Lên thang - Xuống thang
Nhìn chung có hai chiến lược điều chỉnh cường độ điều trị:
- Chiến lược chuẩn độ: Cường độ điều trị được tinh chỉnh phù hợp với mức độ nghiêm trọng của bệnh.
- Chiến lược lên thang - xuống thang (escalation-deescalation): Cường độ điều trị được tăng lên nhanh chóng để vượt qua mức độ nặng của bệnh và chiếm quyền kiểm soát bệnh. Sau khi bệnh nhân cải thiện, cường độ điều trị được giảm xuống.
Lựa chọn chiến lược nào tùy thuộc vào bối cảnh lâm sàng. Chiến lược số #1 phù hợp cho bệnh nhân viêm mô tế bào ngoại trú: khởi đầu bằng cefazolin và sau đó mở rộng phổ kháng sinh nếu cần. Trong khi đó chiến lược số #2 được áp dụng tốt nhất cho bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn do viêm mô tế bào: khởi đầu bằng kháng sinh phổ rộng, sau đó xuống thang dần sau khi bệnh nhân đáp ứng điều trị.
Tầm quan trọng của việc lên thang sớm trong sốc nhiễm khuẩn nhìn chung đã được công nhận (ví dụ: kháng sinh sớm, hồi sức sớm). Tuy nhiên, steroid thường được giữ lại cho đến khi bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác. Điều này trái ngược với các nguyên tắc cơ bản trong kiểm soát nhiễm khuẩn huyết. Việc trì hoãn steroid do hai quan niệm sai lầm sau:
- Liệu pháp steroid có nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng.
- Chỉ những bệnh nhân nặng nề nhất mới hưởng lợi từ steroid.
Tại sao việc trì hoãn steroid lại không hợp lý?
Quan niệm sai lầm #1: Steroid rất rủi ro và làm tăng tần suất nhiễm khuẩn
Một vài thập kỷ trước, liệu pháp steroid trong nhiễm khuẩn huyết đã gây ra rất nhiều vấn đề vì liều rất lớn đã được sử dụng. Hiện chúng ta sử dụng liều thấp hơn nhiều (tương đương ~50 mg/ngày prednisone). Sử dụng steroid liều thấp trong thời gian ngắn được dung nạp tốt. Liều như vậy thường được áp dụng cho bệnh nhân ngoại trú. Nếu các bác sĩ chăm sóc ban đầu cảm thấy thoải mái với đơn thuốc này mà không cần theo dõi, thì các bác sĩ hồi sức cũng không cần phải sợ hãi.
Một lo ngại phổ biến liên quan đến steroid là tăng nguy cơ nhiễm khuẩn. Steroid liều thấp không có khả năng làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm khuẩn nếu không có lao hoặc nấm. Ở những nơi có tỷ lệ mới mắc lao và nấm thấp, steroid tương đối an toàn. Phân tích gộp các nghiên cứu trước đây về steroid trong nhiễm trùng huyết cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng không tăng (Sligl 2009). Thử nghiệm ADRENAL đã xác nhận điều này.
Steroid dĩ nhiên có tác dụng phụ. Tuy nhiên, chúng dường như khá nhỏ và có thể dung nạp được. Tăng đường huyết có thể xảy ra, nhưng liệu điều này có thực sự gây hại hay không vẫn còn gây tranh cãi. Mê sảng có thể xảy ra. Trong thử nghiệm ADRENAL, tỷ lệ mắc tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị là 4/1835 với steroid so với 2/1829 với giả dược (không có ý nghĩa).
Sinh lý bệnh của nhiễm khuẩn huyết có thể bảo vệ bệnh nhân khỏi tác dụng phụ của steroid. Nhiễm khuẩn huyết gây ra tình trạng kháng glucocorticoid (Dendoncker 2017). Vì vậy, cho bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết dùng steroid liều stress (stress-dose) sẽ gây ra ít tác dụng phụ hơn so với dùng liều tương tự cho người khỏe mạnh.
