Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Lê Quỳnh Thi & Phan Văn Minh Quân

Update: Nov 24, 2024

Dược lý học kháng sinh

Tỷ lệ gắn protein

(quay lại mục lục)

• Tỷ lệ gắn protein là phần trăm thuốc trong máu gắn vào albumin. Chỉ các thuốc tự do (không gắn protein) mới có hoạt tính chống lại vi khuẩn.
• Các kháng sinh có tỷ lệ gắn protein cao bao gồm:
• Beta-lactam:
• Cefazolin.
• Nafcillin.
• Ceftriaxone.
• Ertapenem.
• Clindamycin.
• Daptomycin.
• Doxycycline.
• Rifampin.
• Tigecycline.
• Hậu quả của tỷ lệ gắn protein cao:
• Tạo ra một bể chứa thuốc gắn vào albumin (có thể kéo dài thời gian bán hủy của thuốc).
• Giảm thanh thải qua thận (chỉ các thuốc tự do được thanh thải).
• Giảm tính thấm vào mô (chỉ các thuốc tự do có thể đi vào mô).
• Tác động của nồng độ albumin thấp:
• Tăng thể tích phân bố (tăng sự phân bố vào mô).
• Tăng sự thanh thải qua thận.
• ⚠️ Tăng thanh thải qua thận và tăng phân bố thuốc vào mô có thể gây thất bại điều trị, đặc biệt là đối với các loại nhiễm trùng nội mạch (vd: viêm nội tâm mạc, vãng khuẩn huyết). Điều này giải thích tại sao việc sử dụng ertapenem ở bệnh nhân ICU có nồng độ albumin thấp (<2.5 g/dL) liên quan đến tỷ lệ tử vong gia tăng.
• Kiểm soát liệu pháp kháng sinh ở những bệnh nhân có nồng độ albumin thấp?
• [1] Xem xét tăng liều và/hoặc tăng tần suất sử dụng (thật không may, có rất ít bằng chứng hướng dẫn điều này).
• [2] Xem xét lựa chọn thuốc có tỷ lệ gắn protein thấp hơn (vd: meropenem thay vì là ertapenem).

Kháng sinh thân nước vs. Kháng sinh thân lipid

(quay lại mục lục)

Kháng sinh thân nước

Các đặc tính dược động học chung của các kháng sinh thân nước

• Thể tích phân bố thấp (Vd).
• Tính thấm nội bào thấp.
• Có thể có tỷ lệ gắn albumin cao (vd: ceftriaxone, cefazolin, ertapenem, và daptomycin). (26348420)

Sự thay đổi dược động học ở bệnh nhân ICU

• Tăng thể tích phân bố (vd: do viêm hệ thống).
• Giảm tính thấm vào mô kẽ.
• Các kháng sinh có tỷ lệ gắn albumin cao sẽ bị ảnh hưởng khi albumin thấp.

Ứng dụng lâm sàng

• Các kháng sinh thân nước có khả năng cao hơn duy trì được nồng độ thuốc đầy đủ trong máu, cho phép chúng tạo ra hiệu quả đối với vãng khuẩn huyết (bacteremia).

Các kháng sinh thân nước

• Thân nước cao (thể tích phân bố <0.3 L/kg, tương quan với dịch ngoại bào).
• Aminoglycosides.
• Beta-lactam (gần như tất cả):
• Penicillin.
• Cephalosporin.
• Carbapenem.
• Daptomycin.
• Thân nước trung bình (thể tích phân bố ~0.7-1 L/kg, tương quan với thể tích dịch ngoại bào và nội bào).
• Clindamycin.
• Doxycycline.
• Linezolid.
• Metronidazole.
• Rifampin.
• Vancomycin.

Kháng sinh thân lipid

Các đặc tính dược động học chung của các kháng sinh thân lipid

• Thể tích phân bố cao (Vd).
• Tính thấm nội bào cao.

Sự thay đổi dược động học ở bệnh nhân ICU

• Thể tích phân bố vẫn ổn định.
• Tính thấm vào mô kẽ vẫn ổn định.

Ứng dụng lâm sàng

• Các kháng sinh thân lipid thường có tính thấm vào mô cao, nhưng điều này phải trả giá bằng nồng độ thuốc trong máu thấp.

Các kháng sinh thân lipid (Vd >1 L/kg)

• Fluoroquinolone:
• Levofloxacin (1 L/kg).
• Ciprofloxacin (2-3 L/kg).
• Moxifloxacin (1.7-2.7 L/kg).
• Macrolide:
• Azithromycin (30 L/kg).
• Clarithromycin (3 L/kg).
• Tigecycline (8 L/kg).
• Trimethoprim (2 L/kg).

Tính thấm vào dịch não tủy

(quay lại mục lục)

Tính thấm vào màng não

• Dược động học của thuốc trong việc điều trị viêm màng não phụ thuộc chủ yếu vào 3 yếu tố:
1. Nồng độ thuốc trong máu.
2. Phần trăm thuốc đi vào màng não là bao nhiêu (% cao hơn nếu thuốc có trọng lượng phân tử thấp hơn, thân lipid hơn và ít gắn protein hơn).
3. Cần nồng độ cao bao nhiêu để ức chế sự nhân lên của vi khuẩn (nồng độ ức chế tối thiểu; MIC).
• Phần bên dưới sẽ trình bày % nồng độ thuốc đạt được trong màng não đối với các loại kháng sinh khác nhau. Điều này hữu ích nhưng chỉ là một phần của bức tranh toàn cảnh. Các con số này không nhằm mục đích chỉ ra loại kháng sinh nào nên được sử dụng để điều trị viêm màng não mà là để cung cấp một khái niệm chung về sự thâm nhập tương đối của thuốc vào hệ thần kinh trung ương.
• Đối với những bệnh nhân không bị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, tính thấm vào màng não thấp có lẽ là điều cần thiết để tránh tác dụng phụ thần kinh (hàng rào máu - não được tạo ra vì lý do này!).

Tính thấm vào màng não của các kháng sinh khác nhau (phụ thuộc vào việc màng não có bị viêm hay không)

• Aminoglycosides
• Gentamicin: <1% đối với màng não không viêm; 20% đối với viêm màng não.
• Tobramycin: <1% đối với màng não không viêm; 20% đối với viêm màng não.
• Amikacin: 15% đối với màng não không viêm; 20% đối với viêm màng não.
• Aztreonam: 1% đối với màng não không viêm; 40% đối với viêm màng não.
• Carbapenems:
• Ertapenem 1% đối với màng não không viêm; 5-20% đối với viêm màng não.
• Meropenem: 10% đối với màng não không viêm; 15% đối với viêm màng não (tính thấm tốt).
• Cephalosporins
• Cefazolin: 1% đối với màng não không viêm; <10% đối với viêm màng não (tính thấm thấp).
• Ceftriaxone: 1% đối với màng não không viêm; 10% đối với viêm màng não (tính thấm trung bình).
• Cefepime: 1% đối với màng não không viêm; 15% đối với viêm màng não (tính thấm trung bình).
• Ceftaroline: <10% đối với màng não không viêm; <10% đối với viêm màng não.
• Clindamycin: 1% đối với màng não không viêm; <10% đối với viêm màng não.
• Daptomycin: 2% đối với màng não không viêm; 5% đối với viêm màng não.
• Doxycycline: 25% đối với màng não không viêm; 25% đối với viêm màng não (tính thấm trung bình).
• Linezolid: ? đối với màng não không viêm; 70% đối với viêm màng não (tính thấm xuất sắc).
• Metronidazole: 30% đối với màng não không viêm; 100% đối với viêm màng não (tính thấm tốt).
• Penicillins
• Penicillin G: 1% đối với màng não không viêm; 5% đối với viêm màng não (tính thấm trung bình).
• Nafcillin: 1% đối với màng não không viêm; 20% đối với viêm màng não (tính thấm trung bình).
• Ampicillin & Ampicillin-Sulbactam: 1% đối với màng não không viêm; 20% đối với viêm màng não (tính thấm trung bình).
• Piperacillin-tazobactam: 1% đối với màng não không viêm; 30% đối với viêm màng não (được xem là tính thấm yếu, không được khuyến cáo với nhiễm trùng thần kinh trung ương).
• Rifampin: 1% đối với màng não không viêm; 10% đối với viêm màng não.
• Tigecycline: 1% đối với màng não không viêm; 8% đối với viêm màng não.
• Trimethoprim-sulfamethoxazole: 10% đối với màng não không viêm; 40% đối với viêm màng não (tính thấm tốt).
• Vancomycin: <1% đối với màng não không viêm; 15% đối với viêm màng não.

