Hội chứng an thần kinh ác tính (NMS)
Hội chứng an thần kinh ác tính (NMS)

Hội chứng an thần kinh ác tính (NMS)

icon
Translator: Phan Văn Minh Quân
icon
Update: Aug 7, 2025

Nguyên nhân gây hội chứng an thần kinh ác tính (NMS)

(quay lại mục lục)

[#1/2] Bổ sung một thuốc đối kháng dopamine

  • Nguy cơ NMS ở người sử dụng thuốc chống loạn thần vào khoảng 0,01–0,04% (32659853).
  • Thời điểm xuất hiện:
    • NMS thường xuất hiện trong 1–2 tuần đầu sau khi bắt đầu sử dụng thuốc và gần như luôn xảy ra trong vòng một tháng (32722730; DSM-5-TR).
    • Một số báo cáo ca ghi nhận NMS xuất hiện tại ICU như một biến chứng mắc phải nội viện do dùng thuốc chống loạn thần. Chẩn đoán NMS trong bối cảnh này khá khó khăn; chẳng hạn, sốt và thay đổi tri giác ban đầu có thể bị quy cho nhiễm khuẩn huyết.
  • Yếu tố nguy cơ:
    • Tiền sử cá nhân hoặc gia đình có NMS.
    • Bệnh Parkinson hoặc sa sút trí tuệ thể Lewy (28144147).
    • Tăng liều thuốc an thần kinh nhanh, sử dụng đường tiêm và tổng liều cao có thể làm tăng nguy cơ. Tuy nhiên, hầu hết trường hợp NMS xảy ra trong khoảng liều điều trị (DSM-5-TR).
    • Phối hợp nhiều thuốc kháng dopamine, ví dụ thuốc chống nôn cùng thuốc chống loạn thần.
    • Tương tác thuốc làm tăng nồng độ thuốc chống loạn thần.
    • Dùng đồng thời lithium.
    • Thiếu sắt.
    • Không có sự ưu thế rõ rệt theo tuổi hoặc giới (30743298). Xu hướng tỷ lệ cao hơn ở nam giới trẻ tuổi được ghi nhận trước đây có thể chỉ phản ánh việc nhóm này được điều trị bằng liều thuốc an thần kinh cao hơn.
  • Các thuốc gây bệnh (đối kháng thụ thể D2):
    • Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất (“điển hình”) có nguy cơ cao nhất.
      • Khoảng một nửa số ca được báo cáo liên quan đến haloperidol (32722730). Điều này có thể do haloperidol có hiệu lực ức chế D2 cao, (so với chlorpromazine, thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất điển hình có hiệu lực thấp).
    • Thuốc chống loạn thần không điển hình có nguy cơ thấp hơn; clozapine và quetiapine có nguy cơ thấp nhất (Shutter 2019).
    • Thuốc chống nôn ức chế D2, ví dụ:
      • Prochlorperazine (Compazine™).
      • Promethazine (Phenergan™).
      • Metoclopramide.
    • Tetrabenazine gây cạn kiệt dopamine (Frucht 2022).

[#2/2] Ngừng thuốc kích thích dopamine ngoại sinh (hội chứng Parkinson - tăng thân nhiệt)

Nguyên nhân gây hội chứng Parkinson - tăng thân nhiệt (parkinsonism–hyperpyrexia syndrome)

  • Ngừng thuốc tăng hoạt tính dopamine, giảm liều hoặc không tuân thủ điều trị. Ví dụ:
    • Do khó nuốt.
    • Ngưng thuốc không phù hợp trước thủ thuật.
    • Sau khi bị giam giữ.
    • Chuyển từ dạng phóng thích tức thì sang dạng phóng thích kéo dài.
    • Giảm hấp thu levodopa do dùng đồng thời với chế độ nuôi ăn qua sonde giàu protein (Frucht 2022).
  • Ngừng thuốc kháng cholinergic hoặc thuốc ức chế COMT, ví dụ entacapone.
  • Thiết bị kích thích não sâu bị trục trặc. Nếu bệnh nhân có thiết bị này, cần kiểm tra thiết bị ngay (Shutter 2019; 27907965).
  • Nhiễm trùng hoặc mất nước (26110802).

⚠️ Chẩn đoán phân biệt: hội chứng loạn động - tăng thân nhiệt (dyskinesia–hyperpyrexia syndrome)

  • Hội chứng này do quá liều thuốc tăng hoạt tính dopamine hoặc đôi khi do stress sinh lý, chẳng hạn nhiễm trùng, mất nước hoặc phơi nhiễm nhiệt. Biểu hiện gồm loạn động, tiêu cơ vân, tăng thân nhiệt và lú lẫn. Điều trị đòi hỏi giảm liều thuốc đồng vận dopamine một cách thận trọng (27907965).
  • Hội chứng loạn động - tăng thân nhiệt cực kỳ hiếm, mới chỉ có một vài ca được báo cáo (Freucht 2022).
  • Điều trị bao gồm chăm sóc hỗ trợ tích cực và giảm liều thuốc điều trị Parkinson.

Tình trạng liên quan: ngừng kích thích dopamine kéo dài

  • Ngừng sử dụng cocaine mạn tính (28660166).

Đặc điểm lâm sàng

(quay lại mục lục)

Ba nhóm biểu hiện đặc trưng

Diễn tiến chung của hội chứng lâm sàng

  • Triệu chứng thường xuất hiện từ từ trong 1–3 ngày, nhưng thời gian có thể rất thay đổi. NMS cũng cần thời gian để cải thiện, thường thoái lui trong khoảng hai tuần.
  • Thay đổi tri giác và triệu chứng ngoại tháp thường xuất hiện trước tăng thân nhiệt và bất ổn thần kinh tự chủ. Ban đầu, nhiều bệnh nhân chỉ có thay đổi tri giác và biểu hiện ngoại tháp, khiến việc chẩn đoán sớm trở nên khó khăn.
  • Hội chứng Parkinson - tăng thân nhiệt thường có triệu chứng ngoại tháp nổi bật vì nhóm bệnh nhân này rất nhạy cảm với biểu hiện đó (30743298). Triệu chứng có thể bắt đầu từ 18 giờ đến một tuần sau khi thay đổi điều trị (Shutter 2019).
    • Cứng cơ và run thường là những triệu chứng đầu tiên.
    • Tăng thân nhiệt nặng và thay đổi tri giác có thể xuất hiện sau đó.

