tôi khá ưa thích việc lựa chọn meropenem-vaborbactam đầu tiên, theo sau là ceftazidime-avibactam, và cuối cùng là imipenem-cilastatin-relebactam, dựa vào những dữ kiện sẵn có hiện tại.

Cefiderocol là lựa chọn thay thế trong điều trị Enterobacterales tiết KPC [133]. Một thử nghiệm lâm sàng cho thấy sự đáp ứng lâm sàng xuất hiện ở 66% (19 trên 29) ở nhánh điều trị cefiderocol và 45% (5 trên 11) ở nhánh sử dụng liệu trình khác (phần lớn là liệu trình dựa vào polymyxin) [105]. Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 23% (9 trên 4) ở nhánh điều trị cefiderocol và 21% (4 trên 19) ở nhánh điều trị kháng sinh khác trên bệnh nhân nhiễm K. pneumoniae kháng carbapenem hoặc E.coli kháng carbapenem. Khi loại trừ những trường hợp đồng nhiễm Acinetobacter, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 19% (6 trên 31) ở nhánh điều trị cefiderocol và 25% (4 trên 16) ở nhánh điều trị kháng sinh khác trên bệnh nhân nhiễm K. pneumoniae hoặc E. coli. Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả giữa cefiderocol với các thuốc beta-lactam kết hợp chất ức chế beta-lactamase thế hệ mới đối với điều trị Enterobacterales tiết KPC vẫn chưa có, các dữ liệu hiện tại không cho thấy cefiderocol liên quan đến các kết cục kém. Tuy vậy, hội đồng khuyến cáo chỉ sử dụng cefiderocol như một lựa chọn thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn CRE tiết KPC để bảo tồn hiệu lực giành cho chủng Enterobacterales tiết metallo-beta-lactamase (ví dụ: NDM, VIM, IMP) hoặc giành cho các vi khuẩn gram âm không lên men glucose có chọn lọc [143].

NDM producers

Nếu chủng Enterobacterales sản sinh NDMs (hoặc bất cứ metallo-beta-lactamase nào khác), lựa chọn kháng sinh ưu tiên là ceftazidime-avibactam kết hợp aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị liệu [105, 144-149]. Ceftazidime-avibactam (đơn trị liệu), meropenem-vaborbactam, và imipenem-cilastatin-relebactam không hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn có sản sinh metallo-beta-lactamase.

NDMs thủy phân penicillins, cephalosporins, và carbapenems, ngoại trừ aztreonam. Mặc dù aztreonam có hiệu lực chống lại NDMs, nó vẫn bị thủy phân bởi ESBLs, AmpC beta-lactamases, hoặc OXA-48-like carbapenemases mà những enzyme này thường được sản sinh kèm với NDM. Avibactam thông thường vẫn có hiệu lực với các beta-lactamase nói trên (trừ NDM). Một nghiên cứu quan sát trên 102 bệnh nhân nhiễm trùng huyết do Enterobacterales tiết metallo-beta-lactamase, so sánh kết cục giữa một nhánh là 52 bệnh nhân sử dụng ceftazidime-avibactam kết hợp aztreonam với nhánh còn lại là 50 bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp các kháng sinh khác, chủ yếu là liệu pháp phụ thuộc polymyxin hoặc tigecycline [149]. Tỷ lệ tử vong ngày 30 là 19% ở nhóm ceftazidime-avibactam/aztreonam và 44% ở nhóm còn lại, làm nổi bật lợi ích lâm sàng tiềm tàng của nhóm đầu tiên. Khi kết hợp ceftazidime-avibactam với aztreonam để điều trị nhiễm khuẩn có sản sinh metallo-beta-lactamase, hai kháng sinh này được khuyến cáo sử dụng đồng thời cùng một lúc thay vì sử dụng tuần tự [150].

Một lựa chọn ưu tiên khác trong điều trị Enterobacterales tiết NDM hoặc metallo-beta-lactamase khác là cefiderocol. Các dữ liệu cho thấy chủng Enterobacterales tiết NDM có MIC90 đối với cefiderocol cao hơn so với chủng sản sinh serine-beta-lactamase, mặc dù điều này không phải bao giờ cũng đồng nghĩa với đề kháng cefiderocol rõ rệt [133, 151]. Trong số 151 mẫu bệnh phẩm CRE quốc tế, cefiderocol có hiệu lực chống lại 98% tổng số mẫu [133]. Quan sát sâu hơn, cefiderocol có hiệu lực 100% đối với 75 bệnh phẩm Enterobacterales tiết KPC, 100% với 32 mẫu tiết OXA-48-like, nhưng chỉ 58% với 12 mẫu tiết NDM, sử dụng MIC ≤ 4 mcg/mL làm chỉ điểm nhạy cảm [133]. Các dữ liệu tương tự về tỷ lệ các mẫu bệnh phẩm tiết NDM nhạy cảm với ceftazidime-avibactam kết hợp aztreonam là không có, một phần do không có tiêu chuẩn được chuẩn hóa theo CLSI để nhận diện hoạt tính in vitro của liệu pháp phối hợp này [15]. Một thử nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết metallo-beta-lactamase (không chỉ giới hạn trên Enterobacterales) cho thấy tỷ lệ đáp ứng lâm sàng diễn ra ở 75% (12 trên 16) bệnh nhân sử dụng cefiderocol và 29% (2 trên 7) bệnh nhân sử dụng liệu pháp kháng sinh khác (chủ yếu là liệu pháp phụ thuộc polymyxin) [105]. Các dữ liệu kết cục lâm sàng so sánh giữa ceftazidime-avibactam/aztreonam với cefiderocol hiện chưa có. Hội đồng khuyến cáo cả hai lựa chọn kháng sinh này đều là lựa chọn ưu tiên trong điều trị Enterobacterales tiết metallo-beta-lactamase.

OXA-48-like producers

Đối với chủng tiết enzyme OXA-48-like, ceftazidime-avibactam là lựa chọn ưu tiên [109, 110, 152] và cefiderocol là lựa chọn thay thế. Meropenem-vaborbactam và imipenem-cilastatin-relebactam không có hoạt tính chống lại CRE sản sinh OXA-48-like [111-119]. Mặc dù chủng tiết OXA-48-like thông thường nhạy cảm với cefiderocol, dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng cefiderocol trong điều trị các vi khuẩn này vẫn còn hạn chế.

Question 6: Khả năng xuất hiện sự đề kháng của CRE đối với các thuốc beta-lactam mới là bao nhiêu?

Recommendation: Xuất hiện đề kháng kháng sinh là mối lo ngại đối với tất cả thuốc beta-lactam mới khi sử dụng để điều trị CRE, có vẻ như tần suất đề kháng cao nhất là đối với ceftazidime-avibactam.

Rationale

Tương tự như bao kháng sinh khác, việc sử dụng các kháng sinh beta-lactam thế hệ mới trong điều trị CRE sẽ làm tăng khả năng tạo các chủng vi khuẩn về sau đề kháng với các kháng sinh này. Sự tiến triển đề kháng diễn ra phổ biến nhất trên ceftazidime-avibactam do đột biết gene blaKPC mã hóa cho sự thay đổi amino acid trên KPC carbapenemase [153-169]. Những thay đổi về tính thấm và “bơm thải” là những cơ chế chủ yếu gây đề kháng meropenem-vaborbactam [113, 162, 166, 170-176] và imipenem-cilastatin-relebactam [177, 178]. Có nhiều cơ chế đa dạng gây đề kháng cefiderocol, bao gồm đột biến hệ thống vận chuyển Fe phụ thuộc Ton-B (TonB-dependent iron transport system) [179-182], những thay đổi amino acid trên AmpC beta-lactamase [183, 184], và tăng bộc lộ NDM [185]. Người đọc nên tham khảo các bài báo tổng quan chuyên sâu về chủ đề này để có cái nhìn sâu sắc hơn về cơ chế đề kháng các thuốc beta-lactam thế hệ mới [143, 186, 187].

Ước tính về sự xuất hiện kháng thuốc sau khi sử dụng ceftazidime-avibactam và meropenem-vaborbactam là khoảng 20% [128, 132, 157, 188] và 3% [137, 176, 189]. Hầu hết các dữ liệu hiện có là giành cho ceftazidime-avibactam, một phần vì đây là thuốc đầu tiên trong số các beta-lactam mới được sự chấp thuận của FDA trong điều trị CRE. Rất ít các dự liệu về tỷ lệ xuất hiện đề kháng với imipenem-cilastatin-relebactam. Hiện vẫn chưa rõ liệu đây là chỉ điểm của đặc tính thành công của liệu pháp kết hợp này hay đây chỉ là kết quả của việc sử dụng hạn chế. Tương tự, ước tính về sự xuất hiện kháng thuốc đối với cefiderocol kể từ khi thuốc được sử dụng trên lâm sàng hiện vẫn chưa có.

Hội đồng khuyến cáo luôn luôn lặp lại xét nghiệm xác định tính nhạy cảm kháng sinh của beta-lactam thế hệ mới trên bệnh nhân đã từng nhiễm CRE với bối cảnh giống sepsis gợi ý một nhiễm khuẩn mới hoặc tái phát. Ngoài ra, nếu bệnh nhân từng được điều trị với ceftazidime-avibactam và biểu hiện tình trạng giống sepsis, hội đồng đề nghị cân nhắc sử dụng một beta-lactam thế hệ mới khác, ít nhất cho tới khi có kết quả cấy kèm với dữ liệu về tính nhạy cảm. Ví dụ, nếu một bệnh nhân nhiễm trùng huyết do vi khuẩn tiết KPC đã từng điều trị một liệu trình ceftazidime-avibactam một tháng trước, hiện tại đến cơ sở y tế với triệu chứng gợi ý nhiễm khuẩn, cần xem xét sử dụng kháng sinh như meropenem-vaborbactam cho đến khi có thêm dữ liệu về vi sinh và tính nhạy cảm.

Question 7: Vai trò của các dẫn chất tetracycline trong điều trị nhiễm khuẩn CRE là gì?

Recommendation: Mặc dù kháng sinh B-lactam vẫn là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn CRE, tigecycline và eravacycline là những lựa chọn thay thế trong trường hợp các thuốc B-lactam không có hiệu lực hoặc bệnh nhân không thể dung nạp. Các dẫn chất của tetracycline không được khuyến cáo sử dụng đơn trị liệu trong điều trị nhiễm trùng CRE đường tiểu hoặc nhiễm trùng huyết.