Tăng thanh thải thận (ARC)

(quay lại mục lục)

Cơ bản

• Tăng thanh thải thận (ARC - Augmented Renal Clearance) đề cập đến chức năng thận cao hơn bình thường (GFR >130 ml/ph/1.73m2). Điều này có thể là do sự tăng động tuần hoàn trong bối cảnh stress sinh lý. ARC còn được gọi là “renal hyperfiltration” (tăng siêu lọc qua thận).
• ARC dẫn đến việc định liều kháng sinh dưới mức. Ý nghĩa của việc dùng kháng sinh dưới liều có thể khó chứng minh, bởi vì ARC cũng tương quan với những bệnh nhân có dự trữ chức năng cơ quan mạnh mẽ và có xu hướng “sống khỏe” bất chấp điều đó. (32055559)

Dịch tễ học

ARC tương đối phổ biến, nếu nó được tầm soát chặt chẽ. Một nghiên cứu tiến cứu đã cho thấy rằng ARC có thể xảy ra ở hầu hết những bệnh nhân ICU trong tuần đầu tiên. (24201175)

Yếu tố nguy cơ của ARC

• Tuổi <50.
• Giới nam.
• Bệnh lý nặng ít nguy kịch hơn (vd: không có suy đa tạng).
• Các thông số của thận:
• Không có suy thận mạn.
• Không bị đái tháo đường.
• Không bị thiểu niệu.
• Nồng độ creatinine thấp (<0.7 mg/dL hoặc <62 uM).
• Một số bệnh lý nhất định:
• Nhiễm khuẩn huyết.
• Bỏng.
• Chấn thương.
• Tổn thương não nặng, đặc biệt là:
• Tổn thương não do chấn thương.
• Xuất huyết dưới nhện.
• Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương. (30723936)

Chẩn đoán ARC

🥇 Đo trực tiếp GFR

• Thu thập nước tiểu trong 8 giờ cho phép đo độ thanh thải creatinine thực thụ.
• Đây là cách tiếp cận triệt để nhất để chẩn đoán ARC. (Baptista 2023)

🥈 Đo độ thanh thải thuốc

• Nếu bạn đang sử dụng một kháng sinh đào thải qua thận có thể đo được nồng độ (vd: vancomycin, aminoglycoside), điều này có thể định lượng được độ thanh thải của thuốc.
• Ví dụ: nếu biết hai giá trị nồng độ vancomycin, chúng có thể được sử dụng để xác định mức lọc cầu thận hiệu quả bằng cách sử dụng các công thức dược động học 🧮.
• 💡 ”Biểu hiện lâm sàng” phổ biến nhất của ARC là một bệnh nhân có nồng độ vancomycin cực kỳ thấp.

🥉 Ước tính GFR bằng công thức CKD-EPI

• Cách tiếp cận nhanh nhất thường là ước tính GFR bằng công thức CKD-EPI. Điều này không hoàn hảo nhưng trong nhiều trường hợp, nó có thể giúp chẩn đoán hoặc loại trừ ARC. Nên chú ý vào các yếu tố có thể làm tăng/giảm creatinine giả tạo, được liệt kê bên dưới.
• Sử dụng công thức CKD-EPI đối với creatinine 🧮: (32552817)
• GFR >87 ml/ph/1.73m2 có độ nhạy 96% và độ đặc hiệu 58% đối với ARC.
• GFR >96.5 ml/ph/1.73m2 có độ nhạy 86% và độ đặc hiệu 71% đối với ARC.
• GFR >125 ml/ph/1.73m2 có độ nhạy 31% và độ đặc hiệu 95% đối với ARC.
• Vì vậy:
• GFR <85 ml/ph: ARC khó có thể xảy ra.
• GFR >100-125 ml/ph: ARC có khả năng cao.
• Xem xét các nguyên nhân gây tăng creatinine giả tạo:
• Tiêu cơ vân, liệu pháp fenofibrate.
• Giảm khả năng đào thải (vd: trimethoprim, dronedarone, pyrimethamine, dapsone).
• Xem xét các nguyên nhân gây giảm creatinine giả tạo:
• Khối cơ thấp (suy kiệt, cắt cụt chi).

Kiểm soát ARC

Rà soát lại danh sách thuốc, và xem xét khả năng có bất kỳ loại thuốc nào được đào thải qua thận đang bị dùng dưới liều không. Ngoài kháng sinh, ARC cũng có thể khiến liều lượng của các thuốc khác dưới ngưỡng điều trị (đặc biệt là enoxaparin và levetiracetam). (Baptista 2023)

Nếu sử dụng kháng sinh đào thải qua thận:

• Sử dụng liều cao nhất được chấp thuận. (32659898)
• Theo dõi nồng độ thuốc nếu được (vd: vancomycin).
• Kéo dài thời gian truyền thuốc (đối với những kháng sinh có dược lực học phụ thuộc thời gian, ví dụ như beta-lactam).

Xem xét chuyển qua kháng sinh ít phụ thuộc vào sự thanh thải thận hơn:

• Beta-lactam:
• Nafcillin. 
• Ceftriaxone. 
• Kháng sinh có phổ trên tác nhân không điển hình:
• Doxycycline. 
• Azithromycin. 
• Kháng sinh có phổ kị khí:
• Clindamycin. 
• Metronidazole. 
• Linezolid. 
• (Các thuốc khác ít hiệu quả hơn: tigecycline, rifampin, moxifloxacin).

Liệu pháp thay thế thận (RRT)

(quay lại mục lục)

Các thuốc không bị ảnh hưởng bởi RRT

• Các thuốc không đào thải qua thận không bị ảnh hưởng bởi RRT.
• Do đó, danh sách thuốc không bị ảnh hưởng bởi RRT tương tự như danh sách thuốc không bị ảnh hưởng bởi ARC (xem phần trên).

Các yếu tố tác động đến độ thanh thải thuốc của RRT

• Kích thước phân tử:
• Trọng lượng phân tử lớn hơn: ít bị ảnh hưởng hơn bởi RRT.
• Tỷ lệ gắn protein:
• Tỷ lệ gắn protein cao (>80%): ít bị ảnh hưởng bởi RRT vì nồng độ thuốc tự do trong máu thấp. (31342772)
• Nồng độ albumin thấp có thể làm tăng nồng độ thuốc tự do và tăng đào thải qua RRT.
• Vd (thể tích phân bố):
• Thể tích phân bố lớn hơn (>1 L/kg): ít bị ảnh hưởng bởi RRT do các thuốc này phân bố vào mô. (31342772)
• Chức năng thận tồn dư:
• Trong quá trình hồi phục, thuốc có thể vừa đào thải qua thận vừa đào thải qua RRT.
• ⚠️ Các hướng dẫn chọn liều trong RRT thường bỏ qua chức năng thận nội tại.
• Thanh thải thuốc ngoài thận:
• Thanh thải qua gan: ít bị ảnh hưởng bởi RRT.

Thận nhân tạo (IHD)

• Sau IHD: nồng độ thuốc có thể thấp, nhưng có thể tăng lên một vài giờ sau đó vì thuốc tái phân bố ra khỏi các mô. (31342772)

Liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT)

• Tốc độ dịch thải (effluent rate) gần tương đương với tốc độ lọc cầu thận (GFR).
• Liều thuốc được sử dụng trong CRRT sẽ được thảo luận ở phần dưới.
• Hướng dẫn liều CRRT của U. Nebraska được trình bày tại đây.

Béo phì

(quay lại mục lục)

Định nghĩa béo phì

• Béo phì: BMI >30.
• Độ I: BMI 30-34.
• Độ II: BMI 35-39.
• Độ III: BMI >40 (béo phì nặng).

Các thang đo cân nặng khác nhau

• Cân nặng lý tưởng (IBW):
• Ước tính khối cơ không chất béo dựa vào chiều cao và giới tính:
• Không tính đến cân nặng thực tế.
• Sẽ thất bại trong bối cảnh béo phì.
• Cân nặng điều chỉnh:
• Ước tính khối cơ không chất béo dựa vào giới tính, chiều cao và cân nặng thực tế.
• Cân nặng điều chỉnh = IBW + 0.4 x (cân nặng tổng thể - cân nặng lý tưởng).
• Cân nặng thể nạc (LBW):
• Công thức ước tính khối cơ không chất béo.
• LBW ở nam (kg) = [9270 x cân nặng thực tế (kg)]/[6680 + (216 x BMI)]
• LBW ở nữ (kg) = [9270 x cân nặng thực tế (kg)]/[8780 + (244 x BMI)]
• Có thể là đánh giá chính xác nhất về thể tích phân bố của aminoglycoside. (21670189)

Các vấn đề của GFR ước tính

• Các công thức CKD-EPI dùng để ước tính GFR không tính đến cân nặng.
• Béo phì: CKD-EPI sẽ ước tính dưới mức GFR. Điều này khiến việc định liều kháng sinh dưới mức tối ưu trong bối cảnh béo phì.
• Thiểu dưỡng, xơ gan: CKD-EPI sẽ ước tính quá mức GFR.
• Sử dụng công thức Crockoft-Gault 🧮 với cân nặng điều chỉnh 🧮 có thể là cách làm chính xác nhất giúp đánh giá GFR trong bối cảnh béo phì. (22576791)

Sinh khả dụng đường uống

(quay lại mục lục)

Sinh khả dụng đường uống thường không phải là vấn đề đáng lưu tâm tại ICU. Tuy nhiên, đôi khi cần xét đến yếu tố này trong một số tình huống (vd: đường truyền tĩnh mạch hạn chế, quá tải dịch).