Quan niệm sai lầm #2: Chỉ những bệnh nhân nặng nề nhất mới hưởng lợi từ steroid
Steroid đẩy nhanh tốc độ hồi phục sốc. Hiệu ứng này được quan sát thấy trên tất cả các mức độ nghiêm trọng của sốc. Ví dụ, trong thử nghiệm CORTICUS, bị chỉ trích vì bao gồm cả những bệnh nhân không nghiêm trọng, đã cho thấy khả năng đảo ngược sốc nhanh chóng ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân (ngay cả những phân nhóm ít nặng nhất). Trong cả ADRENAL và CORTICUS, quá trình hồi phục sốc đã được đẩy nhanh ở những bệnh nhân sử dụng bất kỳ liều norepinephrine nào.
Có thể hình dung rằng những bệnh nhân nặng hơn có thể được hưởng lợi nhiều hơn. Có lẽ vậy. Tuy nhiên, bằng chứng cho thấy rằng steroid làm tăng tốc độ giải quyết sốc ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn với bất kỳ liều thuốc vận mạch nào.
Steroid đẩy nhanh quá trình hồi phục trong ADRENAL
Một số kết quả nghiên cứu ban đầu có vẻ mâu thuẫn với nhau. Tốc độ hồi phục đã được báo cáo bằng cách sử dụng 2 loại biến số:
- Trung vị của ‘time-to-event’ (thời gian dẫn đến sự kiện, vd: thời gian đến lúc rút nội khí quản).
- Trung bình của ‘thời gian không có hỗ trợ’ (vd: số ngày không thở máy, số ngày thoát ICU).
Trung vị của ‘time-to-event’ có ý nghĩa trong mọi trường hợp, nhưng trung bình thì không:
Lý do rất đơn giản. Một giá trị trung bình rất nhạy cảm với các giá trị dị biệt (các điểm dữ liệu cực cao/thấp). Điều này làm cho độ lệch chuẩn của giá trị trung bình khá cao (các ô màu đỏ ở trên). Độ lệch chuẩn lớn làm cho sự khác biệt về giá trị trung bình không thể đạt được ý nghĩa thống kê. Điều đó không có nghĩa là sự khác biệt không tồn tại, nó chỉ có nghĩa là thống kê cụ thể này không đủ mạnh để phát hiện ra chúng (4).
Do đó, trung bình ‘số ngày không có hỗ trợ’ là một biến nhiễu có thể dễ dàng che khuất những khác biệt có ý nghĩa lâm sàng. Một cách tiếp cận nhạy hơn để phân tích dữ liệu này là ‘time-to-event’ (thời gian dẫn đến sự kiện), được trình bày trong phụ lục. Chắc chắn rằng, sự khác biệt rất có ý nghĩa sẽ được phát hiện:
Bức tranh tổng thể ở đây rất đơn giản và rõ ràng: steroid tăng tốc độ hồi phục. Việc giải quyết sốc, rút nội khí quản và thoát ICU đều được đẩy nhanh. Những khác biệt này rất có ý nghĩa khi được đo lường bằng cách sử dụng trung vị của ‘time-to-event’ hoặc sử dụng ‘hazard ratio’ (tỷ số rủi ro).
Sử dụng steroid để đẩy nhanh quá trình hồi phục đã được chấp nhận rộng rãi
Có một số tranh luận về việc liệu steroid có hữu ích hay không khi nó không cải thiện tỷ lệ tử vong. Điều đó thật ngớ ngẩn. Steroid được sử dụng rộng rãi để tăng tốc độ phục hồi trong nhiều bệnh. Ví dụ, việc sử dụng steroid để điều trị đợt cấp của COPD đã được chấp nhận rộng rãi. Bằng chứng RCT cho thấy rằng steroid không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong trong đợt cấp của COPD, nó chỉ làm tăng tốc độ hồi phục trong một ngày (Niewoehner 1999). Hơn nữa, liều steroid dùng trong nhiễm khuẩn huyết thấp hơn nhiều so với liều steroid thường dùng cho COPD (60-125 mg methylprednisolone mỗi 6 giờ, tương đương 300-625 mg prednisone/ngày!). Thật phi lý khi chấp nhận sử dụng steroid cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, nhưng lại không chấp nhận cho sốc nhiễm khuẩn.
Ý nghĩa của liệu pháp HAT (hydrocortisone-ascorbate-thiamine)
Hồi sức chuyển hóa nhiễm khuẩn huyết bằng hydrocortisone, ascorbic acid và thiamine (HAT) vẫn còn gây nhiều tranh cãi. Cho đến nay, lập luận mạnh mẽ nhất chống lại HAT là mối lo ngại về tác dụng phụ của hydrocortisone (thiamine và ascorbate là những vitamin tan trong nước có những ghi nhận xuất sắc về tính an toàn) (2). Nghiên cứu ADRENAL đã giải quyết những lo ngại này một cách tốt đẹp.