Rationale

Các dẫn chất của tetracycline hoạt động độc lập với sự hiện diện hoặc type của carbapenemase. Cụ thể hơn, cả CRE sản sinh carbapenemase (ví dụ: KPC, NDM, OXA-48-like) và CRE không tiết carbapenemase đều có thể nhạy cảm với nhóm kháng sinh này [112, 190]. Hội đồng khuyến cáo tránh sử dụng tigecycline hoặc eravacycline trong điều trị CRE ngoài ổ bụng. Các dẫn chất của tetracycline thường đạt được khả năng phân bố vào mô nhanh sau truyền, dẫn đến nồng độ trong huyết tương và nước tiểu hạn chế [191]. Vì vậy, hội đồng khuyến cáo tránh sử dụng nhóm kháng sinh này đối với nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng đường tiểu. Tigecycline hoặc eravacycline có thể được xem xét là lựa chọn thay thế trong điều nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn da - mô mềm, viêm xương tủy xương, và nhiễm trùng đường hô hấp dưới khi sử dụng liều tối ưu.

Tigecycline có nhiều dữ liệu được công bố hơn eravacycline trong điều trị CRE [192-195]. Một phân tích gộp trên 15 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy việc sử dụng tigecycline đơn trị liệu liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn khi so sánh với liệu pháp khác trong điều trị viêm phổi, không chỉ giới hạn ở viêm phổi do Enterobacterales [196]. Các dữ liệu về sau cho thấy khi sử dụng tigecycline liều cao (200 mg truyền tĩnh mạch liều duy nhất, sau đó 100 mg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ), sự khác biệt giữa tigecycline và kháng sinh so sánh không còn rõ rệt [197-199]. Do đó, nếu sử dụng tigecycline trong điều trị CRE, chúng tôi khuyến cáo sử dụng liều cao [200].

MIC của eravacycline thông thường thấp hơn 2-4 lần so với MIC của tigecycline trong điều trị CRE [201]. Cách diễn giải lâm sàng về sự phân bố MIC giữa các kháng sinh này là không rõ rệt do sự khác biệt về đặc tính dược động học/dược lực học của tigecycline và eravacycline. Ít hơn 5 bệnh nhân nhiễm CRE được đưa vào thử nghiệm lâm sàng để khảo sát tính hiệu quả của eravacycline [192, 202] và các báo cáo lâm sàng hậu marketing mô tả về tính hiệu quả trong điều trị CRE vẫn còn hạn chế [203].

Vẫn có các dữ liệu lâm sàng hạn chế về tính hiệu quả của minocycline trong điều trị CRE [204, 205], chủng CRE nhạy cảm với minocycline có tỷ lệ thấp hơn so với tigecycline hoặc eravacycline. Chúng tôi đề nghị sử dụng minocycline cẩn trọng trong điều trị CRE. Các dữ kiện đánh giá hoạt tính của omadacycline (một dẫn chất của tetracycline có ở dạng đường tiêm và uống) trong điều trị CRE cho thấy hiệu quả kém hơn khi so sánh với các dẫn chất khác của tetracycline, cùng với đó là nhược điểm về đặc tính dược động học/dược lực học [50, 206-208]. Hội đồng đề nghị nên tránh sử dụng omadacycline trong điều trị CRE.

Question 8: Vai trò của polymyxins trong điều trị nhiễm khuẩn CRE là gì?

Recommendation: Không nên sử dụng polymyxin B và colistin trong điều trị nhiễm khuẩn CRE. Colistin có thể được cân nhắc sử dụng như một kháng sinh thay thế trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE.

Rationale

Các nghiên cứu quan sát và RCT cho thấy có sự gia tăng tỷ lệ tử vong và độc thận quá mức đối với liệu pháp sử dụng polymyxin khi so sánh với các kháng sinh khác [124-132]. Các lo ngại về tính hiệu quả cũng như tính chính xác trong việc xác định độ nhạy cảm của polymyxin dẫn đến CLSI loại bỏ bảng phân loại độ nhạy giành cho colistin và polymyxin B [15]. Hội đồng khuyến cáo nên tránh sử dụng nhóm thuốc này trong điều trị CRE, ngoại trừ colistin có thể xem như một lựa chọn thay thế trong điều trị viêm bàng quang do CRE. Không nên sử dụng polymyxin B trong điều trị viêm bàng quang do CRE, do phần lớn không được đào thải qua thận [107].

Question 9: Vai trò của liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn CRE là gì?

Recommendation: Liệu pháp phối hợp kháng sinh (ví dụ: kháng sinh beta-lactam với một kháng sinh aminoglycoside, fluoroquinolone, hoặc polymyxin) không được khuyến cáo thường xuyên trong điều trị nhiễm khuẩn CRE.

Rationale

Mặc dù liệu pháp phối hợp kháng sinh theo kinh nghiệm giúp làm tăng khả năng có ít nhất một thuốc có hiệu lực điều trị CRE, các dữ liệu hiện nay không cho thấy việc duy trì liệu pháp phối hợp - một khi thuốc beta-lactam đã được chứng minh có hiệu lực in vitro - cung cấp thêm bất cứ lợi ích nào [209]. Thay vào đó, việc duy trì kết hợp một thuốc thứ hai làm tăng khả năng xuất hiện tác dụng phụ không đáng có [209].

Các dữ liệu quan sát và thử nghiệm lâm sàng so sánh giữa ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, và imipenem-cilastatin-relebactam với liệu pháp phối hợp (ví dụ: ceftazidime-avibactam với meropenem and colistin) trong điều trị CRE, kết quả cho thấy không có bất kỳ lợi ích lâm sàng nào đối với liệu pháp phối hợp [124-132]. Một nghiên cứu quan sát so sánh kết cục lâm sàng trên 165 bệnh nhân sử dụng ceftazidime-avibactam và 412 bệnh nhân sử dụng ceftazidime-avibactam kết hợp kháng sinh thứ hai trong điều trị nhiễm khuẩn tiết KPC [210]. Tỷ lệ tử vong ngày 30 là gần tương tự nhau ở cả hai nhánh điều trị, khoảng 25%.

Hiện chưa có các dữ liệu so sánh giữa việc sử dụng thuốc beta-lactam thế hệ mới đơn trị liệu với sử dụng đi kèm với một kháng sinh thứ hai (ví dụ: ceftazidime-avibactam với ceftazidime-avibactam kết hợp amikacin). Tuy nhiên, dựa vào các dữ liệu hiện có, kinh nghiệm lâm sàng, cũng như độc tính đã biết liên quan đến aminoglycosides, fluoroquinolones, và polymyxin, hội đồng không khuyến cáo sử dụng liệu pháp phối hợp trong điều trị CRE nếu đã có kết quả về tính nhạy cảm kháng sinh đối với kháng sinh beta-lactam ưu tiên.

Tổng kết của người dịch

IDSA 2022 vẫn có nhiều điểm mới nhưng không thú vị, có thể tóm gọn lại bằng những ý chính sau:

Hội đồng khuyến khích các phòng vi sinh “cố gắng” làm được xét nghiệm xác định gen kháng thuốc và định nhóm carbapenemase, góp phần quan trọng trong định hướng điều trị.
Định nghĩa CRE là khi đề kháng ít nhất 1 thuốc thuộc nhóm carbapenem, còn đối với chủng vi khuẩn vốn đã đề kháng imipenem từ trong trứng nước (ví dụ: Proteus spp., Morganella spp., Providencia spp.), thì để gọi là CRE đòi hỏi phải kháng thêm 1 kháng sinh nữa thuộc nhóm carbapenem.
Các thuốc beta-lactam thế hệ mới lên ngôi, bao gồm ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, cefiderocol. Cứ CRE mà dùng 1 trong các loại này là OK luôn (thật ra cũng tùy thuộc vào loại gen kháng thuốc và chỉ dùng khi các lựa chọn KS khả dĩ khác là không thể như không đáp ứng lâm sàng, đề kháng, hoặc không thể dung nạp). Trong các thuốc mới này thì ceftazidime-avibactam là thuốc mà vi khuẩn trong tương lai dễ kháng nhất.
Đối với nhiễm trùng đường tiểu do CRE (bao gồm cả viêm thận bể thận, viêm bàng quang có biến chứng hoặc không), nếu CRE còn nhạy cảm (tức là kháng 1 KS nhóm carbapenem thì coi là CRE, nhưng vẫn còn nhạy các KS khác), thì các kháng sinh được ưu tiên lựa chọn bao gồm ciprofloxacin, levofloxacin, TMP-SMZ, nitrofurantoin, hoặc kháng sinh nhóm aminoglycoside. Nếu đề kháng hết với các kháng sinh vừa liệt kê, đề kháng ertapenem nhưng vẫn nhạy cảm với meropenem, thì meropenem truyền kéo dài là lựa chọn ưu tiên. Nếu tất cả “nồi lẩu” vừa kể trên không có hiệu lực, lúc này vai trò của các kháng sinh thế hệ mới lên ngôi.
Đối với nhiễm trùng ngoài đường tiểu do CRE, được chia thành hai trường hợp sau:

Không có xét nghiệm carbapenemase hoặc carbapenemase âm tính:

Nếu còn nhạy meropenem, ưu tiên sử dụng meropenem.
Nếu đề kháng meropenem, lựa chọn ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, hoặc imipenem-cilastatin-relebactam. Đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn CRE được chăm sóc y tế trong vòng 12 tháng trước đó tại quốc gia có tỷ lệ cao vi khuẩn sản xuất metallo-beta-lactamase hoặc những bệnh nhân trước đó được nuôi cấy bệnh phẩm có chủng vi khuẩn tiết metallo-beta-lactamase, những lựa chọn ưu tiên trong trường hợp này bao gồm liệu pháp phối hợp giữa ceftazidime-avibactam và aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị liệu

Nếu có xét nghiệm carbapenemase, lựa chọn KS sẽ tùy thuộc vào loại men xác định được:

Đối với KPC: lựa chọn meropenem-vaborbactam, ceftazidime-avibactam, và imipenem-cilastatin-relebactam.
Đối với NDM và các loại metallo-beta-lactamase khác: lựa chọn ceftazidime-avibactam phối hợp aztreonam, hoặc cefiderocol đơn trị liệu.
Đối với OXA-48-like: lựa chọn ceftazidime-avibactam.