Các thuốc có sinh khả dụng đường uống rất cao (>~90%, tỷ lệ chuyển đổi 1:1)

• Cephalexin.
• Clindamycin (nhưng đường uống có thể làm tăng nguy cơ nhiễm C. difficile). 
• Doxycycline. 
• Fluoroquinolone.
• Linezolid. 
• Metronidazole. 
• Nitrofurantoin. 
• Rifampin. 
• Trimethoprim-sulfamethoxazole.

Các thuốc có khả năng hấp thu đáng tin cậy

• Amoxicillin.
• Amoxicillin-clavulanate.

Dược lực học

(quay lại mục lục)

Phụ thuộc nồng độ

• Thông số chính ở đây là (nồng độ tối đa)/MIC (Cpeak/MIC).
• Các thuốc này thường được sử dụng ít lần trong ngày hơn (vd: một lần mỗi ngày).
• Các thuốc trong nhóm này: (26348420)
• Metronidazole.
• Daptomycin.
• Aminoglycoside thường góp mặt ở đây, mặc dù nhóm thuốc này đặc trưng nhất là phụ thuộc vào cả nồng độ và thời gian.

Phụ thuộc nồng độ và thời gian

• Thông số chính ở đây là (diện tích nồng độ dưới đường cong theo thời gian)/MIC (AUC/MIC).
• Các thuốc này thường được sử dụng ít lần hơn trong ngày (vd: một lần mỗi ngày).
• Các thuốc trong nhóm này: (26348420)
• Aminoglycoside.
• Fluoroquinolone.
• Azithromycin.
• Tetracycline.
• Vancomycin.
• Linezolid.
• Tigecycline.

Phụ thuộc thời gian

• Thông số chính ở đây là khoảng thời gian có nồng độ thuốc cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu (T/MIC).
• Các thuốc này thường được truyền liên tục, hoặc được sử dụng nhiều lần trong ngày.
• Các thuốc trong nhóm này: (26348420)
• Beta-lactam.
• Carbapenem.
• Clarithromycin.
• Clindamycin.

Lưu ý: Tính diệt khuẩn và tính kìm khuẩn không quá quan trọng

• Một kháng sinh có tính diệt khuẩn (bactericidal) có khả năng giết chết vi khuẩn, trong khi một kháng sinh có tính kìm khuẩn (bacteriostatic) ngăn chặn vi khuẩn nhân lên.
• Trước đây, người ta tin rằng tính diệt khuẩn là cần thiết đối với các trường hợp nhiễm trùng nặng. Tuy nhiên, tính diệt khuẩn thực ra có thể gây hại nếu vi khuẩn bị phân hủy nhanh chóng dẫn đến việc phóng thích một lượng lớn các sản phẩm vi khuẩn (vd: nội độc tố) khiến tình trạng viêm không kiểm soát được.
• Ví dụ: Các kháng sinh ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn (vd: clindamycin và linezolid) làm gián đoạn ngay lập tức sự phóng thích độc tố ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm độc. Chúng được sử dụng đặc biệt vì lý do này - để cắt đứt sự tổng hợp độc tố (thay vì là tiêu diệt toàn bộ vi khuẩn tức thì).
• Khái niệm cho rằng kháng sinh diệt khuẩn ưu việt hơn kháng sinh kìm khuẩn dựa trên mô hình đĩa petri về bệnh truyền nhiễm, trong đó kháng sinh được dùng để tiêu diệt vi khuẩn. Tuy nhiên, mô hình này không chính xác lắm - đối với thử nghiệm in vivo, loại kháng sinh này chỉ hỗ trợ hệ thống miễn dịch của bệnh nhân ngăn chặn nhiễm trùng.
• Giảm bạch cầu hạt nặng là tình huống mà mô hình đĩa petri thực sự chính xác, vì có thể cần các kháng sinh diệt khuẩn trong bối cảnh này.
• Nhìn chung, không nhất thiết phải tập trung quá nhiều vào tính diệt khuẩn của kháng sinh. Trong một số tình huống, điều này có thể quan trọng, nhưng các yếu tố khác cũng quan trọng không kém hay thậm chí là quan trọng hơn (vd: tính thấm vào mô, dược động học). Một kháng sinh có tính kìm khuẩn không có nghĩa là nó không hiệu quả.
• Một phân tích gần đây trên >50 RCT cho thấy không có lợi ích nào của kháng sinh diệt khuẩn so với kháng sinh kìm khuẩn, vì vậy sự ưu thế của kháng sinh diệt khuẩn có lẽ chỉ là câu chuyện thần thoại. (29293890)

Quản lí kháng sinh

Bảng kiểm trước khi khởi trị kháng sinh

(quay lại mục lục)

[#1/9] Cấy bệnh phẩm đầy đủ +/- dữ liệu PCR đã có (hoặc tối thiểu là đã ra y lệnh)

• Nên chỉ định PCR MRSA dịch mũi nếu lo ngại về viêm phổi do MRSA.

[#2/9] Procalcitonin và/hoặc CRP đã được chỉ định (nếu thích hợp)

• Điều này có thể hỗ trợ quyết định ngưng kháng sinh về sau.
• Không nên trì hoãn kháng sinh chỉ để chờ kết quả procalcitonin.

[#3/9] Rà soát lại các dữ liệu vi sinh hiện có (bao gồm cả kết quả cấy gần đây)

• Hãy chú ý xem đã có sẵn PCR đa mồi Verigene hay chưa.

[#4/9] Rà soát lại dị ứng thuốc

[#5/9] Xem lại các kháng sinh đã được sử dụng gần đây

• Tránh các kháng sinh mà bệnh nhân đã được dùng trước đó.

[#6/9] Xem lại các chống chỉ định của kháng sinh

[#7/9] Đánh giá tương tác thuốc

• MDCalc

[#8/9] Tính GFR

• GFR giảm: giảm liều thích hợp.
• GFR >85: xem xét khả năng có ARC.

[#9/9] Tính BMI và liều lượng đối với béo phì

• Xem xét khả năng ước tính quá mức GFR nếu BMI >40.

Xuống thang kháng sinh & Phân nhóm AWARE

(quay lại mục lục)

Các khái niệm chung

• Như một quy tắc chung, nên ngưng kháng sinh “đánh” MRSA trong vòng <48 giờ trừ khi có bằng chứng khách quan rằng bệnh nhân thật sự nhiễm MRSA. Hãy lưu ý rằng PCR dịch mũi âm tính thường là bằng chứng đủ để ngưng kháng sinh MRSA trong bối cảnh viêm phổi.
• Nếu các kết quả cấy dương tính và bệnh nhân có khả năng bị nhiễm một vi khuẩn (vd: nhiễm trùng đường tiểu, viêm nội tâm mạc, viêm phổi), nên thu hẹp kháng sinh tập trung vào tác nhân được nhận diện.
• Dưới đây là phân nhóm kháng sinh AWaRe 2023 của WHO (liệt kê các thuốc phù hợp nhất cho môi trường ICU). Đây là một phân loại sơ bộ gồm ba nhóm, tùy thuộc vào khả năng gây ra tình trạng đề kháng kháng sinh. Đây có thể là phiếu tự đánh giá hữu ích giúp khuyến khích xuống thang kháng sinh (ngay cả khi điều đó có thể khiến ta lo ngại). Tất nhiên, điều cần thiết là phải chọn một loại kháng sinh có đủ đặc tính dược động học và dược lực học để điều trị nhiễm khuẩn một cách hiệu quả.

Phân nhóm AWaRe theo WHO 2023

Ba nhóm là "tiếp cận" (access), nghĩa là việc sử dụng có thể không bị hạn chế, "theo dõi" (watch), nghĩa là cần phải cẩn thận và "dự trữ" (reserve) nghĩa là việc sử dụng nên được lưu lại cho những trường hợp không thể áp dụng các lựa chọn khác.

• Access (tiếp cận) 🟢 
• Aminoglycoside: Amikacin, gentamicin.
• Beta-lactam:
• Amoxicillin, ampicillin, amox/clav, amp/sulbactam.
• Cephalosporin thế hệ #1.
• Nafcillin.
• Penicillin G.
• Clindamycin.
• Doxycycline.
• Metronidazole.
• Nitrofurantoin.
• Trimethoprim/sulfamethoxazole.
• Watch (theo dõi) 🟡
• Aminoglycoside: Tobramycin.
• Azithromycin.
• Beta-lactam:
• Carbapenem.
• Cephalosporin thế hệ #2-4.
• Piperacillin-tazobactam.
• Fluoroquinolone.
• Rifampicin.
• Vancomycin.
• Reserve (dự trữ) 🔴
• Aztreonam.
• Daptomycin.
• Linezolid.
• Tigecycline.
• Ceftazidime/avibactam, meropenem/vaborbactam, v.v.