[#1/3] Thay đổi tri giác (khoảng 70%)

  • Ban đầu có thể kích động, sau đó tiến triển đến không nói, căng trương lực (catatonia) và hôn mê (30459031; 30743298).
  • Bệnh nhân thường trông có vẻ tỉnh nhưng ngơ ngác, không đáp ứng, phù hợp với trạng thái sững sờ do căng trương lực (DSM-V-TR).

[#2/3] Triệu chứng ngoại tháp

  • Cứng cơ là triệu chứng ngoại tháp thường gặp nhất và có tính đặc trưng:
    • Biểu hiện nặng nhất là cứng cơ kiểu “ống chì” (lead-pipe rigidity): sức cản ổn định trong suốt tầm vận động.
    • Cứng cơ có thể ít nổi bật hơn khi dùng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (39321364).
    • Có thể rõ hơn ở chi trên (40746904).
  • Run tương tự bệnh Parkinson; múa giật.
  • Cơn xoay mắt (oculogyric crisis), có thể nhìn cố định lên trên.
  • Loạn trương lực cơ (dystonia), có thể kháng trị với thuốc kháng cholinergic.
  • Có thể có khó nuốt hoặc rối loạn vận ngôn (dysarthria).

[#3/3] Tăng hoạt tính giao cảm

  • Tăng thân nhiệt:
    • Khoảng 87% bệnh nhân có nhiệt độ >38 °C.
    • Khoảng 40% bệnh nhân có nhiệt độ >40 °C.
    • Tăng thân nhiệt xuất hiện muộn có thể gây nhầm lẫn trong chẩn đoán.
    • Tương tự các dạng tăng thân nhiệt khác, thường không kèm rét run và không đáp ứng với thuốc hạ sốt.
  • Vã mồ hôi nhiều (~44%).
  • Bất ổn huyết động:
    • Nhịp nhanh xoang và các rối loạn nhịp khác (~62%).
    • Tăng huyết áp dao động (~42%).
  • Da nhợt.
  • Tiểu không tự chủ.

Các biến chứng là nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ tử vong khoảng 10%

  • Các biến chứng thường gặp nhất: (32659853)
    • Hít sặc, viêm phổi và suy hô hấp. Ở một số trường hợp, những biến chứng này có thể liên quan đến khó nuốt và tăng tiết nước bọt do NMS.
    • Suy thận do tiêu cơ vân thường gặp.
    • Biến cố huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch có thể do bất động và viêm hệ thống.
  • Bệnh cơ tim Takotsubo có thể do bất ổn thần kinh tự chủ.
  • Cuối cùng có thể tiến triển đến đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) và suy đa cơ quan, thứ phát sau các quá trình trên.

Bất thường xét nghiệm

(quay lại mục lục)

  • Creatine kinase (CK) thường >1.000 U/L.
    • CK có thể bình thường ở giai đoạn sớm, trước khi xuất hiện cứng cơ. Một tổng quan y văn ghi nhận CK >300 IU/L ở 94% bệnh nhân (32659853).
    • Xem chương tiêu cơ vân để tìm hiểu chẩn đoán phân biệt các nguyên nhân tăng CK. Có nhiều nguyên nhân làm tăng CK; tuy nhiên, CK tăng rõ mà không có nguyên nhân giải thích khác có thể gợi ý NMS trong bối cảnh lâm sàng phù hợp.
  • Tăng bạch cầu, có thể đến 40.000, kèm tăng các dạng bạch cầu trung tính chưa trưởng thành (left shift) và tăng tỷ số bạch cầu trung tính/lympho.
  • CRP cũng thường tăng.

Chẩn đoán phân biệt

(quay lại mục lục)

Ngộ độc và chuyển hóa

  • Tác dụng phụ ngoại tháp của thuốc an thần kinh:
    • Hội chứng Parkinson do thuốc an thần kinh: thường gặp hơn NMS nhiều. Biểu hiện có thể gồm cứng cơ hoặc loạn trương lực cơ (39321364).
    • Phản ứng loạn trương lực cơ cấp.
  • Hội chứng serotonin, có thể phân biệt vì:
    • Hai bệnh lý này do những thuốc khác nhau gây ra.
    • Hội chứng serotonin đặc trưng bởi rung giật cơ (clonus) và tăng phản xạ gân xương.
    • Nếu có, buồn nôn, nôn và tiêu chảy hướng đến hội chứng serotonin.
  • Tăng thân nhiệt ác tính: thường do thuốc mê đường hít hoặc succinylcholine, khởi phát nhanh hơn NMS.
  • Hội chứng cai thuốc giãn cơ, ví dụ baclofen nội tủy hoặc carisoprodol (27625493).
  • Ngộ độc thuốc cường giao cảm.
  • Ngộ độc thuốc kháng cholinergic.
  • Cai rượu hoặc thuốc an thần.
  • Ngộ độc lithium.
  • Ngộ độc strychnine.
  • Sốc nhiệt do môi trường có thể nặng thêm khi dùng thuốc an thần kinh. Sốc nhiệt không gây cứng cơ hoặc vã mồ hôi.
  • Cường giáp: có thể gây run nhưng không gây bất thường vận động ngoại tháp.

Nhiễm trùng

  • Viêm màng não, viêm não.
  • Nhiễm khuẩn huyết do bất kỳ nguyên nhân nào.
  • Uốn ván.

Bệnh thần kinh nguyên phát

  • Đột quỵ liên quan đến thân não và hạch nền (28144147).
  • Trạng thái động kinh không co giật.
  • Viêm não tự miễn: có thể gây căng trương lực; thuốc chống loạn thần có thể đóng vai trò yếu tố khởi phát.