Mặc dù B-lactam vẫn là nhóm KS được lựa chọn ưu tiên trong CRE, các dẫn chất của tetracycline như tigecycline và eravacycline là những lựa chọn thay thế trong trường hợp các thuốc B-lactam không có hiệu lực hoặc bệnh nhân không thể dung nạp. Nếu đã dùng đến các thuốc này, thì không được dùng đơn độc (phải phối hợp).
Không khuyến khích sử dụng nhóm polymyxin trong điều trị CRE, có thể cân nhắc sử dụng Colistin trong trường hợp viêm bàng quang không biến chứng do CRE.
Không khuyến khích phối hợp KS trong điều trị CRE.

Enterobacter sản xuất β-lactamase phổ rộng (ESBL-E)

(quay lại mục lục)

Tỷ lệ mắc bệnh ESBL-E được xác định trong môi trường nuôi cấy vi khuẩn ở Hoa Kỳ đã tăng 53% từ năm 2012 đến năm 2017, phần lớn là do gia tăng các bệnh nhiễm trùng mắc phải trong cộng đồng [6]. ESBL là các enzym làm bất hoạt hầu hết các penicillin, cephalosporin và aztreonam. EBSL-E nói chung vẫn nhạy cảm với carbapenems. ESBLs không làm bất hoạt các tác nhân không phải β-lactam (ví dụ: ciprofloxacin, trimethoprim-sulfamethoxazole, gentamicin). Tuy nhiên, các sinh vật mang gen ESBL thường chứa các gen bổ sung hoặc đột biến trong gen làm trung gian đề kháng với nhiều loại kháng sinh.

Bất kỳ tác nhân Gram âm nào cũng có khả năng chứa các gen ESBL; tuy nhiên, ESBL phổ biến nhất là ở Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, và Proteus mirabilis [7-9]. Các enzym CTX-M, đặc biệt là CTX-M-15, là ESBL phổ biến nhất ở Hoa Kỳ [8]. Các ESBL khác ngoài CTX-M với khả năng thủy phân độc đáo cũng có mặt, bao gồm các biến thể của TEM và SHV β-lactamase phổ hẹp với sự thay thế axit amin, nhưng đã trải qua nghiên cứu lâm sàng ít nghiêm ngặt hơn so với các enzym CTX-M [10-13]. Xét nghiệm EBSL thường quy không được thực hiện bởi hầu hết các phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng [14, 15]. Thay vào đó, không nhạy cảm với ceftriaxone (tức là nồng độ ức chế tối thiểu của ceftriaxone [MICs] ≥2 mcg / mL), thường được sử dụng làm đại lượng cho việc sản xuất ESBL, mặc dù ngưỡng này có những hạn chế về tính đặc hiệu vì các vi khuẩn không nhạy cảm với ceftriaxone vì các lý do khác (thay vì sản xuất ESBL) có thể bị “đổ tội” là nhà sản xuất ESBL [16, 17]. Đối với tài liệu hướng dẫn này, ESBL-E sẽ đề cập đến vi khuẩn E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, hoặc P. mirabilis sản xuất ESBL được phỏng đoán hoặc đã xác nhận. Các khuyến nghị điều trị đối với nhiễm trùng ESBL-E được liệt kê dưới đây giả định rằng hoạt tính in vitro của các kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

Câu hỏi 1: Kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng gây ra bởi ESBL-E?

Khuyến cáo: Nitrofurantoin và trimethoprim-sulfamethoxazole là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bàng quang không biến chứng gây ra bởi ESBL-E.

Cơ sở

Nitrofurantoin và trimethoprim-sulfamethoxazole đã được chứng minh là những lựa chọn an toàn và hiệu quả cho bệnh viêm bàng quang không biến chứng, bao gồm cả viêm bàng quang ESBL-E [4, 18, 19]. Mặc dù carbapenem và fluoroquinolone (ciprofloxacin hoặc levofloxacin) là những nhóm kháng sinh hiệu quả chống lại ESBL-E gây viêm bàng quang [20, 21], việc sử dụng chúng cho bệnh viêm bàng quang không biến chứng không được khuyến khích khi có các lựa chọn an toàn và hiệu quả khác. Hạn chế sử dụng các kháng sinh này sẽ bảo toàn hoạt tính của chúng đối với các bệnh nhiễm trùng trong tương lai khi các lựa chọn điều trị có thể bị hạn chế hơn. Hơn nữa, việc hạn chế sử dụng chúng làm giảm nguy cơ của các độc tính liên quan, đặc biệt là với các fluoroquinolon, có liên quan đến tăng nguy cơ khoảng QTc kéo dài, viêm gân và đứt gân, bóc tách động mạch chủ, co giật, bệnh thần kinh ngoại vi và nhiễm trùng do Clostridioides difficile, so với kháng sinh khác [22-25].

Amoxicillin-clavulanate, aminoglycoside liều duy nhất và fosfomycin uống (chỉ dành cho E. coli) là những lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh viêm bàng quang ESBL-E không biến chứng. ESBL-E có thể thử tính nhạy cảm với amoxicillin-clavulanate và các nghiên cứu quan sát đã chứng minh thành công lâm sàng khi sử dụng amoxicillin-clavulanate cho các trường hợp nhiễm ESBL-E [26, 27]. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã so sánh giữa liệu trình điều trị amoxicillin-clavulanate trong 3 ngày với liệu trình 3 ngày của ciprofloxacin cho 370 phụ nữ bị viêm bàng quang do E. coli không biến chứng [20]. Khả năng chữa khỏi bệnh lâm sàng được quan sát thấy ở 58% và 77% phụ nữ được chọn ngẫu nhiên vào nhóm amoxicillin-clavulanate và ciprofloxacin, tương ứng. Tỷ lệ thất bại cao hơn với amoxicillin-clavulanate liên quan đến sự xâm nhập của vi khuẩn âm đạo dai dẳng, xảy ra ở 45% bệnh nhân trong nhóm amoxicillin-clavulanate và 10% bệnh nhân trong nhóm ciprofloxacin [20]. Mặc dù tỷ lệ phụ nữ trong thử nghiệm bị nhiễm các chủng ESBLE-E không được cung cấp, nhưng hội đồng đề nghị thận trọng với việc sử dụng amoxicillin-clavulanate để điều trị viêm bàng quang ESBL-E không biến chứng.

Aminoglycoside hầu như chỉ được thải trừ qua đường thận ở dạng còn hoạt tính. Liều tiêm tĩnh mạch duy nhất nói chung có hiệu quả đối với viêm bàng quang không biến chứng, với độc tính tối thiểu, nhưng thiếu dữ liệu thử nghiệm lâm sàng mạnh mẽ [28].

Fosfomycin đường uống là thuốc thay thế dành riêng để điều trị viêm bàng quang không biến chứng do vi khuẩn E. coli sản xuất ESBL vì gen fosA, bản chất của K. pneumoniae và một số sinh vật Gram âm khác, có thể thủy phân thuốc và có thể dẫn đến thất bại lâm sàng [29, 30 ].

Dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng chỉ ra rằng fosfomycin uống có liên quan đến thất bại lâm sàng cao hơn nitrofurantoin đối với viêm bàng quang không biến chứng [18].

Hội đồng không khuyến nghị kê đơn doxycycline để điều trị viêm bàng quang do ESBL-E. Hai nghiên cứu kết quả lâm sàng, được công bố cách đây hơn 40 năm, đã chứng minh rằng tetracycline uống có thể có hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu (UTIs) [31, 32]. Tuy nhiên, cả hai nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào P. aeruginosa, một sinh vật không nhạy cảm với các tetracyclin đường uống, đặt câu hỏi về tác động của liệu pháp kháng sinh đối với việc điều trị trên lâm sàng. Doxycycline được thải trừ chủ yếu qua đường ruột và hạn chế bài tiết qua nước tiểu [33]. Cho đến khi có dữ liệu mạnh mẽ hơn chứng minh hiệu quả lâm sàng của doxycycline đường uống để điều trị viêm bàng quang ESBL-E có sẵn, hội đồng khuyến cáo không nên sử dụng doxycycline cho chỉ định này. Vai trò của piperacillin-tazobactam, cefepime và cephamycins trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng được thảo luận trong Câu hỏi 4, Câu hỏi 5 và Câu hỏi 6

Câu hỏi 2: Kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng điều trị viêm thận bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp cho ESBL-E?

Khuyến cáo: Ertapenem, meropenem, imipenem-cilastatin, ciprofloxacin, levofloxacin, hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bể thận và cUTI do ESBL-E.

Cơ sở:

Carbapenems, ciprofloxacin, levofloxacin và trimethoprim-sulfamethoxazole đều là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho bệnh nhân viêm thận bể thận ESBL-E và cUTI dựa trên khả năng đạt được nồng độ cao trong nước tiểu, kết quả RCT và kinh nghiệm lâm sàng [34-37]. Nếu carbapenem được sử dụng ban đầu và có biểu hiện nhạy cảm với ciprofloxacin, levofloxacin hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole, thì việc chuyển đổi sang các thuốc này được ưu tiên hơn là hoàn thành liệu trình điều trị bằng carbapenem. Hạn chế sử dụng tiếp xúc với carbapenem sẽ duy trì hoạt động của nhóm thuốc này đối với các bệnh nhiễm trùng kháng thuốc trong tương lai.

Ở những bệnh nhân mà nguy cơ độc thận do thuốc ở mức có thể chấp nhận được, các aminoglycosid dùng một lần mỗi ngày trong một đợt điều trị đầy đủ là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm thận bể thận hoặc cUTI [38]. Plazomicin ngày một lần không thua kém meropenem trong RCT ở bệnh nhân bị viêm bể thận và cUTI do Enterobacterales [39]. Các aminoglycoside riêng lẻ đều có hiệu quả như nhau nếu chứng minh được tính nhạy cảm.