Giới hạn liệu trình kháng sinh

(quay lại mục lục)

Liệu trình điều trị theo truyền thống đối với hầu hết các loại nhiễm khuẩn là quá lâu. Một tài liệu mới nổi chỉ ra rằng thời gian dùng kháng sinh ngắn hơn có thể có hiệu quả tương đương với thời gian dùng kéo dài, đồng thời giúp hạn chế chi phí và độc tính của thuốc. Gần đây, hơn 100 RCT đã so sánh các liệu trình điều trị kháng sinh ngắn ngày và dài ngày, và phần lớn cho thấy kết cục tương đương.

Khái niệm sinh lý bệnh nền tảng ở đây đó là con người không phải là đĩa petri - kháng sinh không cần phải “tẩy sạch” hoàn toàn cơ thể người, thay vào đó chỉ cần giảm thiểu gánh nặng nhiễm khuẩn cho đến khi hệ miễn dịch của cơ thể có khả năng loại bỏ các vi khuẩn còn sót lại.

Đợt cấp COPD

• Nên giới hạn thời gian sử dụng kháng sinh ≤5 ngày. (33819054)
• Phác đồ kháng sinh sau đây thường được sử dụng:
• Azithromycin 500 mg tĩnh mạch mỗi ngày x 3 ngày.
• Azithromycin 500 mg vào ngày #1, sau đó 250 mg mỗi ngày vào ngày #2-5.
• Liệu trình doxycycline 5 ngày.

Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng

Liệu pháp truyền thống

• Hướng dẫn khuyến cáo 5-7 ngày điều trị.
• Sau 5 ngày điều trị, nên ngưng kháng sinh nếu đáp ứng tiêu chuẩn ổn định lâm sàng: (33819054, 27455166)
• Tiêu chuẩn ổn định lâm sàng:
• Nhiệt độ ≤37.8 trong 2 ngày.
• ≤1 dấu hiệu bất ổn lâm sàng:
• Huyết áp tâm thu <90 mm.
• Tần số tim >100 l/p.
• Tần số thở >24 l/p.
• Độ bão hòa oxy <90% khi thở khí trời.
• Tiêu chuẩn loại trừ đối với liệu trình 5 ngày: (27455166)
• Nhiễm HIV.
• Mất chức năng lách.
• Ghép tạng đặc.
• Đang sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (vd: 10 mg prednisone trong 1 tháng).
• Giảm bạch cầu hạt.
• Nhiễm khuẩn các tác nhân không phổ biến (vd: Pseudomonas, Staphylococcus).
• Chỉ định có khả năng kéo dài liệu trình:
• Nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu vàng.
• Viêm phổi do Legionella.
• Nhiễm khuẩn lan đến các cơ quan khác (vd: viêm màng não).
• Biến chứng (vd: viêm phổi hoại tử, áp xe phổi, mủ màng phổi).

Liệu pháp 3 ngày

• Hai RCT đã cho thấy có thể ngưng kháng sinh sau 3 ngày ở những bệnh nhân cải thiện lâm sàng nhanh mà không cần nhập ICU. (16763247, 33773631)
• Một số điều kiện để áp dụng liệu pháp 3 ngày ở RCT lớn hơn: (33773631)
• Nhiệt độ >38C trong 48 giờ trước khi nhập viện.
• Không nhập ICU.
• Không suy giảm miễn dịch (vd: mất chức năng lách, giảm bạch cầu, bệnh mất gamma-globulin máu, bệnh nhân ghép tạng, đa u tủy xương, u lympho, HIV, bệnh hồng cầu hình liềm, xơ gan Child-Pugh C).
• Đáp ứng tiêu chuẩn ổn định lâm sàng sau 3 ngày:
• Không sốt (<37.8C).
• Tần số tim <100 l/p.
• Tần số thở <24 l/p.
• Độ bão hòa oxy máu >90% với liệu pháp oxy thông thường.
• Huyết áp tâm thu >90 mm.
• Không biến chứng (vd: áp xe, tràn dịch màng phổi lượng nhiều).
• Không nhiễm legionella (xác định / nghi ngờ) hoặc vi khuẩn nội bào.
• Không suy thận tiến triển (GFR <30 ml/ph).
• Nhìn chung, liệu pháp 3 ngày có vẻ hợp lý ở những bệnh nhân được chọn lựa cẩn thận, sử dụng tiêu chuẩn dựa trên bằng chứng. (36718940)

Chiến lược dựa trên procalcitonin hiếm khi hữu ích

• Như một quy tắc chung, nồng độ procalcitonin có thể hỗ trợ đưa ra quyết định ngưng kháng sinh. Tuy nhiên, nếu các chỉ điểm khác cho thấy có thể ngưng kháng sinh dù procalcitonin vẫn còn cao, không nên tiếp tục sử dụng procalcitonin để hỗ trợ quyết định.
• Các điểm cắt sau đây gợi ý ngưng kháng sinh:
• Procalcitonin <0.25 ng/ml.
• Procalcitonin giảm <20% giá trị đỉnh.
• Nồng độ procalcitonin có thể hỗ trợ quyết định ngưng kháng sinh ở một bệnh nhân còn nặng không do nguyên nhân nhiễm khuẩn (vd: đợt cấp COPD, ARDS).
• Procalcitonin không được áp dụng cho các tình huống sau:
• Suy giảm miễn dịch.
• Suy thận (làm chậm động học của PCT).
• Bệnh nhân có nguyên nhân khác làm tăng PCT (vd: vị trí nhiễm khuẩn khác, bỏng, chấn thương, phẫu thuật, viêm tụy).

Viêm phổi bệnh viện

• Hướng dẫn của IDSA/ATS thường khuyến cáo liệu trình 7 ngày (thậm chí với cả Pseudomonas). (27418577, 37148398)
• Các chỉ định kéo dài liệu trình: (32157357, 30601179)
• Mủ màng phổi.
• Áp-xe phổi, viêm phổi hoại tử.
• Nhiễm khuẩn huyết do tác nhân gram dương (vd: tụ cầu vàng).
• Suy giảm miễn dịch nặng (vd: đang giảm bạch cầu).
• Đợt cấp giãn phế quản (vd: bệnh xơ nang).
• Thỉnh thoảng, procalcitonin có thể hữu ích giúp rút ngắn liệu trình kháng sinh:
• Nồng độ PCT giảm dưới 20% giá trị ban đầu hoặc <<0.25 ng/ml gợi ý rằng việc ngưng kháng sinh là an toàn (nếu thích hợp về mặt lâm sàng).

Viêm thận bể thận & nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng

• Xác định nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng: có các yếu tố góp phần khiến tình trạng nhiễm trùng tái phát hoặc dai dẳng, chẳng hạn như:
• Sự hiện diện của vật thể lạ (sỏi hoặc ống thông).
• Bất thường giải phẫu (ví dụ như ghép thận).
• Tắc nghẽn.
• Suy thận.
• Đường niệu nam giới.
• Bệnh lý thần kinh bàng quang. (UVM Green Book).
• Liệu trình 7 ngày là đủ (ngay cả khi nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn gram âm).
• Liệu trình 5 ngày có lẽ là đủ đối với viêm thận bể thận không biến chứng (nhưng đây không phải là chẩn đoán mà ta sẽ gặp trong bệnh viện).

Vãng khuẩn huyết gram âm

Nhìn chung, enterobacteriaceae có xu hướng gây nhiễm trùng thứ phát hoặc viêm nội tâm mạc thấp hơn so với các vi khuẩn gram dương như Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng). Vì vậy, thời gian dùng kháng sinh thường ngắn hơn. (35852791)

• Đối với vãng khuẩn huyết do vi khuẩn gram âm, liệu trình 7 ngày là đủ (đã được chứng minh bởi 3 RCT). (30535100, 34508886, 32484534)
• Các tình huống trong đó liệu trình 7 ngày là thích hợp, bao gồm:
• Nhiễm trùng đường tiểu.
• Viêm phổi (cộng đồng hoặc bệnh viện).
• Nhiễm khuẩn ổ bụng đã được kiểm soát ổ nhiễm.
• Các lý do cần xem xét kéo dài thời gian điều trị: (37148398)
• Viêm nội tâm mạc hoặc nhiễm trùng nội mạch, viêm cân cơ hoại tử, viêm xương tủy xương, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, mủ màng phổi, nhiễm khuẩn ổ bụng chưa được kiểm soát ổ nhiễm toàn diện. (30535100)
• Salmonella spp. hoặc Brucella spp. (30535100)
• Vãng khuẩn huyết dai dẳng (2 mẫu cấy cách nhau >24 giờ). (30535100)
• Sốt kéo dài.
• Nhiễm khuẩn thứ phát.
• Cấy vật thể lạ.
• Giảm bạch cầu hạt kéo dài.

Nhiễm khuẩn catheter nội mạch

Sau đây là hướng dẫn sơ bộ về thời gian điều trị đối với các loại nhiễm khuẩn không biến chứng. (32894389)

Staphylococcus aureus, Staphylococcus lugdunensis (SLUG), hoặc Candida spp.

• Quần cư (cấy catheter dương tính, nhưng cấy máu âm tính): 3-5 ngày.
• Nhiễm khuẩn catheter không có biến chứng xa: 14 ngày.
• Nhiễm khuẩn catheter kèm biến chứng xa: 4-6 tuần.