Căng trương lực ác tính do nguyên nhân nền khác

  • NMS là một phân nhóm của căng trương lực ác tính, được khởi phát bởi thuốc an thần kinh.
  • Vì vậy, NMS có thể không phân biệt được với căng trương lực ác tính do các nguyên nhân khác. Cần xem xét những tác nhân khác có thể khởi phát căng trương lực.
  • Các đặc điểm gợi ý có thêm nguyên nhân khác hoặc một nguyên nhân thay thế gây căng trương lực:
    • Tiền triệu về hành vi kéo dài nhiều tuần, gồm loạn thần, kích động hoặc thờ ơ (28144147).
    • Nhiều biểu hiện vận động “dương tính” hơn, ví dụ uốn sáp (waxy flexibility), động tác lặp đi lặp lại định hình (stereotypies) và động tác tự động (automatisms).

Đánh giá

(quay lại mục lục)

Các thăm dò có thể bao gồm

  • Khám thần kinh và đo thân nhiệt trung tâm.
  • Định lượng CK.
  • Công thức máu và công thức bạch cầu.
  • Hormone kích thích tuyến giáp (TSH), nếu có biểu hiện gợi ý nhiễm độc giáp.
  • Đánh giá nhiễm trùng, ví dụ cấy máu và X-quang ngực.
  • Tùy bối cảnh, có thể cân nhắc chẩn đoán hình ảnh thần kinh và chọc dò thắt lưng.

Tiêu chuẩn chẩn đoán

(quay lại mục lục)

  • Các tiêu chuẩn chẩn đoán hiện không giúp ích nhiều.
  • DSM-4 (Cẩm nang Chẩn đoán và Thống kê các Rối loạn Tâm thần) từng có tiêu chuẩn chẩn đoán NMS. Tuy nhiên, DSM-5 và DSM-5-TR đã loại bỏ các tiêu chuẩn chính thức để chẩn đoán NMS. Điều này phản ánh rằng không có định nghĩa đơn giản, rạch ròi về NMS. Nhiều bài viết vẫn đề cập “tiêu chuẩn DSM” cho NMS, nhưng phiên bản DSM mới nhất không còn các tiêu chuẩn này.

Tổng quan điều trị NMS

(quay lại mục lục)

[#1/8] Ngừng các thuốc gây bệnh

  • [a] Ngừng và tránh thuốc đối kháng thụ thể D2, ví dụ:
    • Thuốc chống loạn thần.
    • Nhiều thuốc chống nôn, như metoclopramide, promethazine và prochlorperazine.
  • [b] Trong hội chứng Parkinson - tăng thân nhiệt:
    • Dùng lại thuốc điều trị Parkinson ngay; xem thêm phần thảo luận tương ứng.
    • Ở bệnh nhân phải nhịn hoàn toàn đường miệng, có thể cần thuốc đồng vận dopamine qua da hoặc đường tiêm, ví dụ apomorphine 2 mg tiêm dưới da mỗi 3 giờ, hoặc rotigotine (Freucht 2022).
    • Cân nhắc bổ sung bromocriptine (một thuốc đồng vận dopamine) mặc dù chưa có bằng chứng về cách điều trị này (Freucht 2022).
    • Đảm bảo thiết bị kích thích não sâu hoạt động bình thường.

[#2/8] Điều trị hỗ trợ tăng thân nhiệt

  • Thường cần biện pháp làm mát vật lý, ví dụ chăn làm mát, túi chườm đá và làm mát bằng bay hơi.
  • Thuốc hạ sốt không hiệu quả. Có thể dùng acetaminophen, nhưng không nên kỳ vọng thuốc thực sự có tác dụng.
  • Xem phần chăm sóc hỗ trợ chung cho bệnh nhân tăng thân nhiệt.

[#3/8] Hỗ trợ hô hấp

  • Có thể cần đặt nội khí quản, ví dụ:
    • Một số bệnh nhân có thể suy hô hấp do cứng cơ.
    • Khi tăng thân nhiệt nặng, đặt nội khí quản kết hợp giãn cơ và an thần giúp kiểm soát thân nhiệt nhanh hơn.
  • Tăng tiết nước bọt là một biểu hiện của NMS. Nếu gây vấn đề lâm sàng, chẳng hạn hít sặc, có thể xử trí bằng glycopyrrolate.

[#4/8] Kiểm soát dịch, điện giải và tiêu cơ vân

  • Tiêu cơ vân thường gặp; xem thêm phần điều trị tiêu cơ vân. Ngay cả khi CK ban đầu bình thường, vẫn tiếp tục theo dõi vì tiêu cơ vân thường phát triển theo thời gian.
  • Tránh thuốc độc thận do nguy cơ tổn thương thận cấp cao.
  • Theo dõi điện giải và xử trí phù hợp. Các bất thường thường gặp gồm: (39321364)
    • Hạ canxi máu.
    • Hạ magie máu.
    • Rối loạn natri máu.
    • Tăng kali máu.
    • Toan chuyển hóa.
  • Giảm thể tích tuần hoàn có thể do mất nước không nhận biết và không dung nạp được ăn uống đường miệng. Theo dõi và điều trị tương ứng.

[#5/8] Ổn định huyết động

  • Có nhiều nguyên nhân gây bất ổn huyết động, gồm:
    • Hoạt tính giao cảm dao động do NMS.
    • Giảm thể tích tuần hoàn.
    • Do thuốc, ví dụ dexmedetomidine, propofol…
    • Bệnh cơ tim Takotsubo.
  • Đánh giá bằng siêu âm tại giường (POCUS) và đảm bảo hồi sức dịch đầy đủ.
  • Huyết động có thể dao động. Điều trị thận trọng bằng các thuốc tác dụng ngắn.