Nitrofurantoin và fosfomycin đường uống không đạt được nồng độ thích hợp trong nhu mô thận và nên tránh dùng cho bệnh viêm thận bể thận và cUTI [40, 41]. Tuy nhiên, fosfomycin là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm tuyến tiền liệt do E. coli sản xuất ESBL khi các lựa chọn ưu tiên (tức là carbapenems, fluoroquinolones hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole) không thể dung nạp hoặc không nhạy cảm [42-44]. Fosfomycin, liều 3 g uống mỗi ngày trong một tuần, tiếp theo là 3 g uống mỗi 48 giờ trong 6 đến 12 tuần, có liên quan đến việc chữa khỏi lâm sàng ở 82% bệnh nhân trong một nghiên cứu quan sát trên 44 nam giới bị viêm tuyến tiền liệt mãn tính do vi khuẩn [42] . Nên tránh dùng Fosfomycin đối với bệnh viêm tuyến tiền liệt do vi khuẩn Gram âm không phải E. coli (Câu hỏi 1).

Doxycycline không được khuyến cáo để điều trị viêm thận bể thận do ESBL-E hoặc cUTIs do hạn chế bài tiết nước tiểu và hạn chế các nghiên cứu có hiệu quả đã được công bố (Câu hỏi 1) [33]. Vai trò của piperacillin-tazobactam, cefepime và cephamycins trong điều trị viêm thận bể thận và cUTIs được thảo luận trong Câu hỏi 4, Câu hỏi 5 và Câu hỏi 6.

Câu hỏi 3: Kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu gây ra bởi ESBL-E?

Khuyến cáo: Carbapenem được ưu tiên sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu gây ra bởi ESBL-E. Sau khi đạt được các đáp ứng lâm sàng, việc chuyển sang fluoroquinolone đường uống hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole nên được xem xét, nếu tính nhạy cảm được chứng minh.

Cơ sở

Carbapenem được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tiên đối với nhiễm trùng ESBL-E bên ngoài đường tiết niệu, chủ yếu dựa trên dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng lớn [34]. Thử nghiệm lâm sàng đã chọn ngẫu nhiên 391 bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do E. coli hoặc K. pneumoniae không nhạy cảm với ceftriaxone (87% sau đó được xác nhận có gen ESBL) sử dụng piperacillin-tazobactam 4,5 g tiêm tĩnh mạch mỗi sáu giờ hoặc meropenem 1 g tiêm tĩnh mạch mỗi tám giờ, cả hai đều được truyền theo liều tiêu chuẩn. Kết cục chính là tử vong trong 30 ngày lần lượt xảy ra ở 12% và 4% bệnh nhân dùng piperacillin-tazobactam và meropenem [34]. Dữ liệu thử nghiệm sau đó được phân tích lại, chỉ bao gồm những bệnh nhân có chủng phân lập lâm sàng có MIC của piperacillin-tazobactam là ≤ 16 mcg/mL bằng phương pháp pha loãng, tiêu chuẩn tham chiếu để thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh đồ [45]. Phân tích lại dữ liệu từ 320 bệnh nhân, tỷ lệ tử vong trong 30 ngày được quan sát lần lượt là 11% so với 4% ở nhóm piperacillin-tazobactam và meropenem. Mặc dù sự khác biệt nguy cơ tuyệt đối đã giảm đi và không còn có ý nghĩa trong phân tích lại (tức là khoảng tin cậy 95% nằm trong khoảng từ -1% đến 10%) [45], hội đồng vẫn khuyến nghị liệu pháp carbapenem là phương pháp điều trị ưu tiên cho nhiễm trùng huyết do ESBL dựa trên của sự khác biệt rủi ro tổng thể. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng không có sẵn cho các trường hợp nhiễm ESBL-E ở các vị trí khác trên cơ thể. Tuy vậy, hội đồng vẫn đề xuất ngoại suy các bằng chứng có được trong điều trị nhiễm trùng máu do ESBL-E đối với các vị trí nhiễm trùng phổ biến khác, cụ thể là nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng da và mô mềm và viêm phổi.

Vai trò của liệu pháp hạ bậc kháng sinh bằng đường uống đối với nhiễm trùng ESBL-E bên ngoài đường tiết niệu chưa được đánh giá chính thức. Tuy nhiên, liệu pháp hạ bậc kháng sinh bằng đường uống đã được chứng minh là một biện pháp điều trị hợp lý đối với các bệnh nhiễm trùng đường máu do Enterobacterales gây ra, bao gồm cả những trường hợp do các chủng phân lập kháng kháng sinh gây ra, sau khi đạt được các mốc lâm sàng thích hợp [46, 47]. Dựa trên sinh khả dụng đã biết và nồng độ liên tục trong huyết thanh của fluoroquinolon đường uống và trimethoprim-sulfamethoxazole, những thuốc này nên được cân nhắc điều trị cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng ESBL-E nếu (1) chứng tỏ tính nhạy cảm với một trong những thuốc này, (2) bệnh nhân huyết động ổn định, (3) các biện pháp kiểm soát nguồn nhiễm trùng hợp lý đã được thực hiện, và (4) không có lo ngại về việc không hấp thu đủ ở ruột [5].

Bác sĩ lâm sàng nên tránh sử dụng đường uống đối với nitrofurantoin, fosfomycin, amoxicillin-clavulanate, doxycycline, hoặc omadacycline đối với nhiễm trùng máu ESBL-E. Nitrofurantoin và fosfomycin đạt được nồng độ trong huyết thanh kém [40, 41]. Amoxicillin-clavulanate và doxycycline đạt được nồng độ huyết thanh không đáng tin cậy [33, 48]. Omadacycline là một dẫn xuất tetracycline với công thức uống có thể có hoạt tính chống lại các chủng Enterobacterales sản xuất ESBL nhưng có đặc điểm dược động học-dược lực học không thuận lợi [49, 50]. Cho đến khi có thêm dữ liệu lâm sàng điều tra vai trò của omadacycline trong điều trị nhiễm trùng ESBL-E, hội đồng khuyến cáo không nên sử dụng nó cho chỉ định này.

Câu hỏi 4: Nguyên tắc nào cho việc sử dụng piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng gây ra bởi ESBL-E?

Khuyến cáo: Nếu piperacillin-tazobactam được bắt đầu như một liệu pháp theo kinh nghiệm đối với bệnh viêm bàng quang không biến chứng do vi khuẩn sau đó được xác định là ESBL-E và có cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi hoặc mở rộng liệu pháp kháng sinh. Hội đồng đề xuất carbapenems, fluoroquinolones, hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole hơn là piperacillin-tazobactam để điều trị viêm bể thận do ESBL-E và cUTI, với việc hiểu rằng nguy cơ thất bại lâm sàng với piperacillin-tazobactam có thể thấp. Piperacillin-tazobactam không được khuyến cáo để điều trị nhiễm trùng bên ngoài đường tiết niệu do ESBL-E, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với piperacillin-tazobactam.

Cơ sở

Piperacillin-tazobactam thể hiện hoạt tính in vitro chống lại một số ESBL-E [51]. Các nghiên cứu quan sát đã có kết quả trái ngược nhau về hiệu quả của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng do ESBL-E. RCT nhiễm trùng máu do ESBL-E cho thấy kết quả kém hơn khi dùng piperacillin-tazobactam so với liệu pháp carbapenem (Câu 3) [34]. Nghiên cứu RCT thứ hai điều tra vai trò của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng máu do ESBL-E đang được tiến hành [52]. Nếu piperacillin-tazobactam được bắt đầu như một liệu pháp theo kinh nghiệm đối với bệnh viêm bàng quang không biến chứng do vi khuẩn sau đó được xác định là ESBL-E và có cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi hoặc mở rộng liệu pháp kháng sinh vì viêm bàng quang không biến chứng thường tự khỏi. Ít nhất ba nghiên cứu quan sát đã so sánh hiệu quả của piperacillin-tazobactam và carbapenems trong điều trị viêm thận bể thận do ESBL-E hoặc cUTI [53-55]. Nghiên cứu quan sát mạnh mẽ nhất bao gồm 186 bệnh nhân từ năm bệnh viện nhập viện bị viêm bể thận hoặc cUTI do E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, hoặc P. mirabilis, với sự hiện diện của gen ESBL trong tất cả các chủng phân lập. Nghiên cứu này xác định không có sự khác biệt trong việc giải quyết các triệu chứng lâm sàng hoặc tỷ lệ tử vong trong 30 ngày giữa các nhóm [53]. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở để làm rõ câu hỏi này cũng đã được tiến hành [56]. Thử nghiệm bao gồm 66 bệnh nhân bị viêm bể thận do E. coli sản xuất ESBL hoặc cUTI (với xác nhận sự hiện diện của gen ESBL) được phân ngẫu nhiên sử dụng piperacillin-tazobactam 4,5 g mỗi sáu giờ hoặc ertapenem 1 g mỗi 24 giờ. Hiệu quả lâm sàng là tương tự giữa cả hai nhóm với 94% đối với piperacillin-tazobactam và 97% đối với ertapenem. Những nghiên cứu này cho thấy sự không thua kém giữa piperacillin-tazobactam và carbapenems đối với bệnh viêm bể thận hoặc cUTIs.

Trong phân nhóm 231 bệnh nhân nhiễm trùng máu do ESBL-E từ đường tiết niệu trong RCT nói trên, so sánh kết quả của bệnh nhân nhiễm trùng đường máu do E. coli hoặc K. pneumoniae được điều trị bằng piperacillin-tazobactam hoặc meropenem (Câu hỏi 3), tỷ lệ tử vong cao hơn được xác định trong nhóm piperacillin-tazobactam (7% so với 3%) [34], mặc dù nó không đạt được ý nghĩa thống kê. Mặc dù hội đồng không thể tuyên bố rằng nên tránh dùng piperacillin-tazobactam đối với bệnh viêm thận bể thận hoặc cUTI, nhưng hội đồng vẫn tiếp tục lo ngại về việc sử dụng piperacillin-tazobactam để điều trị nhiễm trùng do ESBL-E, ngay cả khi chỉ giới hạn ở nhiễm trùng tiểu và ưu tiên sử dụng liệu pháp carbapenem (hoặc fluoroquinolon uống hoặc trimethoprim-sulfamethoxazole, nếu nhạy cảm) [Câu hỏi 2]).