Cơ sở lý luận của việc sử dụng HAT nhìn chung có hai lý do:
- HAT có thể làm giảm tỷ lệ tử vong.
- HAT có thể đẩy nhanh tốc độ hồi phục.
Hiện tại khó có thể nói HAT có cải thiện tỷ lệ tử vong hay không. Nhiều RCT đang diễn ra, hy vọng sẽ cho chúng ta câu trả lời tốt hơn trong vài năm tới.
Bất kể là gì, các bằng chứng đang tích lũy cho thấy HAT đẩy nhanh quá trình phục hồi từ sốc nhiễm khuẩn. Nhiều RCT liên tục cho thấy rằng steroid tăng tốc độ đảo ngược sốc (ví dụ: CORTICUS và ADRENAL). Tương tự như vậy, một RCT nhỏ đã phát hiện ra rằng ascorbic acid tiêm tĩnh mạch đã đẩy nhanh quá trình hồi phục sốc (Zabet 2016). Bởi vì cả steroid và ascorbate đều tăng tốc độ phục hồi khi được sử dụng đơn lẻ, sự kết hợp cả hai có lẽ sẽ có hiệu quả khá tốt (và thậm chí có thể tác dụng hiệp đồng) (3). Nghiên cứu trước-sau khét tiếng của Marik đã thực sự cho thấy điều đó.
Sự cải thiện nhanh chóng tốt cho bệnh nhân và tốt cho cả hệ thống y tế. Đối với bệnh nhân, điều này có nghĩa là ít thời gian thở máy hơn, ít thời gian nằm ICU hơn và ít thời gian bên cạnh vein trung tâm hơn (hoặc tránh hoàn toàn khỏi việc đặt catheter trung tâm) (1). Giảm thời gian nằm ICU mang lại lợi ích cho hệ thống y tế vì các bệnh viện có số lượng giường ICU hạn chế.
Marik đã mô tả HAT là phương pháp điều trị ngay lập tức cho bất kỳ bệnh nhân nào bị sốc nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, hầu hết các bác sĩ chỉ dành HAT cho một nhóm nhỏ bệnh nhân bị sốc kháng trị, những người không đáp ứng với tất cả các biện pháp thông thường. Thử nghiệm ADRENAL hỗ trợ sử dụng steroid cho bệnh nhân có mọi mức độ nặng của sốc. Một khi bạn đã sẵn sàng chấp nhận khái niệm sử dụng steroid, việc bổ sung thêm thiamine và ascorbic acid không phải là bước nhảy vọt gì quá lớn về mặt niềm tin. Do đó, thử nghiệm ADRENAL đưa chúng ta đến gần hơn với việc sử dụng HAT rộng rãi cho bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn.
Chiến lược quản lý nhiễm khuẩn huyết: từ ‘truyền thống’ cho đến ‘tất tay’
Trước đây, liệu pháp điều trị nhiễm khuẩn huyết sẽ bắt đầu bằng thuốc kháng sinh và bù dịch (hình bên dưới). Sau khi truyền rất nhiều dịch (thường là bốn lít), thuốc vận mạch sẽ được bổ sung một cách miễn cưỡng. Quá trình điều trị tiếp tục bị trì hoãn để chờ đặt catheter tĩnh mạch trung tâm và xác nhận vị trí bằng X-quang. Sau đó, nếu vận mạch không có tác dụng, steroid có thể được thêm vào. Quá trình leo thang điều trị này có thể mất đến nửa ngày.
Một cách tiếp cận tốt hơn đối với sốc nhiễm khuẩn được trình bày ở hình trên. Thuốc kháng sinh, dịch truyền và thuốc vận mạch qua đường ngoại vi đều được bắt đầu ngay lập tức. Bổ sung thêm các thuốc vận mạch khác trong vòng vài phút nếu cần. Hồi sức chuyển hóa bằng hydrocortisone, ascorbate và thiamine được bắt đầu ngay lập tức cho bất kỳ ai dùng thuốc vận mạch. Khi bệnh nhân cải thiện, thuốc vận mạch và liệu pháp chuyển hóa được cai dần và ngưng. Sự lên thang nhanh chóng giúp ổn định bệnh nhân nhanh hơn, nhìn chung giúp làm giảm thời gian nằm ICU. Một chiến lược ít tập trung vào dịch truyền sẽ tránh được tình trạng quá tải dịch và “ARDS”.