[#6/8] Benzodiazepine hoặc propofol

  • Benzodiazepine:
    • Thường được xem là điều trị hàng đầu cho căng trương lực, bao gồm NMS.
    • Có thể giúp kiểm soát kích động và giãn cơ.
    • Liều khởi đầu thường là lorazepam 2 mg tĩnh mạch mỗi 8 giờ.
    • Với căng trương lực ác tính kháng trị, có thể cần tăng liều đến 16–24 mg/ngày. Tuy nhiên, benzodiazepine có nguy cơ gây hoặc thúc đẩy mê sảng. Sử dụng liều vừa phải có thể giảm thiểu nguy cơ này.
  • Propofol: Ở bệnh nhân đã đặt nội khí quản, có thể dùng propofol thay cho benzodiazepine vì thuốc kích thích thụ thể GABA-A.
  • Xem thêm phần thuốc tác động lên hệ GABA trong điều trị căng trương lực.

[#7/8] Kiểm soát kích động nếu cần

  • Điều này có thể khó khăn vì phải tránh thuốc chống loạn thần.
  • Các lựa chọn:
    • Benzodiazepine có thể hữu ích; xem bước 6 ở trên.
    • Thuốc đồng vận alpha-2 trung ương, ví dụ dexmedetomidine hoặc clonidine.
    • Valproate có lẽ là lựa chọn hợp lý cho mê sảng tăng động trong bối cảnh này. Một số báo cáo ca đặt nghi vấn liệu valproate có thúc đẩy NMS hay không, nhưng valproate đơn độc không gây NMS (28138117).

[#8/8] Điều trị mất cân bằng chất dẫn truyền thần kinh gây NMS

  • Các lựa chọn gồm bromocriptine và/hoặc amantadine.
    • Bromocriptine là thuốc đồng vận dopamine trực tiếp.
    • Amantadine làm tăng gián tiếp sự cân bằng hoạt tính dopaminergic so với cholinergic.
  • Dữ liệu hồi cứu gợi ý bệnh nhân NMS được điều trị bằng một trong hai thuốc này có kết cục tốt hơn. Có cơ sở để sử dụng một trong hai thuốc cho NMS mức độ trung bình - nặng. Trong trường hợp cực kỳ kháng trị, có thể phối hợp cả hai.
  • Lựa chọn bromocriptine hay amantadine có thể dựa trên các yếu tố của từng bệnh nhân:
    • Yếu tố ủng hộ bromocriptine:
      • Suy thận.
      • Động kinh.
      • Trường hợp nặng hơn?
    • Yếu tố ủng hộ amantadine:
      • Suy gan.
      • Đang dùng thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4.
      • Trường hợp nhẹ hơn: amantadine hữu ích cho hội chứng Parkinson do thuốc. Ngay cả khi bệnh nhân chưa có NMS rõ rệt, đầy đủ, sử dụng amantadine vẫn có thể hợp lý và có lợi.
  • Khi chưa chắc chắn, amantadine có thể là lựa chọn tốt nhờ tính an toàn và khả năng dung nạp.

[#9/8] Các điều trị khác hiếm khi cần đến

Dantrolene có thể được dùng cho cứng cơ kháng trị

  • Dantrolene là thuốc giãn cơ tác dụng trực tiếp. Có thể dùng để điều trị cứng cơ kháng trị, nhưng chưa tối ưu vì không điều trị bất thường chất dẫn truyền thần kinh nền tảng của NMS.
  • Không dùng dantrolene đơn trị cho NMS mà không phối hợp bromocriptine và/hoặc amantadine.
  • Bối cảnh phù hợp nhất có thể là bệnh nhân NMS đã đặt nội khí quản nhưng vẫn cứng cơ dù đã dùng lorazepam tĩnh mạch. Dantrolene tĩnh mạch có thể kiểm soát cứng cơ trong khi chờ các điều trị khác có tác dụng, ví dụ amantadine và/hoặc bromocriptine qua đường tiêu hóa.

Liệu pháp điện co giật (ECT)

  • ECT đã được sử dụng cho NMS, tương tự vai trò của phương pháp này trong căng trương lực ác tính nói chung.
  • Có thể cân nhắc ECT khi NMS nặng kháng trị nội khoa. Ở bệnh nhân có tâm thần phân liệt hoặc trầm cảm có loạn thần nền, ECT có thể đặc biệt hữu ích vì có thể điều trị cả NMS lẫn bệnh nền.

Dược lý bromocriptine

(quay lại mục lục)

Chống chỉ định, tương tác thuốc và tác dụng phụ 👎

Chống chỉ định

  • Loạn thần hoặc rối loạn tâm thần nặng: có thể làm bệnh nặng thêm.
  • Tăng huyết áp chưa kiểm soát.
  • Các rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ, gồm tiền sản giật, sản giật và tăng huyết áp do thai kỳ.
  • Đang cho con bú.

Tương tác thuốc

  • Thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4.
  • Thuốc đối kháng dopamine, gồm thuốc chống loạn thần và một số thuốc chống nôn: đối kháng tác dụng của bromocriptine.

Tác dụng phụ

  • Do đồng vận thụ thể dopamine D2:
    • Buồn nôn/nôn do kích thích thụ thể D2 tại vùng postrema.
    • Loạn thần, bao gồm làm nặng thêm bệnh tâm thần nền.
    • Loạn động.
  • Tụt huyết áp.
  • Xơ hóa sau phúc mạc, xơ hóa màng phổi và phổi, xơ hóa van tim.

Chỉ định và ưu điểm 👍

Bromocriptine trong NMS

  • Bromocriptine là thuốc đồng vận dopamine, có thể đảo ngược tác dụng kháng dopamine của thuốc chống loạn thần.
  • Chưa có bằng chứng chất lượng cao cho bất kỳ điều trị nào trong NMS. Tuy nhiên, tăng tín hiệu dopamine là chiến lược hợp lý nhằm cải thiện sinh lý bệnh nền, được hỗ trợ bởi một số bằng chứng ở mức báo cáo ca lâm sàng. Một tổng quan hệ thống y văn gợi ý điều trị đặc hiệu NMS, ví dụ bromocriptine và dantrolene, có thể giảm tử vong ở trường hợp nặng so với chỉ điều trị triệu chứng bằng benzodiazepine (32659853).