Các nghiên cứu quan sát cho kết quả trái ngược nhau về hiệu quả của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng máu do ESBL-E [26, 53-66]. Hiệu quả của piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn có thể bị giảm do khả năng vi khuẩn tăng biểu hiện của enzym ESBL hoặc do sự hiện diện của nhiều β-lactamase [67]. Ngoài ra, xét nghiệm MIC piperacillin-tazobactam có thể không chính xác và / hoặc sản xuất kém khi có mặt các enzym ESBL hoặc khi có mặt các enzym β-lactamase khác như OXA-1, làm cho không rõ liệu một chủng phân lập mà các xét nghiệm nhạy cảm với tác nhân này có thực sự nhạy cảm [45, 68-71]. Vì những lý do này, hội đồng khuyến cáo nên tránh dùng piperacillin-tazobactam để điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn.

Câu hỏi 5: Nguyên tắc nào cho việc sử dụng cefepime trong điều trị nhiễm trùng gây ra bởi ESBL-E?

Khuyến cáo:

Không khuyến cáo dùng Cefepime để điều trị các bệnh nhiễm trùng không tiết niệu do ESBL-E, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với thuốc. Nếu cefepime được bắt đầu như một liệu pháp theo kinh nghiệm đối với bệnh viêm bàng quang không biến chứng do vi khuẩn sau đó được xác định là ESBL-E và xảy ra cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi hoặc mở rộng liệu pháp kháng sinh.

Hội đồng khuyến cáo nên tránh dùng cefepime để điều trị viêm thận bể thận và cUTI. Cefepime cũng không được khuyến cáo để điều trị nhiễm trùng bên ngoài đường tiết niệu do ESBL-E, ngay cả khi đã chứng minh được tính nhạy cảm với cefepime.

Cơ sở:

Không có thử nghiệm lâm sàng nào so sánh kết quả của những bệnh nhân bị nhiễm trùng máu do ESBL-E được điều trị bằng cefepime hoặc carbapenem đã được thực hiện. Xét nghiệm Cefepime MIC có thể không chính xác và / hoặc kết quả kém nếu có mặt các enzym ESBL [72]. Nếu cefepime được bắt đầu như một liệu pháp theo kinh nghiệm đối với bệnh viêm bàng quang không biến chứng do một sinh vật sau đó được xác định là ESBL-E và xảy ra cải thiện lâm sàng, thì không cần thay đổi hoặc mở rộng liệu pháp kháng sinh vì viêm bàng quang không biến chứng thường tự khỏi. Dữ liệu hiện có để đánh giá vai trò của cefepime so với carbapenems đối với viêm thận bể thận ESBL-E và cUTIs là hạn chế [56, 73]. Một thử nghiệm lâm sàng đánh giá việc điều trị viêm thận bể thận ESBL-E được xác nhận về mặt phân tử và cUTI đã kết thúc sớm vì tín hiệu thất bại lâm sàng cao với cefepime (2 g tiêm tĩnh mạch mỗi 12 giờ), mặc dù tất cả các chủng phân lập có MIC của cefepime là 1-2 mcg / mL [ 56]. Không biết liệu kết quả có thuận lợi hơn khi dùng liều cefepime 8 giờ hay không. Cho đến khi có các nghiên cứu hiệu quả so sánh lớn hơn, mạnh mẽ hơn để cung cấp thông tin về vai trò của cefepime, hội đồng đề nghị tránh dùng cefepime để điều trị viêm thận bể thận ESBL-E hoặc cUTI.

Các nghiên cứu quan sát và phân tích phân nhóm 23 bệnh nhân trong RCT so sánh cefepime và carbapenems để điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn cho thấy không có sự khác biệt về kết quả hoặc kết quả kém hơn với cefepime [74-77]. Vì những lý do này, hội đồng khuyến cáo nên tránh dùng cefepime để điều trị nhiễm trùng ESBL-E xâm lấn.

Câu hỏi 6: Nguyên tắc nào cho việc sử dụng cephamycins trong điều trị nhiễm trùng gây ra bởi ESBL-E?

Khuyến cáo: Cephamycins không được khuyến cáo để điều trị nhiễm trùng ESBL-E cho đến khi có thêm dữ liệu về kết quả lâm sàng sử dụng cefoxitin hoặc cefotetan và liều lượng tối ưu đã được xác định.

Cơ sở

Các cephamycins là các cephalosporin nói chung có thể duy trì hoạt tính in vitro chống lại các enzym ESBL [78, 79]. Các cephamycins hiện có ở Hoa Kỳ là cefoxitin và cefotetan, cả hai đều là thuốc tiêm tĩnh mạch. Ít nhất tám nghiên cứu quan sát hồi cứu đã so sánh kết quả lâm sàng của những bệnh nhân bị nhiễm trùng ESBL-E — nói chung là nhiễm trùng tiểu hoặc nhiễm trùng máu có nguồn tiết niệu — được điều trị bằng cephamycins so với carbapenems [80-87]. Sáu trong số tám cuộc điều tra không tìm thấy sự khác biệt về kết quả lâm sàng [80, 82-84, 86, 87], trong khi hai nghiên cứu cho thấy kết quả kém hơn với cephamycins [81]. Một trong hai nghiên cứu bao gồm 57 bệnh nhân nhiễm trùng đường máu do K. pneumoniae, tỷ lệ tử vong trong 14 ngày lần lượt là 55% và 39% ở nhóm cephamycin và carbapenem [81]. Nghiên cứu thứ hai là nghiên cứu lớn nhất được công bố cho đến nay, bao gồm 380 bệnh nhân nhiễm trùng đường máu do E. coli và K. pneumoniae, và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày lần lượt là 29% so với 13% ở nhóm cephamycin và carbapenem [85]. Điều quan trọng là, tất cả tám nghiên cứu nói chung là nhỏ, bao gồm các nguồn lây nhiễm đa dạng, có sự sai lệch lựa chọn đáng chú ý và sử dụng nhiều loại cephamycins với sự khác biệt về liều lượng, thời gian và tần suất sử dụng. Hội đồng lưỡng lự đề xuất cephamycins để điều trị các bệnh nhiễm trùng ESBL-E, bao gồm cả viêm bàng quang không biến chứng do ESBL-E. Nhiều cephamycins được điều tra trong các nghiên cứu quan sát không có sẵn ở Hoa Kỳ. Chỉ có 31 bệnh nhân được dùng cefoxitin (và không có trường hợp nào được dùng cefotetan) trong các nghiên cứu đã được công bố [83, 87]. Hội đồng tin rằng cần có thêm dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng các tác nhân này để điều trị nhiễm trùng ESBL-E trước khi khuyến nghị sử dụng chúng — bao gồm liều lượng và tần suất sử dụng tối ưu — đặc biệt là do hai nghiên cứu quan sát cho thấy kết quả lâm sàng kém hơn khi sử dụng cephamycin. Ít nhất một nghiên cứu đề xuất kết quả thuận lợi với cefoxitin liều cao, truyền liên tục (tức là 6 g mỗi ngày truyền liên tục) [87], điều này là một thách thức đối với việc quản lý. Vì cả cephamycin và cefoxitin đều chỉ dùng được qua đường tĩnh mạch và có thời gian bán hủy tương đối ngắn, nên dường như không có lợi thế về tính khả thi khi sử dụng các thuốc này so với các thuốc được ưu tiên để điều trị nhiễm trùng ESBL-E.

Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó trị (DTR-P)

(quay lại mục lục)

CDC báo cáo rằng 32.600 trường hợp nhiễm P. aeruginosa đa kháng (MDR) đã xảy ra ở những bệnh nhân nhập viện tại Hoa Kỳ vào năm 2017, dẫn đến 2.700 trường hợp tử vong [1].

MDR P. aeruginosa được định nghĩa là P. aeruginosa không nhạy cảm với ít nhất một loại kháng sinh trong ít nhất ba nhóm kháng sinh mà P. aeruginosa nhạy cảm thường được mong đợi: penicillin, cephalosporin, fluoroquinolon, aminoglycosid và carbapenems [211]. Năm 2018, khái niệm đề kháng “khó điều trị” đã được đề xuất [3]. Trong tài liệu hướng dẫn này, DTR được định nghĩa là P. aeruginosa biểu hiện không nhạy cảm với tất cả các chất sau: piperacillin-tazobactam, ceftazidime, cefepime, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatin, ciprofloxacin và levofloxacin.

P. aeruginosa hoặc DTR-P. aeruginosa đa kháng thường tiến triển do sự tác động lẫn nhau của nhiều cơ chế đề kháng phức tạp, bao gồm giảm biểu hiện của các porin màng ngoài (OprD), tăng sản xuất enzym AmpC, điều chỉnh bơm dòng chảy và đột biến ở các mục tiêu protein liên kết với penicillin [212, 213]. Sản xuất carbapenemase là một nguyên nhân hiếm gặp gây ra tình trạng kháng carbapenem ở P. aeruginosa ở Hoa Kỳ nhưng được xác định trong khoảng 20% P. aeruginosa kháng carbapenem ở các khu vực khác trên thế giới [214-216]. Khuyến nghị điều trị cho các trường hợp nhiễm DTR-P. aeruginosa được liệt kê dưới đây giả định rằng hoạt tính in vitro của các kháng sinh được ưu tiên và thay thế đã được chứng minh.

Câu hỏi 1: Kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng điều trị nhiễm trùng do MDR P. aeruginosa?

Khuyến cáo: Khi P. aeruginosa được phân lập còn nhạy cảm với các β-lactam truyền thống không phải Carbapenem, chúng được ưu tiên sử dụng hơn là liệu pháp carbapenem. Đối với các trường hợp nhiễm trùng do P. aeruginosa không nhạy cảm với bất kỳ tác nhân carbapenem nào nhưng nhạy cảm với các β-lactam truyền thống, nên sử dụng liệu pháp β-lactam truyền thống truyền kéo dài liều cao, sau khi kết quả xét nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh được xác nhận. Đối với những bệnh nhân mắc bệnh từ trung bình đến nặng hoặc kiểm soát nguồn nhiễm trùng kém với các chủng P. aeruginosa kháng carbapenems nhưng nhạy cảm với các β-lactam truyền thống, sử dụng một tác nhân β-lactam mới thử nghiệm có nhạy cảm (ví dụ, ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem -cilastatin-desbactam) cũng là một lựa chọn điều trị hợp lý.