Enterobacteriaceae, Enterococci, Staphylococcus coagulase âm tính

• Quần cư (cấy catheter dương tính, nhưng cấy máu âm tính): không cần điều trị.
• Nhiễm khuẩn catheter không có biến chứng xa: 7 ngày.
• Nhiễm khuẩn catheter kèm biến chứng xa: 4-6 tuần.

Pseudomonas aeruginosa hoặc Acinetobacter baumannii

• Quần cư (cấy catheter dương tính, nhưng cấy máu âm tính): 3-5 ngày.
• Nhiễm khuẩn catheter không có biến chứng xa: 7 ngày.
• Nhiễm khuẩn catheter kèm biến chứng xa: 4-6 tuần.

Viêm mô tế bào

• Đối với viêm mô tế bào không nung mủ, liệu trình 5-6 ngày chống lại liên cầu (streptococci) là đủ. (33819054)
• (Làm ơn lưu ý rằng việc sử dụng kháng sinh chống MRSA thường không cần thiết đối với viêm mô tế bào không nung mủ).

Sốt giảm bạch cầu

• Phác đồ truyền thống: Sử dụng kháng sinh cho đến khi hết sốt và cải thiện lâm sàng trong 3 ngày, số lượng bạch cầu hạt tăng >500.
• Phác đồ ngắn hạn: Sử dụng kháng sinh cho đến khi hết sốt và cải thiện lâm sàng trong 3 ngày (mà không cần sự hồi phục số lượng bạch cầu). (29153975, 35691326)
• Trên thực tế, những bệnh nhân này thường sẽ được đồng quản lý với các chuyên gia về bệnh truyền nhiễm. Tuy nhiên, điều quan trọng cần hiểu rằng không nhất thiết phải liên tục dùng kháng sinh trong suốt thời gian giảm bạch cầu hạt (một số bệnh nhân có thể bị giảm bạch cầu kéo dài trong nhiều tuần).

Nhiễm khuẩn ổ bụng

• Nhiễm khuẩn ổ bụng là một thách thức vì đây là bệnh lý nhiễm khuẩn rộng và có phần không đồng nhất. Nếu có thể kiểm soát nguồn nhiễm triệt để thì việc sử dụng kháng sinh kéo dài là không cần thiết.
• Viêm đường mật ngược dòng: Một RCT cho thấy không có sự khác biệt giữa liệu trình 4 ngày và 8 ngày (37732816). Điều này cũng phù hợp với một phân tích gộp khác (37274798). Sau khi đã kiểm soát được ổ nhiễm (vd: giải áp đường mật), có lẽ không cần liệu pháp kháng sinh kéo dài.
• Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng sau khi đã kiểm soát ổ nhiễm: RCT STOP-IT đã chứng minh rằng liệu trình kháng sinh 4 ngày là đủ. (25992746)
• Viêm ruột thừa phức tạp sau khi đã cắt ruột thừa: Hai RCT đã cho thấy liệu trình 1-2 ngày là đủ (36669519, 30308538). Đây có lẽ là ví dụ rõ ràng nhất cho việc một khi ổ nhiễm đã được kiểm soát, việc kéo dài thời gian điều trị kháng sinh là không cần thiết.
• Nhiễm khuẩn ổ bụng sau phẫu thuật: Thử nghiệm DURAPOP cho thấy không có sự khác biệt giữa liệu trình 8 ngày và 15 ngày. (29484469)

Tiếp cận thất bại điều trị

(quay lại mục lục)

• Nếu một bệnh nhân đang thất bại với phác đồ kháng sinh, việc mở rộng phổ tác dụng không phải là đáp án cho câu hỏi này.
• Các nguyên nhân phổ biến gây thất bại điều trị:
• Chẩn đoán sai ban đầu.
• Sử dụng kháng sinh dưới liều (vd: do tình trạng tăng thanh thải thận).
• Sự xuất hiện của các vấn đề nội viện (vd: quá tải dịch, nhiễm khuẩn kèm theo ở một vị trí khác, sốt do thuốc).
• Nhu cầu dẫn lưu qua da / phẫu thuật.

Các kháng sinh phổ biến

Aminoglycoside

(quay lại mục lục)

Liều lượng aminoglycoside

• Gentamicin liều hiệp đồng trong viêm nội tâm mạc:
• Liều dùng một lần mỗi ngày (3 mg/kg mỗi ngày) an toàn hơn và được khuyến cáo bởi các hướng dẫn của ESC:
• 3 mg/kg (tối đa 240 mg) tĩnh mạch mỗi ngày.
• Theo dõi nồng độ gentamicin tối thiểu 1 lần mỗi tuần.
• Nồng độ đáy nên <1 mcg/mL.
• Nồng độ đỉnh (1 giờ sau sử dụng) nên ~10-12 mcg/mL. (37622656)
• Liều aminoglycoside đối với nhiễm khuẩn gram âm được thảo luận chi tiết bên dưới:
• Liều cao với khoảng cách liều kéo dài đối với tobramycin/gentamicin: ⚡️
• Liều truyền thống đối với tobramycin/gentamicin: ⚡️
• Amikacin: Bạn có thể nhân liều và nồng độ gentamicin/tobramycin với hệ số 3 để có được liều lượng và nồng độ amikacin tương đương. Tuy nhiên, nhiều nguồn khác nhau không đồng ý về hệ số chuyển đổi tối ưu (với phạm vi từ 2-4!). Hướng dẫn của IDSA khuyến cáo liều 20 mg/kg mỗi 24 giờ đối với sốc nhiễm khuẩn. (38304898).
• ECMO: (<30% gắn protein, LogP <0). Thể tích phân bố thường tăng, nhưng aminoglycoside không bị hấp thụ vào đường dây. Nên theo dõi sát. Nhược điểm chính là gây độc thận và hạn chế thâm nhập vào các mô nhất định.

Dược lý học

• Chỉ có đường dùng tĩnh mạch (IV) hoặc tiêm bắp (IM).
• Bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
• Thời gian bán hủy bình thường ~2,5 giờ.
• Tỷ lệ gắn protein huyết tương thấp (~5-10%).
• Thể tích phân bố (Vd) là ~0,25 L/kg.
• Thâm nhập vào mô:
• Sự thâm nhập vào phổi bị giới hạn (nồng độ thuốc trong dịch phế quản chỉ bằng 2/3 nồng độ huyết thanh và có thể không có hiệu quả trong môi trường acid của nhu mô phổi bị đông đặc).
• Khả năng xâm nhập vào mô kém (dịch não tủy, não, mật, tuyến tiền liệt, màng não, mắt).
• Sự thâm nhập vào nhu mô thận rất tốt.
• Dược động học: aminoglycoside hoạt động kém trong môi trường acid hoặc thiếu oxy (vd: dịch mủ, mô hoại tử).

Phổ tác dụng

• Gram dương:
• Bao phủ MSSA và Enterococcus faecalis.
• Không bao phủ Staph. saprophyticus.
• Gram âm:
• Bao phủ rất tốt, bao gồm:
• Enterobacteriaceae.
• Pseudomonas.
• Acinetobacter spp.
• Tobramycin không bao phủ:
• Burkholderia cepacia.
• Stenotrophomonas maltophilia.
• Các enzym biến đổi aminoglycoside thường được truyền qua plasmid chứa KPC hoặc ESBL, vì vậy nếu ghi nhận tình trạng kháng aminoglycoside, hãy cảnh giác với các tình trạng kháng thuốc khác. (38391547)

Lựa chọn aminoglycoside

• Gentamicin: Bao phủ gram dương tốt nhất trong nhóm aminoglycoside, bao phủ gram âm rất tốt.
• Tobramycin: Aminoglycoside phổ biến, bao phủ gram âm rất hiệu quả. Tuy nhiên, tobramycin có thể kém hiệu quả hơn gentamicin đối với một số tác nhân (Serratia spp. và Acinetobacter spp.). (Irwin & Rippe 9e)
• Amikacin: Bao phủ gram âm tốt nhất trong nhóm aminoglycoside (vd: pseudomonas kháng thuốc, klebsiella sản xuất ESBL đề kháng gentamicin). Có thể sử dụng amikacin đối với các tác nhân kháng thuốc, hoặc điều trị theo kinh nghiệm đối với các vi khuẩn bệnh viện có tần suất đề kháng gentamicin/tobramycin cao.

Chỉ định

• [1] Gentamicin được sử dụng hiệp đồng với kháng sinh khác để điều trị viêm nội tâm mạc do Enterococcus faecalis (với liều 1 mg/kg mỗi 8 giờ).
• [2] Sử dụng aminoglycoside đơn trị liệu chỉ được áp dụng cho một số ít trường hợp:
• Nhiễm trùng đường tiểu (+/- vãng khuẩn huyết).
• Bệnh sốt thỏ (Tularemia).
• Bệnh dịch hạch.
• [3] Được sử dụng trong liệu pháp kết hợp 2 thuốc đối với tác nhân gram âm kháng thuốc:
• Điều này thường được chứng minh là không hiệu quả trong các RCT. 🌊
• Tuy nhiên, phác đồ kết hợp 2 thuốc theo kinh nghiệm làm tăng khả năng bao phủ tác nhân, có thể thích hợp trong các tình huống có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng cao.