Bromocriptine trong bệnh cơ tim sau sinh

  • Vai trò của bromocriptine vẫn còn tranh cãi. Có một số bằng chứng ủng hộ nhưng chất lượng thấp. Thuốc có thể thúc đẩy huyết khối, vì vậy cần cân nhắc kháng đông khi dùng bromocriptine (30704579). Thuốc ức chế tiết sữa.
  • Các tài liệu của Mỹ ít ủng hộ bromocriptine hơn, khuyến nghị cân nhắc khi phân suất tống máu <35% (38197818).
  • Hướng dẫn của Hội Tim mạch châu Âu (ESC) năm 2018 nêu về bromocriptine: “Bổ sung bromocriptine vào điều trị suy tim chuẩn có thể cải thiện hồi phục chức năng thất trái và kết cục lâm sàng ở phụ nữ mắc bệnh cơ tim chu sinh (PPCM) cấp nặng. Có thể cân nhắc bromocriptine 2,5 mg một lần/ngày trong ít nhất một tuần ở trường hợp không biến chứng; điều trị kéo dài (2,5 mg hai lần/ngày trong hai tuần, sau đó 2,5 mg một lần/ngày trong sáu tuần) có thể được cân nhắc khi EF <25% và/hoặc sốc tim. Điều trị bromocriptine phải luôn đi kèm kháng đông bằng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn, ít nhất ở liều dự phòng. Các điều trị thiết yếu cho PPCM cấp được tóm tắt bằng BOARD: Bromocriptine, thuốc điều trị suy tim đường uống (Oral heart failure therapies), thuốc kháng đông (Anticoagulants), thuốc giãn mạch (vasoRelaxing agents) và thuốc lợi tiểu (Diuretics).” (30165544)

Các chỉ định khác

  • Sốt do nguyên nhân thần kinh: một số báo cáo ca mô tả bromocriptine có ích (33344618; 28348904).
  • Tăng hoạt tính giao cảm kịch phát (PSH), còn gọi là cơn bão giao cảm: có thể dùng bromocriptine cho tăng thân nhiệt kháng trị.
  • Bệnh Parkinson.
  • Hội chứng chân không yên.
  • Đái tháo đường típ 2.
  • Hội chứng cai cocaine.

Liều dùng

Liều bromocriptine trong NMS

  • Khoảng liều thường dùng: 2,5–5 mg uống mỗi 8 giờ.
  • Khởi đầu 2,5 mg uống mỗi 8 giờ; có thể tăng đến 5–10 mg mỗi 6–8 giờ.
  • Liều tối đa 40 mg/ngày, tương ứng 10 mg mỗi 6 giờ.
  • Tiếp tục trong 10 ngày sau khi NMS thoái lui để tránh tái phát, sau đó giảm liều rất từ từ.

Liều bromocriptine trong sốt do nguyên nhân thần kinh

  • Chưa xác định rõ liều tối ưu.
  • Liều thường được báo cáo trong các nghiên cứu là 2,5 mg ba lần/ngày. Tuy nhiên, một số báo cáo cần liều cao hơn, ví dụ tăng đến 30 mg/ngày (33344618).
  • Khoảng liều này tương tự liều trong NMS nêu trên.

Liều trong tăng hoạt tính giao cảm kịch phát

  • Khởi đầu 1,25 mg uống mỗi 12 giờ; tăng dần đến tổng liều tối đa 40 mg/ngày (Naidech 2022).

Dược lý

  • Đặc tính hóa học:
    • Khối lượng phân tử: 751 g/mol.
    • LogP: 3,9.
  • Hấp thu:
    • Sinh khả dụng đường uống chỉ khoảng 7% do chuyển hóa bước đầu mạnh.
    • Không có khác biệt về hấp thu giữa viên nang và viên nén bromocriptine.
    • Khuyến nghị dùng cùng thức ăn để giảm buồn nôn/nôn.
  • Phân bố:
    • Gắn protein 90–96%.
    • Thể tích phân bố (Vd) khoảng 60 L.
    • Qua hàng rào máu–não vào hệ thần kinh trung ương.
  • Chuyển hóa: qua CYP3A4.
  • Thải trừ: chủ yếu qua bài tiết mật.
  • Thời gian bán thải và thời gian tác dụng: thời gian bán thải 5–6 giờ.

Dược lý amantadine

(quay lại mục lục)

Chống chỉ định, tương tác thuốc và tác dụng phụ 👎

Chống chỉ định

  • Rối loạn loạn thần nặng, nguy cơ tự sát hoặc trầm cảm nặng.
  • GFR <15 mL/phút: không phải chống chỉ định tuyệt đối nhưng cần cực kỳ thận trọng; nếu có tác dụng bất lợi, thuốc sẽ tồn tại nhiều ngày.
  • Glôcôm góc đóng chưa điều trị.
  • Động kinh.

Tương tác thuốc

  • Nhìn chung, tương tác thuốc rất ít.
  • pH nước tiểu:
    • Kiềm hóa nước tiểu làm tích lũy thuốc trong cơ thể, ví dụ khi dùng natri bicarbonate hoặc acetazolamide.
    • Acid hóa nước tiểu làm tăng thải trừ thuốc.

Tác dụng phụ

  • Thần kinh–tâm thần:
    • Mất ngủ hoặc ngủ nhiều.
    • Lú lẫn, kích động.
    • Triệu chứng loạn thần, ví dụ hoang tưởng, ảo giác, ý tưởng bị hại.
  • Tác dụng kháng cholinergic:
    • Khô miệng.
    • Táo bón.
    • Bí tiểu.
  • Hội chứng cai nếu ngừng đột ngột.
  • Da nổi vân tím dạng lưới (livedo reticularis).
  • Hạ huyết áp tư thế, ngất và phù ngoại biên.
  • Giảm ngưỡng co giật.
  • Phù giác mạc.
  • Khó nuốt.
  • Nguy cơ kéo dài QT có vẻ rất thấp (34678171).