Cơ sở

Nói chung, khi các chủng P. aeruginosa nhạy cảm với nhiều tác nhân β- lactam truyền thống (tức là piperacillin-tazobactam, ceftazidime, cefepime, aztreonam) hoặc fluoroquinolones (tức là ciprofloxacin, levofloxacin), hội đồng đề nghị kê đơn các thuốc này hơn là liệu pháp carbapenem nhằm nỗ lực bảo tồn hoạt động của carbapenems cho các bệnh nhiễm trùng ngày càng kháng thuốc trong tương lai.

Các chủng P. aeruginosa không nhạy cảm với tác nhân carbapenem (ví dụ, meropenem hoặc imipenem-cilastatin MICs ≥4 mcg / mL) nhưng nhạy cảm với các tác nhân β-lactam không phải carbapenem khác (ví dụ: piperacillin-tazobactam MIC ≤16 / 4 mcg / mL, ceftazidime ≤8 mcg / mL, cefepime ≤8 mcg / mL, hoặc aztreonam ≤8 mcg / mL) [15] tạo thành khoảng 20% đến 60% các chủng P. aeruginosa kháng carbapenem [217-223]. Kiểu hình này nói chung là do thiếu hoặc hạn chế sản xuất OprD, thứ tạo điều kiện cho các tác nhân carbapenem xâm nhập vào vi khuẩn [219-222].Không có sẵn các nghiên cứu so sánh về hiệu quả để hướng dẫn các quyết định điều trị đối với các bệnh nhiễm trùng do P. aeruginosa kháng carbapenem nhưng nhạy cảm với các β-lactam truyền thống không phải carbapenem. Khi đối mặt với những tình huống này, hội đồng đề nghị lặp lại thử nghiệm tính nhạy cảm để xác nhận MIC của kháng sinh. Nếu chủng phân lập vẫn còn nhạy cảm với β-lactam truyền thống không phải carbapenem (ví dụ, cefepime) khi thử nghiệm lặp lại, thì cách tiếp cận ưu tiên của hội đồng là sử dụng tác nhân không phải carbapenem dưới dạng liệu pháp truyền liều cao kéo dài (ví dụ, cefepime 2 g IV. 8 giờ một lần, truyền trong 3 giờ); (Bảng 1).

Một cách tiếp cận thay thế là sử dụng một tác nhân β-lactam mới (ví dụ: ceftolozane- tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-evalbactam), chọn một tác nhân thử nghiệm nhạy cảm. Cách tiếp cận này được coi là một lựa chọn thay thế để duy trì hiệu quả của các β-lactam mới đối với các bệnh nhiễm trùng ngày càng kháng kháng sinh trong tương lai.

Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân bị nhiễm trùng vừa đến nặng hoặc kiểm soát nguồn nhiễm trùng kém, sử dụng một loại β-lactam mới để điều trị nhiễm P. aeruginosa MDR kháng carbapenem nhưng nhạy cảm với β-lactam không carbapenem là một cân nhắc hợp lý. Bất kể thuốc kháng sinh được sử dụng là gì, bệnh nhân bị nhiễm P. aeruginosa cần được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo cải thiện lâm sàng vì P. aeruginosa thể hiện khả năng ấn tượng khi có được các cơ chế đề kháng bổ sung sau tiếp xúc với liệu pháp kháng sinh.

Câu hỏi 2: Kháng sinh nào được sử dụng ưu tiên trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng gây ra bởi DTR-P. aeruginosa?

Khuyến cáo: Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin- relebactam, cefiderocol, hay liều duy nhất aminoglycoside là những lụa chọn ưu tiên trong điều trị viêm bàng quang ko biến chứng gây ra bởi DTR-P. aeruginosa.

Cơ sở

Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-desbactam và cefiderocol là những lựa chọn điều trị ưu tiên cho viêm bàng quang không biến chứng do DTR-P. aeruginosa, các nghiên cứu RCT cho thấy sự không thua kém các thuốc này so với các thuốc thông thường để điều trị UTIs [101, 103-105, 224]. Dữ liệu không đủ để ưu tiên một trong những thuốc này hơn những thuốc khác trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng và các thử nghiệm hiện có nói chung không bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm trùng bởi tác nhân có kiểu hình DTR. Thông tin bổ sung so sánh các tác nhân này được mô tả trong Câu hỏi 4.

Một liều duy nhất của một aminoglycoside cũng là một lựa chọn điều trị ưu tiên.

Aminoglycoside hầu như chỉ được thải trừ qua đường thận ở dạng còn hoạt tính. Một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất thường có hiệu quả đối với viêm bàng quang không biến chứng, với độc tính tối thiểu, nhưng thiếu dữ liệu thử nghiệm mạnh mẽ [28]. Plazomicin không có khả năng cung cấp bất kỳ lợi ích tăng cường nào chống lại DTR-P. aeruginosa nếu sự đề kháng tất cả các aminoglycoside khác đã được chứng minh [225].

Colistin, không phải polymyxin B, là một lựa chọn thay thế để điều trị viêm bàng quang do DTR-P. aeruginosa khi nó chuyển sang dạng hoạt động trong đường tiết niệu [106]. Các bác sĩ lâm sàng nên nhận thức rõ về nguy cơ nhiễm độc thận liên quan. Hội đồng không khuyến nghị sử dụng fosfomycin đường uống cho viêm bàng quang do DTR-P.aeruginosa vì nó liên quan đến khả năng thất bại lâm sàng cao [18, 226]. Điều này một phần là do sự hiện diện của gen fosA, gen nội tại của P. aeruginosa [29].

Câu hỏi 3: Kháng sinh nào được ưu tiên dùng để điều trị viêm bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp do DTR-P. aeruginosa?

Khuyến cáo: Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin- relebactam, và cefiderocol được ưu tiên dùng để điều trị viêm bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp do DTR-P. aeruginosa.

Cơ sở:

Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam, và cefiderocol được ưu tiên dùng để điều trị viêm bể thận và cUTI do DTR-P. aeruginosa, dựa trên kết quả từ các RCT rằng các thuốc này không hề thua kém khi so sánh với các thuốc điều trị thông thường [101, 103-105, 224]. Dữ liệu không đủ để ưu tiên một trong những thuốc này hơn những thuốc khác trong điều trị viêm bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp do DTR-P. aeruginosa và các thử nghiệm hiện có nói chung không bao gồm những bệnh nhân bị nhiễm trùng bởi tác nhân có kiểu hình DTR. Thông tin bổ sung so sánh các tác nhân này được mô tả trong Câu hỏi 4.

Ở những bệnh nhân mà nguy cơ độc thận ở mức chấp nhận được, liều duy nhất aminoglycosides là một lựa chọn thay thế [38]. Plazomicin không có khả năng cung cấp bất kỳ lợi ích tăng cường nào chống lại DTR-P. aeruginosa nếu sự đề kháng tất cả các aminoglycoside khác đã được chứng minh [225].

Câu hỏi 4: Kháng sinh nào được sử dụng điều trị các nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu gây ra bởi DTR-P. aeruginosa?

Khuyến cáo: Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, và imipenem-cilastatin-relebactam, đơn trị liệu, là những lựa chọn ưu tiên trong điều trị các nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu gây ra bởi DTR-P. aeruginosa.

Cơ sở

Ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, và imipenem-cilastatin-relebactam, đơn trị liệu, là những lựa chọn ưu tiên trong điều trị các nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu gây ra bởi DTR-P. aeruginosa, dựa trên hoạt tính in vitro [139, 141, 177, 227-268], các nghiên cứu quan sát [269], và dữ liệu thử nghiệm lâm sàng [101, 127, 270-276]. Phần lớn các bệnh nhân nhận được chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới trong thử nghiệm lâm sàng thì không nhiễm trùng bởi DTR-P. aeruginosa.

Tổng hợp từ dữ liệu giám sát quốc tế, ceftolozane-tazobactam [227, 229, 230,232-242, 253], ceftazidime-avibactam [228, 241-253] và imipenem-cilastatin-evalbactam [139, 141, 177, 253-268] có hoạt tính chống lại khoảng 76%, 74% và 69% các chủng P. aeruginosa kháng carbapenem, tương ứng, với tỷ lệ phần trăm nhạy cảm thấp hơn được biểu hiện bởi các chủng phân lập từ bệnh nhân xơ nang [277, 278]. Dữ liệu giám sát có sẵn thường đại diện cho khoảng thời gian trước khi các tác nhân mới được sử dụng trên lâm sàng và có khả năng ước tính quá cao tỷ lệ phần trăm nhạy cảm được quan sát trong thực hành lâm sàng. Ceftolozane không dựa vào chất ức chế để khôi phục tính nhạy cảm với một loại thuốc không hoạt động khác (tức là ceftolozane có hoạt tính độc lập chống lại DTR-P. Aeruginosa), điều này có thể giải thích khả năng hoạt động chống lại DTR-P. eruginosa cao hơn một chút so với các chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới khác. Cả ceftazidime và imipenem đều không hoạt động chống lại DTR-P. aeruginosa. Avibactam và evalbactam mở rộng hoạt động của các tác nhân này chủ yếu thông qua ức chế AmpC, nhưng các cơ chế đề kháng phức tạp khác khó có thể bị ảnh hưởng. Có thể có sự khác biệt giữa các khu vực trong ước tính độ nhạy cảm giữa các tác nhân mới hơn. Hội đồng khuyến nghị luôn luôn lấy kết quả xét nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh đối với nhiễm trùng do DTR-P.aeruginosa để hướng dẫn các quyết định điều trị.