Độc tính / Chống chỉ định

• Độc thận, độc tai, và độc tiền đình. Các yếu tố nguy cơ bao gồm:
• Lứa tuổi lớn.
• Thời gian điều trị >1 tuần (một số nghiên cứu gần đây cho thấy việc sử dụng aminoglycoside trong 1-4 ngày không làm tăng nguy cơ độc tính).
• Nồng độ thuốc trong máu cao.
• Điều trị aminoglycoside gần đây (trong vòng 1 tháng).
• Có dùng các thuốc độc thận khác.
• Có dùng các thuốc độc tai khác (vd: furosemide).
• Rối loạn chức năng tạng trước đó:
• Tiền sử mất thính lực hoặc rối loạn tiền đình.
• Tiền sử suy thận.
• Thiểu/Vô niệu.
• Ức chế thần kinh cơ (có thể là một vấn đề ở bệnh nhân hạ canxi máu nặng hoặc nhược cơ; đôi khi gây liệt mềm).

Tobramycin/Gentamicin: Liều cao với khoảng cách liều kéo dài theo biểu đồ Hartford

Chống chỉ định

• Mang thai.
• Suy thận:
• GFR <40 ml/ph.
• Thiểu niệu hoặc vô niệu cấp tính.
• Khoảng liều >48 giờ mỗi nomogram (phản ánh chức năng thận kém).
• Bệnh xơ nang.
• Báng nặng.
• Bỏng >20% diện tích bề mặt cơ thể.
• Điều trị nhiễm khuẩn gram dương (vd: viêm nội tâm mạc).

Xác định cân nặng

• Nhìn chung là sử dụng cân nặng thực tế.
• Béo phì (>20% cân nặng lý tưởng): sử dụng cân nặng điều chỉnh.
• Cân nặng điều chỉnh = 0.6 x (cân nặng lý tưởng) + 0.4 x (cân nặng thực tế).

Liều ban đầu

• GFR >60 ml/ph: 7 mg/kg mỗi 24 giờ.
• GFR 40-60 ml/ph: 7 mg/kg mỗi 36 giờ.
• (GFR <40: sử dụng liều truyền thống)

Theo dõi

• Kiểm tra nồng độ khoảng giữa trong khoảng 6-14 giờ sau liều đầu tiên. Nồng độ này có thể được sử dụng để xác nhận tần suất dùng thuốc dựa trên biểu đồ Hartford. 🌊
• Có thể kiểm tra lại nồng độ nếu nghi ngờ tích lũy thuốc:
• Nồng độ đáy sớm (early trough) (6 giờ trước liều tiếp theo) nên <1 mcg/ml. Nên kiểm tra nếu khi ngờ tổn thương thận cấp có thể khiến phác đồ truyền kéo dài thất bại.
• Nồng độ đáy thật sự (true trough): không phát hiện được (<0.5 mcg/ml)

Tobramycin/Gentamicin: Liều truyền thống

Xác định cân nặng

• Nhìn chung là sử dụng cân nặng thực tế.
• Béo phì (>20% cân nặng lý tưởng): sử dụng cân nặng điều chỉnh.
• Cân nặng điều chỉnh = 0.6 x (cân nặng lý tưởng) + 0.4 x (cân nặng thực tế).

Xác định liều

• Thường là 1.7 mg/kg.
• Liều hiệp đồng trong viêm nội tâm mạc: 1 mg/kg.

Xác định khoảng cách liều

• GFR >60 ml/ph: 1.7 mg/kg mỗi 8 giờ.
• GFR 40-59 ml/ph: 1.7 mg/kg mỗi 12 giờ.
• GFR 20-40 ml/ph: 1.7 mg/kg mỗi 24 giờ.
• GFR <20 ml/ph: 2 mg/kg sau đó chỉnh liều tùy theo nồng độ. (Hướng dẫn của Stanford Health Care)

Theo dõi nồng độ đỉnh và nồng độ đáy

• Kiểm tra nồng độ sau liều thứ 2 hoặc thứ 3.
• Mục tiêu nồng độ đỉnh (30 phút sau khi sử dụng):
• Viêm phổi: 7-8 mg/dL.
• Nhiễm khuẩn gram âm hệ thống khác: 6-8 mg/L.
• Viêm nội tâm mạc: 3-4 mg/L. (26373316, 26320109)
• Viêm bàng quang: 3-4 mg/L. (UVM Green Book)
• Mục tiêu nồng độ đáy: <1 mg/L.

Penicillin (Penicillin G, Ampicillin & Ampicillin-Sulbactam, Amoxicillin)

(quay lại mục lục)

Liều lượng penicillin

• Penicillin G:
• GFR >50 ml/ph: 1-4 triệu UI (MU) mỗi 4-6 giờ.
• Chỉ định với liều 4 MU mỗi 4 giờ (24 MU mỗi ngày):
• [1] Viêm nội tâm mạc (vd: do liên cầu tan máu beta). Đối với viêm nội tâm mạc do enterococcus, khoảng liều là 18-30 MU/ngày chia thành 6 liều. (26373316, 26320109)
• [2] Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương.
• GFR 30-50 ml/ph: 100% liều, truyền mỗi 6 giờ.
• GFR 10-30 ml/ph: 100% liều, truyền mỗi 6-8 giờ.
• GFR <10 ml/ph: 100% liều, truyền mỗi 8-12 giờ.
• Ampicillin:
• 1-2 gam tĩnh mạch mỗi 4-6 giờ.
• Viêm màng não, viêm nội tâm mạc, hoặc viêm xương tủy xương: 2 gam tĩnh mạch mỗi 4 giờ (nhưng mỗi 6 giờ đối với các chỉ định khác) (26373316, 26320109). Điều này cung cấp tổng cộng 12 g/ngày ampicillin, vẫn thấp hơn so với liều được sử dụng để điều trị CRAB (18 g/ngày, xem ở phần dưới).
• Suy thận:
• GFR 30-50 ml/ph: kéo dài khoảng thời gian dùng thuốc đến mỗi 8 giờ.
• GFR 10-30 ml/ph: kéo dài khoảng thời gian dùng thuốc đến mỗi 8-12 giờ.
• GFR <10 ml/ph: kéo dài khoảng thời gian dùng thuốc đến mỗi 12-16 giờ.
• Béo phì: Xem xét chọn liều ở ngưỡng giới hạn trên đối với nhiễm khuẩn nặng (vd: 2 gam tĩnh mạch mỗi 4 giờ). (36703246)
• ECMO: (25% gắn protein; Vd 0.25 L/kg; LogP 1.4) Liều tiêu chuẩn dường như có thể đạt được mục tiêu điều trị, nhưng các dữ liệu lâm sàng hiện có còn khan hiếm. (37243488)
• Amoxicillin:
• Amoxicillin liều cao (1,000 mg uống mỗi 8 giờ):
• Liệu pháp hạ bậc đối với vãng khuẩn huyết do vi khuẩn gram âm nhạy cảm ampicillin: 1 gam uống mỗi 8 giờ. (Stanford Antimicrobial Guide)
• Điều trị viêm phổi cộng đồng đối với những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm phế cầu kháng thuốc.
• Amoxicillin liều tiêu chuẩn (250-500 mg uống mỗi 8 giờ):
• Nhiễm trùng đường tiểu.
• Viêm mô tế bào không nung mủ.
• Suy thận:
• GFR >30: Sử dụng liều thông thường mỗi 8 giờ.
• GFR 10-30: Liều tương tự mỗi 12 giờ.
• Béo phì: Xem xét chọn liều ở ngưỡng giới hạn trên đối với nhiễm khuẩn nặng, vd: 1 gam uống mỗi 8 giờ. (36703246)
• Ampicillin-Sulbactam: (3 gam = ampicillin 2g + sulbactam 1g)
• 1,5-3 gam mỗi 6 giờ (thường là 3 gam mỗi 6 giờ, đặc biệt là viêm nội tâm mạc). (26373316, 26320109)
• GFR 30-50 ml/ph: kéo dài khoảng cách liều đến mỗi 6-8 giờ.
• GFR 10-30 ml/ph: kéo dài khoảng cách liều đến mỗi 12 giờ.
• GFR <10: mở rộng khoảng cách liều lên đến mỗi 24 giờ.
• CRAB (Acinetobacter Baumannii đề kháng carbapenem): (IDSA 12/23)
• 9 gam (6 gam ampicillin & 3 gam sulbactam) tĩnh mạch mỗi 8 giờ, truyền trong 4 giờ.
• 27 gam (18 gam ampicillin & 9 gam sulbactam) truyền tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ.