Các khía cạnh hồi sức luôn luôn lơ lửng trên một đám mây vô định. Hiện nay, các RCT vẫn đang thử nghiệm liệu pháp HAT. Tranh luận về steroid chắc chắn sẽ tồn tại mãi mãi. Tuy nhiên, chiến lược trên có vẻ phù hợp với các bằng chứng tốt nhất hiện có. Trong một thế giới không chắc chắn, việc ‘đánh mạnh, đánh nhanh, không nhân nhượng’ là điều có thể chấp nhận được.
Tổng kết
- Nghiên cứu ADRENAL đã cho thấy steroid liều stress tương đối an toàn, không cải thiện tỷ lệ tử vong, nhưng đẩy nhanh quá trình hồi phục.
- ADRENAL cho thấy steroid cung cấp những lợi ích có ý nghĩa (lấy bệnh nhân làm trung tâm) đối với những bệnh nhân được sử dụng bất kỳ liều vận mạch nào (không chỉ riêng bệnh nhân sử dụng vận mạch liều cao).
- Điều trị sốc nhiễm khuẩn cần bắt đầu ngay lập tức nhiều liệu pháp để ổn định bệnh nhân càng nhanh càng tốt. Nên bắt đầu sử dụng steroid ngay lập tức, thay vì giữ lại cho đến khi bệnh nhân không đáp ứng với vận mạch liều cao.
- Hồi sức chuyển hóa nhiễm khuẩn huyết bằng hydrocortisone, ascorbic acid và thiamine vẫn còn gây tranh cãi. Tuy vậy, với tính an toàn và hiệu quả của hydrocortisone, nghiên cứu ADRENAL hỗ trợ gián tiếp cho liệu pháp này.
Author’s Notes
- Đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết mức độ rất nhẹ chỉ cần thuốc vận mạch liều rất thấp, chiến lược quản lý là sử dụng thuốc vận mạch đường ngoại vi (ví dụ phenylephrine ngoại vi) kết hợp với HAT. Những bệnh nhân như vậy thường có thể cai thuốc vận mạch ngay lập tức, do đó không cần đặt vein trung tâm. Một tình huống điển hình mà điều này có thể hữu ích là một bệnh nhân lớn tuổi gán nhãn DNR (Do-Not-Resuscitate) và từ chối đặt đường truyền trung tâm.
- Thiamine 200 mg tĩnh mạch 2 lần mỗi ngày trong bốn ngày hoàn toàn an toàn và được chấp nhận. Ascorbic acid tiêm tĩnh mạch có thể gây ra bệnh thận oxalate hoặc tán huyết ở những bệnh nhân bị thiếu G6PD, nhưng những biến cố này được báo cáo ở liều cao hơn và/hoặc thời gian sử dụng dài hơn so với liệu pháp HAT trong nhiễm khuẩn huyết (6 gam mỗi ngày trong tối đa bốn ngày; Colliou 2017).
- Tác dụng của steroid và ascorbic acid đối với chức năng nội mạc đã được chứng minh là có tác dụng hiệp đồng (Marik 2017). Từ quan điểm lý thuyết, lợi ích từ HAT dự kiến sẽ lớn hơn tổng lợi ích từ mỗi thuốc được sử dụng riêng lẻ.
- Việc nhìn vào số ngày không có biến cố (event-free days) vẫn rất quan trọng để đảm bảo rằng số liệu thống kê về ‘time-to-event’ được tạo ra là do tăng tốc độ phục hồi (chứ không phải tăng tốc độ tử vong). Thực tế là xu hướng của ‘event-free days’ phù hợp với dữ liệu trung vị của ‘time-to-event’, giúp yên tâm về vấn đề này (cũng như thực tế là có xu hướng giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân được điều trị bằng steroid). Do đó, ‘event-free days’ là một số liệu thống kê rất thích hợp để đưa vào bản thảo. Vấn đề đơn giản là không nên diễn giải quá mức thống kê này: việc không có sự khác biệt có ý nghĩa về trung bình của ‘event-free days’ không thể loại trừ lợi ích có ý nghĩa lâm sàng.