Các thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả giữa các tác nhân mới hơn không có sẵn, nhưng dữ liệu quan sát và phân tích phân nhóm từ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cung cấp thông tin chi tiết về hiệu quả của các tác nhân β-lactam mới hơn so với các phác đồ chống Pseudomonas truyền thống. Một nghiên cứu quan sát bao gồm 200 bệnh nhân MDR P. aeruginosa đã so sánh kết quả của những bệnh nhân dùng ceftolozane-tazobactam với liệu pháp polymyxin hoặc aminoglycoside [269]. Kết quả lâm sàng thuận lợi được quan sát thấy ở 81% bệnh nhân dùng ceftolozane-tazobactam so với 61% bệnh nhân điều trị polymyxin hoặc aminoglycoside; sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê. Một nghiên cứu RCT bao gồm 24 bệnh nhân nhiễm P. aeruginosa không nhạy cảm với imipenem đã xác định cho thấy đáp ứng lâm sàng thuận lợi ở 81% bệnh nhân dùng imipenem-cilastatin-dropbactam so với 63% dùng imipenem-cilastatin kết hợp với colistin [127]. Mặc dù không đạt được ý nghĩa thống kê, có thể là do cỡ mẫu nhỏ, nhưng sự khác biệt về số lượng cho thấy kết quả được cải thiện khi sử dụng imipenem-cilastatin-evalbactam so với các phác đồ truyền thống. Thiếu dữ liệu nghiêm ngặt về hoạt động của các chất chống ceftazidime-avibactam . Tuy nhiên, dữ liệu tổng hợp từ năm nghiên cứu RCT đã cho thấy sự khác biệt trong đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân nhiễm P. aeruginosa MDR dùng ceftazidime-avibactam so với các phác đồ truyền thống với đáp ứng lâm sàng thuận lợi được quan sát thấy ở 57% (32 trong số 56 bệnh nhân) so với 54% (21 trên 39 ) của bệnh nhân trong hai nhóm điều trị, tương ứng [279]. Một hạn chế quan trọng đối với những dữ liệu này là chỉ 66% số chủng phân lập nhạy cảm với ceftazidime-avibactam khiến việc giải thích kết quả trở nên khó khăn [279].

Cefiderocol được khuyến cáo như một lựa chọn điều trị thay thế cho điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu gây ra bởi DTR-P.aeruginosa . Cefiderocol là một chất liên hợp tổng hợp bao gồm gốc cephalosporin và một nhóm phụ loại catechol, liên kết với sắt và tạo điều kiện cho tế bào vi khuẩn xâm nhập bằng cách sử dụng các chất vận chuyển sắt tích cực [143]. Khi ở bên trong vùng chu chất, gốc cephalosporin phân ly khỏi sắt và liên kết chủ yếu với protein 3 gắn với penicilin để ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [280]. Kết hợp dữ liệu phân lập 1.500 P. aeruginosa không nhạy cảm với carbapenem trong các nghiên cứu giám sát, hơn 97% các chủng phân lập có biểu hiện nhạy cảm với cefiderocol (tức là MIC ≤4 mcg / mL) [133, 281-286]. Tương tự như các chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới, phần trăm độ nhạy cảm với cefiderocol có thể giảm sau khi sử dụng rộng rãi thuốc này.

Một nghiên cứu RCT so sánh kết quả của những bệnh nhân bị nhiễm trùng do sinh vật kháng carbapenem được điều trị bằng cefiderocol với liệu pháp tốt nhất hiện có, phần lớn là liệu pháp sử dụng polymyxin [105]. Thử nghiệm bao gồm 22 bệnh nhân duy nhất với 29 ca nhiễm trùng CR-P. aeruginosa, bao gồm sáu bệnh nhân nhiễm trùng đường tiểu, 17 bệnh nhân viêm phổi và sáu bệnh nhân nhiễm trùng máu [287]. Tỷ lệ tử vong khi kết thúc điều trị là 18% ở cả nhóm điều trị cefiderocol và nhóm sử dụng phác đồ tốt nhất hiện có cho bệnh nhân bị nhiễm P. aeruginosa. Thử nghiệm này cho thấy rằng cefiderocol hoạt động tốt như các tác nhân là nền tảng điều trị chống lại DTR-P. aeruginosa trong quá khứ chẳng hạn như kết hợp meropenem truyền kéo dài, polymyxin và aminoglycoside, nhưng có thể không liên quan đến cải thiện tiên lượng như đã được quan sát thấy với một số chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới. Cho dù có khả năng cao chống lại DTR-P. aeruginosa, hội đồng khuyến cáo sử dụng cefiderocol như một lựa chọn thay thế khi các chất ức chế β-lactam-β-lactamase mới hơn không hoạt động, không dung nạp hoặc không có sẵn.

Câu hỏi 5: Khả năng xảy ra đề kháng thuốc của các chủng DTR-P. aeruginosa đối với kháng sinh nhóm beta lactam mới khi được sử dụng điều trị nhiễm trùng do DTR-P. aeruginosa?

Khuyến cáo: Sự xuất hiện của kháng thuốc là mối quan tâm với tất cả các β-lactam mới được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do DTR-P.aeruginosa, nhưng tần suất dường như là cao nhất đối với ceftolozane-tazobactam và ceftazidime-avibactam.

Cơ sở:

Như với hầu hết các kháng sinh, điều trị DTR-P. aeruginosa với bất kỳ kháng sinh β-lactam mới nào (tức là ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-dropbactam, hoặc cefiderocol) cũng làm tăng khả năng nhiễm trùng tiếp theo sẽ không còn được điều trị hiệu quả bằng những thuốc nữa này. Sự xuất hiện kháng ceftolozane-tazobactam thường xảy ra nhất do sự thay thế, chèn hoặc cắt bỏ axit amin trong cephalosporinase có nguồn gốc từ Pseudomonas (PDC), lớp được mã hóa nhiễm sắc thể C β-lactamase của P. aeruginosa, thường được gọi là “giả AmpC” [8, 231, 288- 299]. Những thay đổi này xảy ra phổ biến nhất trong hoặc liền kề với một vùng cụ thể của PDC được gọi là “vòng omega”. Tương tự, sự đề kháng mắc phải của P. aeruginosa đối với ceftazidime- avibactam thường là kết quả của những thay đổi ở PDCs [288, 290, 291, 293, 296, 298-301].

Các cơ chế góp phần vào việc P. aeruginosa đề kháng với imipenem-cilastatin-evalbactam ít rõ ràng hơn và có thể liên quan đến việc tăng sản xuất PDC kết hợp với mất OprD [177, 302]. Một số cơ chế đa dạng của P. aeruginosa kháng cefiderocol đã được mô tả bao gồm đột biến trong hệ thống vận chuyển sắt phụ thuộc TonB [179- 181, 303] hoặc thay đổi axit amin trong AmpC β-lactamases [303, 304]. Người đọc được tham khảo các bài báo đánh giá toàn diện về chủ đề này để có hiểu biết đầy đủ hơn về cơ chế kháng vi khuẩn β-lactam mới [143, 186, 187].

Dựa trên các dữ liệu hiện có cho đến nay, sự xuất hiện khả năng kháng của P. aeruginosa đối với β-lactam mới xuất hiện nhiều nhất liên quan đến ceftolozane-tazobactam và ceftazidime-avibactam. Sự đề kháng chéo giữa các tác nhân này cao vì cơ chế kháng thuốc tương tự nhau. Trong một đoàn hệ gồm 28 bệnh nhân nhiễm trùng DTR-P. aeruginosa được điều trị bằng ceftolozane-tazobactam, 50% bệnh nhân bị nhiễm các chủng DTR-P. aeruginosa sau đó không còn nhạy cảm với ceftolozane-tazobactam [299]. Đáng chú ý, hơn 80% bệnh nhân có chỉ số phân lập nhạy cảm với ceftazidime-avibactam có các phân lập tiếp theo có khả năng kháng ceftazidime-avibactam ở mức độ cao sau khi tiếp xúc với ceftolozane-tazobactam và trong trường hợp không tiếp xúc với ceftazidime-avibactam. Một nghiên cứu thuần tập khác bao gồm 23 bệnh nhân có chỉ số và phân lập P. aeruginosa tiếp theo sau ceftolozane-tazobactam đã mô tả một kết quả tương tự [298]. Các đột biến xuất hiện trong điều trị trong gen ampC được xác định ở 79% các chủng phân lập được ghép đôi. Dữ liệu còn hạn chế về tần suất xuất hiện kháng với imipenem-cilastatin- repeatbactam. Cho dù đây là dấu hiệu của các đặc tính thành công của sự kết hợp này hay kết quả của việc sử dụng lâm sàng hạn chế của nó là không rõ ràng. Tương tự, vẫn chưa có ước tính về tần suất xuất hiện sự kháng thuốc của P. aeruginosa với cefiderocol kể từ khi nó được giới thiệu lâm sàng nhưng trong một thử nghiệm lâm sàng, ba trong số 12 chủng phân lập kháng carbapenem có MIC của cefiderocol tăng ít nhất 4 lần (mặc dù không nhất thiết phải đề kháng rõ ràng) sau khi tiếp xúc với tác nhân này [105].

Hội đồng khuyến nghị luôn lặp lại thử nghiệm tính nhạy cảm với kháng sinh đối với các β-lactam mới hơn khi bệnh nhân đã bị nhiễm DTR-P. aeruginosa trước đó biểu hiện với tình trạng giống như nhiễm trùng huyết gợi ý một bệnh nhiễm trùng mới hoặc tái phát. Hơn nữa, nếu một bệnh nhân gần đây đã được điều trị bằng ceftolozane-tazobactam hoặc ceftazidime-avibactam và đến cơ sở y tế với các triệu chứng nhiễm trùng, hội đồng đề xuất nên xem xét sử dụng một tác nhân β-lactam mới khác ít nhất cho đến khi có dữ liệu về độ nhạy cảm và nuôi cấy.

Câu hỏi 6: Nguyên tắc nào cho liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng do DTR-P. aeruginosa?

Khuyến cáo : Liệu pháp phối hợp kháng sinh không được khuyến cáo thường quy cho các trường hợp nhiễm trùng do DTR-P. aeruginosa nếu tính nhạy cảm in vitro với kháng sinh hàng đầu (tức là ceftolozane- tazobactam, ceftazidime-avibactam, hoặc imipenem-cilastatin-evalbactam) đã được xác nhận.

Cơ sở:

Mặc dù liệu pháp kết hợp kháng sinh theo kinh nghiệm (ví dụ, bổ sung aminoglycoside vào tác nhân β-lactam) để tăng khả năng có ít nhất một tác nhân điều trị tích cực cho những bệnh nhân có nguy cơ mắc DTR-P. aeruginosa là hợp lý, dữ liệu không chỉ ra rằng việc tiếp tục điều trị kết hợp — một khi tác nhân β-lactam đã chứng tỏ hoạt tính in vitro — mang lại bất kỳ lợi ích bổ sung nào so với đơn trị liệu với β-lactam [209]. Thay vào đó, việc tiếp tục sử dụng tác nhân thứ hai làm tăng khả năng xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến kháng sinh [209].