Dược lý học

• Penicillin G:
• Thải trừ: 80% bài tiết ở dạng không đổi trong nước tiểu.
• Tỷ lệ gắn protein: 60%.
• Vd: 0.3 L/kg.
• ⚠️ Thời gian bán hủy: 20-50 phút.
• Thâm nhập: hầu hết các dịch và mô, bao gồm cả màng não viêm.
• Ampicillin:
• Thải trừ: 90% thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi.
• Tỷ lệ gắn protein: 25%
• Thời gian bán hủy: 1-1.8 giờ
• Vd: 0,25 L/kg.
• Thâm nhập: Phân bố rộng rãi (vd: nước tiểu, dịch màng phổi, phổi, xương, mật), bao gồm cả màng não bị viêm.
• Amoxicillin:
• Sinh khả dụng đường uống ~80% (dao động trong khoảng 74-92%). Sự hấp thu dường như bị bão hòa (có lẽ ở mức ~750 mg), do đó việc dùng thuốc thường xuyên hơn có thể cải thiện khả năng đạt được mục tiêu PK/PD. (31811919)
• Thải trừ: 90% bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi.
• Tỷ lệ gắn protein: 20%.
• Thời gian bán hủy: 1.3 giờ.
• Vd: 0.36 L/kg (thân lipid hơn ampicillin).
• Thâm nhập: phân bố rộng (vd: nước tiểu, dịch màng phổi, dịch ổ bụng, phổi, mật). Tính thấm qua màng não dường như không đủ đối với amox uống. (31811919)

Phổ tác dụng & Sử dụng

• Penicillin G:
• Gram dương:
• Liên cầu nhóm A, B, C, G streptococci đều nhạy cảm.
• Phế cầu: thường nhạy cảm đối với nhiễm trùng ngoài màng não.
• (Đừng sử dụng đối với tụ cầu vàng vì hầu hết các chủng này sản sinh penicillinase)
• Neisseria meningitidis.
• Kị trí:
• Clostridia (ngoại trừ Clostridioides difficile) đều nhạy cảm.
• Hầu hết các chủng kị khí đường miệng (vd: Peptostreptococcus spp.).
• Sử dụng:
• Hiếm khi được sử dụng theo kinh nghiệm, nhưng được lựa chọn làm liệu pháp dứt điểm đối với tác nhân nhạy cảm đã được xác định. Các ví dụ phổ biến nhất như sau:
• [1] Liên cầu nhóm A, B, C, G (đều nhạy cảm)
• [2] Phế cầu nhạy cảm penicillin:
• Nhiễm khuẩn ngoài màng não: Nhạy cảm nếu MIC ≤2 mcg/ml.
• Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương: Nhạy cảm nếu MIC ≤0.06 mcg/ml. Tuy nhiên, ceftriaxone 2 gam mỗi 12 giờ thường được ưa chuộng hơn, ngay cả đối với tác nhân nhạy cảm penicillin.
• [3] Neisseria meningitidis.
• [4] Clostridium perfringens.
• Sử dụng penicillin G vs. ampicillin
• Các vi khuẩn nhạy cảm penicillin thường cũng nhạy cảm với ampicillin, vì vậy trong hầu hết các tình huống, có thể chọn 1 trong 2. Ampicillin có thời gian bán hủy dài hơn, cho phép khoảng liều mỗi 6 giờ (ngoại trừ viêm nội tâm mạc, viêm màng não, hoặc viêm xương tủy xương). Khi so sánh 2 thuốc với nhau, điều đáng chú ý là nhiều tác nhân cực kỳ nhạy cảm với penicillin (với MIC rất thấp), do đó, ngay cả khi nồng độ penicillin tương đối thấp, penicillin vẫn có thể có hoạt tính dược lực học (17184285). Bởi vì penicillin G là thuốc cũ hơn và được sử dụng dài lâu, nó có “thành tích” tốt hơn trong một số tình huống.
• Các tình huống mà penicillin G được ưa chuộng theo truyền thống:
• Viêm nội tâm mạc do một số tác nhân liên cầu nhất định.
• Viêm màng não do Neisseria.
• Clostridium perfringens (hoại thư sinh hơi).
• Giang mai.
• Ampicillin thường được ưa chuộng đối với enterococcus.
• Ampicillin hoặc amoxicillin (từ việc nhạy ampicillin suy ra việc nhạy amoxicillin)
• Gram dương:
• Enterococcus (~80% E. faecalis, hiếm khi bao phủ E. faecium);
• Hầu hết liên cầu (nhóm A, B, C, G đều nhạy)
• Hầu hết phế cầu (nếu nhạy penicillin).
• (Không bao phủ tụ cầu vàng do hầu hết các chủng đều sản xuất penicillinase)
• Gram âm:
• Một số chủng E. Coli (~65%, hầu như do sản sinh beta-lactamase)
• Proteus mirabilis (~85%).
• H. influenzae (~60%, chỉ các chủng không sinh beta-lactamase).
• Kỵ khí: Tương tự như penicillin G. Bao gồm hầu hết Clostridium spp (trừ C. difficile) và kị khí đường miệng.
• Khác
• Neisseria meningitidis.
• Listeria monocytogenes.
• Lyme.
• Sử dụng ampicillin:
• Các tiêu điểm nhiễm khuẩn sau:
• Vãng khuẩn huyết do vi khuẩn nhạy cảm.
• Viêm mô tế bào không nung mủ.
• Viêm họng (bao gồm S. pyogenes).
• Viêm màng não do tác nhân nhạy cảm.
• Viêm phổi do tác nhân nhạy cảm.
• Nhiễm trùng đường tiểu do tác nhân nhạy cảm.
• Liệu pháp trúng đích đối với tác nhân nhạy cảm, bao gồm:
• Enterococcus faecalis (thuốc được lựa chọn đối với Enterococcus spp. nhạy cảm penicillin).
• Listeria monocytogenes (thuốc được chọn, ưu việt hơn meropenem).
• Các chủng E. Coli hoặc Proteus spp. nhạy cảm
• Haemophilus influenzae không sản sinh beta-lactamase (thuốc đầu tay).
• Sử dụng amoxicillin: Nhìn chung tương tự như ampicillin. Amoxicillin là thuốc penicillin đường uống ưu tiên do sử dụng ít lần hơn trong ngày và có sinh khả dụng đường uống ưu việt hơn. (Hopkins Antibiotic Guide)
• Ampicillin-Sulbactam:
• Gram dương:
• Enterococcus (cải thiện độ bao phủ đối với E. faecium so với ampicillin).
• Hầu hết liên cầu.
• Hầu hết phế cầu.
• MSSA.
• Staph. saprophyticus.
• Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.
• Gram âm:
• Tốt hơn ampicillin nhưng độ bao phủ vẫn chỉ ở mức trung bình, và sự đề kháng ngày càng tăng ở chủng E. coli (kém hơn ceftriaxone về tổng thể).
• Bao phủ rất tốt cả Klebsiella pneumoniae và Proteus mirabilis.
• Khả năng bao phủ kỵ khí tốt hơn nhiều so với ampicillin (vd: bao phủ 90% Bacteroides fragilis).
• Sử dụng:
• Mủ màng phổi mắc phải tại cộng đồng (có thể dễ dàng chuyển qua uống amoxicillin-clavulanic acid).
• Viêm nắp thanh môn (bao phủ Haemophilus influenzae).
• Nhiễm trùng răng miệng.
• Vết cắn (người và động vật).
• Nhiễm trùng bàn chân đái tháo đường, nhẹ.
• Nhiễm Acinetobacter Baumannii nhạy cảm (lưu ý: sulbactam là thành phần có hoạt tính).

Độc tính / Chống chỉ định

• Penicillin G:
• Quá mẫn (phát ban, phản vệ, viêm thận kẽ, viêm gan, sốt do thuốc).
• Độc thần kinh ở liều cao (giật cơ, co giật, lú lẫn).
• Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu tan máu (cũng có thể khiến test Coombs dương tính giả mà không có thiếu máu tan máu).
• Ampicillin hoặc amoxicillin:
• Phát ban da (phổ biến hơn trong trường hợp mắc bệnh mononucleosis, CLL hoặc đang sử dụng allopurinol).
• Giảm 3 dòng tế bào máu (thiếu máu huyết tán với test Coombs dương tính, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu).
• Viêm thận kẽ cấp tính, viêm gan, sốt do thuốc.
• Co giật, rung giật cơ (đặc biệt liều cao ở người suy thận).
• Ampicillin-Sulbactam:
• Tương tự như ampicillin.
• Tăng nguy cơ viêm gan ứ mật.

Aztreonam

(quay lại mục lục)

Liều lượng aztreonam

• ⚠️ Do hiệu quả tiềm năng của aztreonam lên tác nhân gram âm đa kháng như CRE (Enterobacteriaceae kháng carbapenem), nên tránh sử dụng aztreonam khi có thể sử dụng kháng sinh khác.
• GFR >30 ml/ph: 1-2 gam tĩnh mạch mỗi 8 giờ (viêm màng não hoặc béo phì: cân nhắc 2 gam mỗi 6 giờ).
• GFR <10-30 ml/ph: 1-2 gam mỗi 12 giờ.
• GFR <10 ml/ph: 1-2 gam mỗi 24 giờ.
• CRRT 1 gam mỗi 12 giờ.
• Béo phì: Xem xét lựa chọn ngưỡng giới hạn trên của khoảng liều bình thường (vd: 2 gam mỗi 6-8 giờ). (36703246)

Dược lý học

• Bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu: 65%.
• Liên kết với protein huyết tương: 56%.
• Thể tích phân bố: 0,2 L/kg.
• Sự thâm nhập mô: phân bố rộng khắp cơ thể, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương. Nồng độ cao trong cả mật và nước tiểu.