Chỉ định và ưu điểm 👍

  • Hội chứng an thần kinh ác tính:
    • Amantadine cũng có tác dụng tăng hoạt tính dopamine và có thể được dùng thay thế khi bromocriptine có chống chỉ định.
    • Trong NMS nặng, kháng trị, có thể phối hợp amantadine và bromocriptine (33896535).
    • Dữ liệu bệnh–chứng ở mức bằng chứng thấp ủng hộ amantadine, thậm chí gợi ý việc sử dụng thuốc tương quan với giảm tử vong (1685592).
  • Bệnh Parkinson:
    • Giảm cứng cơ, chậm vận động và run.
    • Kém hiệu quả hơn levodopa–carbidopa.
  • Hội chứng Parkinson do thuốc:
    • Điều trị hàng đầu thường là thuốc kháng cholinergic, ví dụ benztropine hoặc trihexyphenidyl. Amantadine có thể hữu ích, đặc biệt ở người cao tuổi, vì gây ít tác dụng phụ kháng cholinergic hơn. Tuy nhiên, ở bệnh nhân rối loạn loạn thần mạn tính, amantadine làm tăng nguy cơ loạn thần tái phát.
  • Hội chứng chân không yên.
  • Loạn động muộn.
  • Căng trương lực.
  • Chấn thương sọ não.
  • Mệt mỏi trong bệnh đa xơ cứng: amantadine là điều trị hàng đầu. Điều này cho thấy thuốc có xu hướng làm tăng mức độ tỉnh táo, hoạt động; vì vậy tốt nhất dùng sớm trong ngày để tránh mất ngủ.
  • Điều trị cúm: trước đây amantadine được dùng để điều trị hoặc dự phòng cúm A. Hiện không còn khuyến cáo do mức độ kháng thuốc của virus ngày càng tăng. Ý nghĩa chính của tiền sử sử dụng này là cho thấy độc tính của thuốc tương đối thuận lợi: bệnh nhân từng dùng amantadine 100 mg hai lần/ngày trong nhiều tháng vào mùa cúm chỉ để dự phòng cúm!

Liều dùng

Liều trong hội chứng an thần kinh ác tính

  • Khởi đầu 100 mg hai lần/ngày. Có thể dùng vào sáng sớm và đầu giờ chiều để tránh mất ngủ, lưu ý thời gian bán thải rất dài. Liều khởi đầu 100 mg hai lần/ngày khá phổ biến cho nhiều chỉ định: triệu chứng ngoại tháp do thuốc, dự phòng cúm, mệt mỏi liên quan đa xơ cứng, chấn thương sọ não và bệnh Parkinson ở người chưa dùng thêm thuốc tăng hoạt tính dopamine.
  • Có thể tăng đến tối đa 200 mg hai lần/ngày; khoảng liều 200–400 mg/ngày.
  • Sau khi ổn định, cân nhắc giảm liều dần trong nhiều ngày đến nhiều tuần; ngừng đột ngột có thể làm triệu chứng tái bùng phát.

Hiệu chỉnh liều dạng phóng thích tức thì theo chức năng thận

Dựa trên liều thường được khuyến nghị là 100 mg hai lần/ngày:

  • GFR >50 mL/phút: không cần hiệu chỉnh (100 mg hai lần/ngày).
  • GFR 30–50 mL/phút: 200 mg ngày đầu, sau đó 100 mg/ngày.
  • GFR 15–30 mL/phút: 200 mg ngày đầu, sau đó 100 mg cách ngày.
  • GFR <15 mL/phút hoặc lọc máu: 200 mg mỗi 7 ngày.

Dược lý

  • Đặc tính hóa học:
    • Khối lượng phân tử: 151 g/mol.
    • LogP: 2.
  • Hấp thu:
    • Hấp thu tốt.
    • Dạng phóng thích tức thì đạt nồng độ đỉnh sau 2–4 giờ.
  • Phân bố:
    • Vd 3–8 L/kg.
    • Gắn protein khoảng 60%.
  • Chuyển hóa: rất ít.
  • Thải trừ: qua thận dưới dạng không đổi, bằng lọc cầu thận và bài tiết ống thận.
  • Thời gian bán thải và thời gian tác dụng:
    • Chức năng thận bình thường: 16 ± 6 giờ.
    • Người cao tuổi khỏe mạnh: 20–40 giờ.
    • Bệnh thận giai đoạn cuối: 8 ngày.
  • Cơ chế tác dụng:
    • Vị trí tác dụng chính dường như là thụ thể NMDA; amantadine là chất đối kháng không cạnh tranh yếu tại thụ thể này.
    • Điều này gián tiếp làm tăng giải phóng và ngăn tái thu hồi dopamine.
    • Amantadine cũng có hoạt tính kháng cholinergic gián tiếp, mặc dù không thực sự tương tác với thụ thể acetylcholine.
    • Cơ chế gián tiếp có thể đặc biệt hữu ích ở bệnh nhân NMS vẫn còn thuốc chống loạn thần trong cơ thể, vì amantadine không cần cạnh tranh trực tiếp để gắn vào thụ thể dopamine.

Dược lý dantrolene

(quay lại mục lục)

Chống chỉ định, tương tác thuốc và tác dụng phụ 👎

Chống chỉ định tương đối

Không có chống chỉ định sử dụng dantrolene để điều trị tăng thân nhiệt ác tính.

  • [1] Rối loạn chức năng gan: có thể kéo dài tác dụng dantrolene.
  • [2] Tổn thương gan cấp: dantrolene có thể gây độc gan nặng, có khả năng tử vong.
  • [3] Bệnh nhược cơ.
  • [4] Chức năng cơ hô hấp ở mức giới hạn: bao gồm bệnh nhân dự kiến rút nội khí quản trong thời gian gần. Đây là chống chỉ định tương đối, nhưng lưu ý thuốc có thể cần thời gian dài để được thải trừ hoàn toàn, gây trở ngại cho việc rút nội khí quản.

Tương tác thuốc

  • [1] Thuốc chẹn kênh canxi không thuộc nhóm dihydropyridine: chống chỉ định nghiêm ngặt phối hợp do nguy cơ trụy tim mạch và tăng kali máu rõ rệt do hiệp đồng dược lực học.
  • [2] Thuốc ức chế thần kinh trung ương: có thể tăng tác dụng an thần.
  • [3] Thuốc giãn cơ: có thể tăng phong bế thần kinh–cơ và nguy cơ yếu cơ kéo dài.