Dữ liệu quan sát và các thử nghiệm lâm sàng đã so sánh ceftolozane-tazobactam và imipenem-cilastatin-evalbactam, thường được đưa ra dưới dạng đơn trị liệu, với các phác đồ kết hợp điều trị nhiễm P. aeruginosa kháng thuốc không cho thấy phác đồ sau có giá trị hơn [127, 269]. Không có sẵn dữ liệu thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, hoặc imipenem-cilastatin-desbactam dưới dạng đơn trị liệu và như một thành phần của liệu pháp kết hợp (ví dụ: ceftazidime-avibactam so với ceftazidime-avibactam và amikacin).

Dựa trên dữ liệu kết quả hiện có, kinh nghiệm lâm sàng và các độc tính đã biết liên quan đến aminoglycoside và polymyxins, hội đồng không khuyến cáo liệu pháp phối hợp nên được sử dụng thường quy cho nhiễm trùng DTR-P. aeruginosa khi tính nhạy cảm với tác nhân β-lactam được ưu tiên đã được chứng minh.

Nếu không có tác nhân ưu tiên nào chứng tỏ hoạt động chống lại DTR-P. aeruginosa, một aminoglycoside (nếu có biểu hiện nhạy cảm) có thể được xem xét kết hợp với ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam hoặc imipenem-cilastatin-relebactam, ưu tiên lựa chọn tác nhân ức chế β-lactam-β-lactamase mà MIC gần nhất đến điểm phá vỡ tính nhạy cảm của nó. Ví dụ: nếu ceftolozane-tazobactam và ceftazidime-avibactam MIC chống lại DTR-P. aeruginosa phân lập đều> 128/4 mcg / mL (đề kháng cao) và MIC của imipenem-cilastatin-desbactam là 4/4 mcg / mL (loại trung gian), imipenem-cilastatin-dropbactam kết hợp với aminoglycoside được ưa chuộng. Thiếu dữ liệu chứng minh lợi ích của cách tiếp cận này và nó nên được coi là phương sách cuối cùng. Tương tự, thiếu dữ liệu liệu cách tiếp cận này có mang lại kết quả lâm sàng thuận lợi hơn so với cefiderocol, dưới dạng đơn trị liệu hay liệu pháp phối hợp. Cách tiếp cận này được đề xuất vì nó có thể làm tăng khả năng có ít nhất một kháng sinh có hoạt tính được đưa vào phác đồ điều trị.

Nếu không có aminoglycosid nào chứng tỏ có hoạt tính in vitro, thì có thể xem xét polymyxin B kết hợp với chất ức chế β-lactam-β-lactamase. Polymyxin B được ưa chuộng hơn colistin đối với những trường hợp không nhiễm trùng đường tiết niệu vì (1) nó không được dùng dưới dạng tiền chất và do đó có thể đạt được nồng độ trong huyết tương đáng tin cậy hơn colistin, và (2) nó có giảm nguy cơ độc thận, mặc dù có những hạn chế trong các nghiên cứu loại trừ xác định chính xác nguy cơ khác biệt của độc tính trên thận [305-310].

Câu hỏi 7: Nguyên tắc khí dung kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng hô hấp gây ra bởi DTR-P. aeruginosa?

Khuyến cáo: Hội đồng không khuyến cáo liều bổ sung khí dung kháng sinh thường quy trong điều trị nhiễm trùng đường hô hấp gây ra bởi DTR-P. aeruginosa.

Cơ sở

Đã có những phát hiện đối lập về hiệu quả lâm sàng của kháng sinh khí dung trong điều trị viêm phổi do vi khuẩn Gram âm trong các nghiên cứu quan sát [311-338]. Ba nghiên cứu RCT so sánh kết cục của bệnh nhân viêm phổi liên quan đến thở máy Gram âm so với kháng sinh khí dung so với giả dược. Cả ba thử nghiệm đều cho phép sử dụng kháng sinh toàn thân, theo quyết định của bác sĩ điều trị. Một thử nghiệm đã so sánh kết quả của 100 người lớn bị viêm phổi (34% do P. aeruginosa) được điều trị bằng colistin khí dung với giả dược [339]; một thử nghiệm thứ hai so sánh kết quả của 142 người lớn bị viêm phổi (22% do P. aeruginosa) được điều trị bằng amikacin / fosfomycin khí dung với giả dược [340]; và thử nghiệm thứ ba so sánh kết quả của 508 người lớn bị viêm phổi (32% do P. aeruginosa) được điều trị bằng amikacin khí dung so với giả dược [341]. Không có thử nghiệm lâm sàng nào chứng minh kết quả lâm sàng được cải thiện hoặc có lợi trên tỷ lệ sống khi sử dụng kháng sinh khí dung so với giả dược để điều trị viêm phổi liên quan đến thở máy, kể cả trong phân tích phân nhóm mầm bệnh kháng thuốc [339-341].

Lý do cho việc thiếu lợi ích lâm sàng trong các thử nghiệm này là không rõ ràng. Trong một nghiên cứu mô hình dược động học - dược lực học, việc phân phối tiền chất colistin qua khí dung cho những bệnh nhân bị bệnh nặng đã đạt được nồng độ thuốc có hoạt tính cao trong dịch biểu mô của phổi [342]. Tuy nhiên, có khả năng là kháng sinh khí dung không đạt được sự thâm nhập và / hoặc phân phối đủ khắp các mô phổi để phát huy tác dụng diệt khuẩn đáng kể [343], một phần có thể là do việc sử dụng các thuốc đường tiêm không được thiết kế đặc biệt để hít trong các thiết bị phân phối dưới mức tối ưu như máy phun sương phản lực [344, 345]. Các chuyên gia đã bày tỏ quan điểm trái ngược nhau về vai trò của kháng sinh khí dung như một liệu pháp bổ trợ cho kháng sinh tiêm tĩnh mạch [346-348]. Hội đồng khuyến cáo không nên sử dụng kháng sinh khí dung làm liệu pháp bổ trợ cho viêm phổi do DTR-P.aeruginosa do không có lợi ích được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng, lo ngại về sự phân bố không đồng đều trong phổi bị nhiễm trùng và lo ngại về các biến chứng hô hấp như co thắt phế quản ở 10-20% bệnh nhân dùng kháng sinh dạng khí dung [349].

Tài liệu tham khảo

Mọi người xem trong tài liệu gốc nhé 😁

Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn gram âm đa kháng từ IDSA 2022

Acinetobacter Baumannii đề kháng Carbapenem (CRAB)

Question 1: Cách tiếp cận chung trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Question 2: Vai trò của liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Question 3: Vai trò của ampicillin-sulbactam trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Question 4: Vai trò của polymyxins trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Question 5: Vai trò của các dẫn chất tetracycline trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Question 6: Vai trò của truyền meropenem kéo dài trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Question 7: Vai trò của cefiderocol trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Question 8: Vai trò của rifamycins trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB là gì?

Question 9: Vai trò của khí dung kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn CRAB đường hô hấp là gì?

Tổng kết của người dịch

Enterobacterales đề kháng Carbapenem (CRE)

Question 1: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE?

Question 2: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị viêm thận bể thận và nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng (cUTI) do CRE?

Question 3: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn CRE ngoài đường tiểu, đề kháng ertapenem nhưng nhạy cảm meropenem, khi xét nghiệm carbapenemase âm tính hoặc không khả dụng?

Question 4: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn CRE ngoài đường tiểu, đề kháng cả ertapenem và meropenem, khi xét nghiệm carbapenemase âm tính hoặc không khả dụng?

Question 5: Những kháng sinh nào được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn CRE ngoài đường tiểu, nếu có sản sinh carbapenemase?

Question 6: Khả năng xuất hiện sự đề kháng của CRE đối với các thuốc beta-lactam mới là bao nhiêu?

Question 7: Vai trò của các dẫn chất tetracycline trong điều trị nhiễm khuẩn CRE là gì?

Question 8: Vai trò của polymyxins trong điều trị nhiễm khuẩn CRE là gì?

Question 9: Vai trò của liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn CRE là gì?

Tổng kết của người dịch

Enterobacter sản xuất β-lactamase phổ rộng (ESBL-E)

Câu hỏi 1: Kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng gây ra bởi ESBL-E?

Câu hỏi 2: Kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng điều trị viêm thận bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp cho ESBL-E?

Câu hỏi 3: Kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng điều trị các nhiễm khuẩn ngoài đường tiết niệu gây ra bởi ESBL-E?

Câu hỏi 4: Nguyên tắc nào cho việc sử dụng piperacillin-tazobactam trong điều trị nhiễm trùng gây ra bởi ESBL-E?

Câu hỏi 5: Nguyên tắc nào cho việc sử dụng cefepime trong điều trị nhiễm trùng gây ra bởi ESBL-E?

Câu hỏi 6: Nguyên tắc nào cho việc sử dụng cephamycins trong điều trị nhiễm trùng gây ra bởi ESBL-E?

Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc khó trị (DTR-P)

Câu hỏi 1: Kháng sinh nào được ưu tiên sử dụng điều trị nhiễm trùng do MDR P. aeruginosa?

Câu hỏi 2: Kháng sinh nào được sử dụng ưu tiên trong điều trị viêm bàng quang không biến chứng gây ra bởi DTR-P. aeruginosa?

Câu hỏi 3: Kháng sinh nào được ưu tiên dùng để điều trị viêm bể thận và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp do DTR-P. aeruginosa?

Câu hỏi 4: Kháng sinh nào được sử dụng điều trị các nhiễm trùng ngoài đường tiết niệu gây ra bởi DTR-P. aeruginosa?

Câu hỏi 5: Khả năng xảy ra đề kháng thuốc của các chủng DTR-P. aeruginosa đối với kháng sinh nhóm beta lactam mới khi được sử dụng điều trị nhiễm trùng do DTR-P. aeruginosa?

Câu hỏi 6: Nguyên tắc nào cho liệu pháp phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng do DTR-P. aeruginosa?

Câu hỏi 7: Nguyên tắc khí dung kháng sinh trong điều trị nhiễm trùng hô hấp gây ra bởi DTR-P. aeruginosa?

Tài liệu tham khảo