Tác dụng phụ

  • Yếu cơ. Chưa rõ liệu dantrolene có làm giảm sức cơ hoành hay không, nhưng về lý thuyết liều cao có thể gây ra (28660166). Một số bệnh nhân có thể yếu cơ kéo dài sau dùng thuốc.
  • Tác dụng phụ thần kinh: an thần, co giật, rối loạn thị giác, nhìn đôi và mất ngủ.
  • Tăng kali máu.
  • Phát ban.
  • Tiêu chảy.
  • Tác dụng phụ liên quan sử dụng đường uống kéo dài, không phải sử dụng tĩnh mạch cấp tính:
    • Độc gan theo cơ địa, có thể gây tử vong (Wellington 3e).
    • Co giật.
    • Tràn dịch màng phổi kèm viêm màng ngoài tim.
    • Suy tim.
    • Thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu.
    • U lympho tế bào lympho.

Chỉ định và ưu điểm 👍

  • Tăng thân nhiệt ác tính là chỉ định chính:
    • Dantrolene là một điều trị nền tảng.
  • Hội chứng an thần kinh ác tính:
    • Dantrolene là thuốc giãn cơ tác dụng trực tiếp, có thể giảm sinh nhiệt và cứng cơ.
    • Không dùng đơn trị NMS vì thuốc không tác động trực tiếp vào quá trình bệnh lý nền.
    • Chỉ dùng khi thực sự cần thiết, vì ở phần lớn bệnh nhân chưa rõ lợi ích có vượt nguy cơ hay không.
  • Co cứng cơ mạn tính.

Liều dùng

Liều trong tăng thân nhiệt ác tính

  • Dùng ngay 2,5 mg/kg tĩnh mạch, sau đó bổ sung 1–2,5 mg/kg tĩnh mạch mỗi 5 phút đến khi triệu chứng giảm:
    • Mục tiêu là giảm CO₂ cuối thì thở ra (etCO₂), cứng cơ, nhịp nhanh và tăng thân nhiệt.
    • Liều trung bình cần thiết để đảo ngược tăng thân nhiệt ác tính là 2,5 mg/kg (Paw & Shulman 2025).
    • Có thể cần liều lớn >10 mg/kg. Tuy nhiên, nếu đã dùng 10 mg/kg mà hoàn toàn không cải thiện, cân nhắc chẩn đoán khác và ngừng bổ sung dantrolene (29600483).
  • Cách hoàn nguyên lọ thuốc:
    • DANTRIUM®/REVONTO®: hoàn nguyên mỗi lọ 20 mg bằng 60 mL nước vô khuẩn và lắc đến khi dung dịch trong. Ban đầu có thể cần hoàn nguyên khoảng một chục lọ! Nên nhờ người hỗ trợ.
    • RYANODEX®: hoàn nguyên mỗi lọ 250 mg bằng 5 mL nước vô khuẩn và lắc để tạo hỗn dịch màu cam, đồng nhất, đục.
  • Khi ổn định, tiếp tục duy trì 1 mg/kg tĩnh mạch mỗi 4–6 giờ. Trường hợp tối cấp có thể cần truyền liên tục 0,25 mg/kg/giờ. Tiếp tục duy trì cho đến khi bệnh nhân ổn định và cải thiện trong 24 giờ.
  • ⚠️ Tránh thuốc chẹn kênh canxi vì có thể tương tác với dantrolene. Tuy nhiên, không trì hoãn hoặc từ chối dantrolene ở bệnh nhân đã được dùng thuốc chẹn kênh canxi.

Liều trong hội chứng an thần kinh ác tính

  • Chưa rõ liều tối ưu. Khoảng liều 1–2,5 mg/kg tĩnh mạch mỗi 6–8 giờ, tối đa 10 mg/kg/ngày. Có thể hợp lý khi khởi đầu 1 mg/kg tĩnh mạch và lặp lại khi cần.
  • Chưa thống nhất về tốc độ ngừng thuốc. Có thể tối ưu khi giảm và ngừng dantrolene nhanh sau khi các điều trị khác bắt đầu có tác dụng.

Dược lý

  • Đặc tính hóa học:
    • Khối lượng phân tử: 314 g/mol.
    • LogP: 2.
  • Hấp thu: sinh khả dụng đường uống khoảng 70%, hấp thu chậm trong 3–6 giờ.
  • Phân bố:
    • Gắn protein đáng kể.
    • Vd chưa được mô tả rõ: 36–144 L.
    • Qua hàng rào máu–não và gây an thần.
  • Chuyển hóa:
    • Chuyển hóa ở gan, không liên quan enzyme CYP.
    • Các chất chuyển hóa có đặc tính giãn cơ.
  • Thải trừ: 80% qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa.
  • Thời gian bán thải và thời gian tác dụng:
    • Thời gian bán thải sinh học có thể dài hơn thời gian bán thải của chính dantrolene do các chất chuyển hóa có hoạt tính.
    • Thời gian bán thải thải trừ trung bình khoảng 8–11 giờ.
    • Chất chuyển hóa có hoạt tính 5-hydroxydantrolene có thời gian bán thải thải trừ 15 giờ.
  • Cơ chế tác dụng: ngăn giải phóng canxi từ lưới cơ tương trong cơ.

Sinh lý bệnh

(quay lại mục lục)

Đúng như tên gọi, NMS thường liên quan đến thuốc an thần kinh, tức thuốc chống loạn thần, biểu hiện bằng thay đổi tri giác, tăng thân nhiệt, cứng cơ và rối loạn thần kinh tự chủ. Hội chứng có thể là một cấp cứu đe dọa tính mạng và thường khó chẩn đoán.

NMS dường như do thiếu hụt tín hiệu qua thụ thể dopamine D2 trong não:

  • Thiếu dopamine ở các đường dẫn truyền dopamine thể vân trong hạch nền có thể gây biểu hiện kiểu Parkinson, ví dụ cứng cơ kiểu ống chì.
  • Thiếu dopamine ở vùng dưới đồi có thể gây rối loạn thần kinh tự chủ.
  • Thay đổi dopamine trong hệ lưới hoạt hóa có thể gây thay đổi ý thức, ví dụ không nói hoặc hôn mê (28144147).
  • Tăng trương lực vận động kết hợp rối loạn thần kinh tự chủ có thể thúc đẩy các biểu hiện khác của NMS, gồm tiêu cơ vân và tăng thân nhiệt.

Điều trị bao gồm tăng tín hiệu D2 trong não, đồng thời dùng thuốc giãn cơ để giảm trương lực cơ ngoại biên.

Tài liệu tham khảo

  • 26411967 Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Neuroleptic Malignant Syndrome: A Review from a Clinically Oriented Perspective. Curr Neuropharmacol. 2015;13(3):395-406. doi: 10.2174/1570159×13999150424113345 [PubMed]
  • 27191714 Moll V, Ward CT, Zivot JB. Antipsychotic-Induced Neuroleptic Malignant Syndrome After Cardiac Surgery. A A Case Rep. 2016 Jul 1;7(1):5-8. doi: 10.1213/XAA.0000000000000322 [PubMed]
  • 27423483 Pileggi DJ, Cook AM. Neuroleptic Malignant Syndrome. Ann Pharmacother. 2016 Nov;50(11):973-981. doi: 10.1177/1060028016657553 [PubMed]
  • 27469512 Katus LE, Frucht SJ. Management of Serotonin Syndrome and Neuroleptic Malignant Syndrome. Curr Treat Options Neurol. 2016 Sep;18(9):39. doi: 10.1007/s11940-016-0423-4 [PubMed]
  • 27625493 Paul G, Parshotam GL, Garg R. Carisoprodol withdrawal syndrome resembling neuroleptic malignant syndrome: Diagnostic dilemma. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2016 Jul-Sep;32(3):387-8. doi: 10.4103/0970-9185.173346 [PubMed]
  • 28027111 Gurrera RJ, Mortillaro G, Velamoor V, Caroff SN. A Validation Study of the International Consensus Diagnostic Criteria for Neuroleptic Malignant Syndrome. J Clin Psychopharmacol. 2017 Feb;37(1):67-71. doi: 10.1097/JCP.0000000000000640 [PubMed]
  • 28138117 Yıldırım V, Direk MÇ, Güneş S, Okuyaz Ç, Toros F. Neuroleptic Malignant Syndrome Associated with Valproate in an Adolescent. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2017 Feb 28;15(1):76-78. doi: 10.9758/cpn.2017.15.1.76 [PubMed]
  • 28144147 Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Neuroleptic malignant syndrome: an easily overlooked neurologic emergency. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Jan 16;13:161-175. doi: 10.2147/NDT.S118438 [PubMed]
  • 28660166 Drews JD, Christopher A, Evans DC. Neuroleptic malignant syndrome in the trauma intensive care unit: Diagnosis and management of a rare disease in a challenging population. Int J Crit Illn Inj Sci. 2017 Apr-Jun;7(2):119-121. doi: 10.4103/IJCIIS.IJCIIS_100_16 [PubMed]
  • 30459031 Tormoehlen LM, Rusyniak DE. Neuroleptic malignant syndrome and serotonin syndrome. Handb Clin Neurol. 2018;157:663-675. doi: 10.1016/B978-0-444-64074-1.00039-2 [PubMed]
  • 30743298 Rajan S, Kaas B, Moukheiber E. Movement Disorders Emergencies. Semin Neurol. 2019 Feb;39(1):125-136. doi: 10.1055/s-0038-1677050 [PubMed]
  • 31727227 Sienaert P, van Harten P, Rhebergen D. The psychopharmacology of catatonia, neuroleptic malignant syndrome, akathisia, tardive dyskinesia, and dystonia. Handb Clin Neurol. 2019;165:415-428. doi: 10.1016/B978-0-444-64012-3.00025-3 [PubMed]
  • Shutter, L. A., Molyneaux, B. J. (2019). Neurocritical care. Oxford University press.
  • 32659853 Kuhlwilm L, Schönfeldt-Lecuona C, Gahr M, Connemann BJ, Keller F, Sartorius A. The neuroleptic malignant syndrome-a systematic case series analysis focusing on therapy regimes and outcome. Acta Psychiatr Scand. 2020 Sep;142(3):233-241. doi: 10.1111/acps.13215 [PubMed]
  • 32722730 Caroff SN, Jain R, Morley JF. Revisiting amantadine as a treatment for drug-induced movement disorders. Ann Clin Psychiatry. 2020 Aug;32(3):198-208 [PubMed]
  • 32968424 Dolp R, Ansari MA, Chan M, Hassan T. A ‘benign’ extrapyramidal side effect masking a life-threatening neuroleptic malignant syndrome. Pak J Med Sci. 2020 Sep-Oct;36(6):1429-1432. doi: 10.12669/pjms.36.6.2963 [PubMed]
  • Naidech, A. M. (2022). Neurocritical Care (Cambridge Manuals in Neurology) (New ed.). Cambridge University Press.
  • 34678171 Rascol O, Fabbri M, Poewe W. Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease and other movement disorders. Lancet Neurol. 2021 Dec;20(12):1048-1056. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00249-0 [PubMed]
  • 38319160 Ankomah P, Castillo AY, O’Neil JC, Andrews H. A 66-Year-Old Man with Fever and Confusion. NEJM Evid. 2022 Jan;1(1):EVIDmr2100037. doi: 10.1056/EVIDmr2100037 [PubMed]
  • 39321364 Wijdicks EFM, Ropper AH. Neuroleptic Malignant Syndrome. N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1130-1138. doi: 10.1056/NEJMra2404606 [PubMed]
  • 40746904 Alsakha A, Giardina D, Cochran-Caggiano N, Curtin A, Burke DJ, Burke SG. A Young Man with Altered Mental Status, Rigidity, and Hyperthermia. Neurohospitalist. 2025 Jul 29;16(1):19418744251364117. doi: 10.1177/19418744251364117 [PubMed]