Phổ tác dụng

• Bao phủ rất tốt gram âm (bao gồm cả pseudomonas), nhưng lại không có tác dụng trên các vi khuẩn khác.
• Có thể thất bại ở những chủng sản sinh beta-lactamase AmpC (ví dụ: Serratia spp., Providencia spp., Proteus vulgaris, Citrobacter spp., Enterobacter spp.).

Sử dụng

• Khả năng bao phủ gram âm tuyệt vời, an toàn để sử dụng cho bệnh nhân bị sốc phản vệ với penicillin (nhưng có thể phản ứng chéo với ceftazidime). (25124380)
• Có thể được chỉ định cho nhiều loại nhiễm trùng gram âm (ví dụ: viêm phổi, nhiễm trùng mô mềm, nhiễm trùng đường tiểu, viêm màng não).
• Lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân bị vãng khuẩn huyết gram âm.
• Có thể gây bệnh não, ít hơn so với cefepime hoặc ceftazidime.

Độc tính / Chống chỉ định

• Chống chỉ định: Dị ứng ceftazidime (có thể phản ứng chéo) (25124380). Tuy nhiên, nhìn chung có vẻ ít có khả năng gây ra phản ứng dị ứng hoặc tác dụng phụ.
• Xét nghiệm chức năng gan bất thường.
• Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu.
• Co giật.

Carbapenem (meropenem & ertapenem)

(quay lại mục lục)

Liều lượng carbapenem

• Meropenem:
• GFR >50: 1-2 gam tĩnh mạch mỗi 8 giờ (liều cao hơn đối với pseudomonas, viêm màng não, xơ nang, hoặc béo phì; truyền trong 3 giờ nếu được) (23147743).
• GFR 30-50: 1-2 gam mỗi 12 giờ.
• GFR 10-30: 500-1,000 mg mỗi 12 giờ.
• GFR <10: 500-1,000 mg mỗi 24 giờ.
• Tăng thanh thải thận (ARC): thời gian truyền kéo dài nếu được (vd: 6 giờ). (Baptista 2023)
• Thận nhân tạo (IHD) 3 lần/tuần: 500-1000 mg tĩnh mạch mỗi ngày, sử dụng sau chạy thận ở ngày chạy thận.
• CRRT:
• Khởi đầu với liều tải tiêu chuẩn.
• 500 mg truyền kéo dài trong 3 giờ, mỗi 8 giờ (31342772). Nếu không, 500-1000 mg mỗi 8 giờ truyền trong 30 phút (LexiDrug).
• Béo phì: Dường như không tác động đáng kể đến dược động học, nhưng nên cân nhắc ngưỡng liều cao hơn (lên đến 2 gam tĩnh mạch mỗi 8 giờ, truyền kéo dài). (36703246)
• ECMO: (2% gắn protein; Vd 0.35 L/kg; LogP -0.7) Liều tương tự như những bệnh nhân ICU khác, một vài nghiên cứu cho thấy dược động học không thay đổi trong ECMO. (29732181, 35326801, 34460303) 
• Truyền kéo dài trong 3 giờ sẽ cải thiện T/MIC và có khả năng đạt được mục tiêu PK/PD.
• Ertapenem:
• ⚠️ Hạ albumin máu (<2.5 g/dL) có thể làm giảm thời gian bán hủy của ertapenem, tương quan với tỷ lệ tử vong gia tăng. Điều này khiến ertapenem không phải là thuốc tối ưu ở những bệnh nhân ICU rất nặng. (31369411, 25636928) 
• GFR >30 ml/ph: 1 gam tĩnh mạch mỗi 24 giờ (có thể cân nhắc liều cao hơn ở bệnh nhân rất nặng hoặc béo phì).
• GFR <30 ml/ph: 500 mg tĩnh mạch mỗi 24 giờ.
• Tăng thanh thải thận (ARC): có thể cần 1 gam tĩnh mạch mỗi 12 giờ. (Schmidt 2024)

Dược lý học carbapenem

• Meropenem:
• Bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu (70%).
• Liên kết protein 2% (thúc đẩy sự phân bố rộng rãi vào các mô).
• Thể tích phân bố 0.35 L/kg.
• Thâm nhập: phân bố tốt vào hầu hết các mô kể cả thần kinh trung ương.
• Ertapenem:
• Bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu (40%).
• Liên kết với protein 95% - điều này tạo ra một nguồn dự trữ thuốc trong máu, làm kéo dài thời gian bán huỷ và cho phép ertapenem chỉ dùng liều duy nhất trong ngày. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân nặng có nồng độ albumin thấp, thời gian bán hủy của thuốc có thể giảm (xem thêm ở phần dưới).
• Thể tích phân bố 0.12 L/kg.
• Sự thâm nhập: Sự liên kết với protein cao hơn làm giảm sự thâm nhập vào mô của ertapenem so với meropenem (vd: ertapenem thâm nhập kém hơn vào mật, dịch màng bụng và tuyến tiền liệt).

Phổ tác dụng: meropenem

• Gram dương:
• Nói chung là rất tốt (bao gồm MSSA, Enterococcus faecalis, Staph. Saprophyticus).
• Không phủ được MRSA và Enterococcus faecium.
• Gram âm:
• Nhìn chung là tuyệt vời, bao gồm:
• Pseudomonas
• Các chủng đa kháng tiết ESBL và AmpC.
• Acinetobacter.
• Burkholderia cepacia.
• Không bao phủ:
• Một số chủng kháng carbapenem đang bắt đầu xuất hiện trong họ enterobacteriaceae (đặc biệt là Klebsiella pneumoniae); điều này thay đổi tùy vào vùng địa lý. CRE (Enterobacteriaceae kháng carbapenem) được thảo luận thêm bên dưới: ⚡️
• Không có hoạt tính chống lại Stenotrophomonas maltophilia.
• Kỵ khí: Tuyệt vời (nhưng không phủ được C. difficile).

Phổ tác dụng: ertapenem

• Sự khác biệt chính so với meropenem:
1. Thiếu sự bao phủ đối với Pseudomonas và Acinetobacter.
2. Hoạt tính hạn chế đối với Enterococci.

Sử dụng carbapenem nói chung

• Carbapenem là kháng sinh beta-lactam phổ rộng với nhiều ứng dụng lâm sàng tiềm năng, đặc biệt là đối với các loại nhiễm trùng bệnh viện (vd: viêm phổi, nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng đường tiểu, vãng khuẩn huyết, nhiễm trùng da - mô mềm). Khác với hầu hết các beta-lactam khác, carbapenem làm giảm sự phóng thích lipopolysaccharide từ vi khuẩn gram âm, giúp mang lại lợi ích về mặt lý thuyết trong điều trị sốc nhiễm khuẩn gram âm.
• Vi khuẩn gram âm đa kháng:
• Vi khuẩn tiết ESBL.
• Vi khuẩn tiết beta-lactamase AmpC cảm ứng.
• Bệnh nhân có tiền sử phản vệ với penicillin và cần sử dụng một kháng sinh phổ rộng. Carbapenem (đặc biệt là meropenem) có nguy cơ gây dị ứng cực kỳ thấp. Sử dụng carbapenem có thể an toàn hơn và nhanh hơn so với phác đồ dùng nhiều thuốc (vd: vancomycin/aztreonam/metronidazole) trong sốc nhiễm trùng. Meropenem có thể được dùng dưới dạng bolus.

Lựa chọn giữa ertapenem vs. meropenem

• Meropenem:
• Meropenem có khả năng thâm nhập vào mô tốt hơn (vd: có thành tích tốt hơn trong điều trị viêm màng não).
• Ertapenem:
• ⚠️ Hạ albumin máu (<2.5 g/dL) có thể làm giảm thời gian bán hủy của ertapenem, tương quan với tỷ lệ tử vong gia tăng. Điều này khiến ertapenem không phải là thuốc tối ưu ở những bệnh nhân ICU rất nặng. (31369411, 25636928) 
• Chuyển qua ertapenem có thể làm giảm áp lực chọn lọc các chủng pseudomonas và acinetobacter kháng meropenem. (Schmidt 2024)
• Ertapenem có thời gian bán hủy dài hơn, cho phép dùng một liều duy nhất trong ngày (đặc biệt tiện lợi ở bệnh nhân ngoại trú).

Độc tính / Chống chỉ định

• Meropenem:
• Co giật.
• Giảm tiểu cầu.
• Sốt do thuốc.
• Ertapenem:
• Hội chứng DRESS.
• Co giật, mê sảng, rung giật cơ / run.

Cephalosporin

Cephalosporin G1: Cefazolin

(quay lại mục lục)

Liều lượng cefazolin

• ⚠️ Tỷ lệ gắn protein cao có thể khiến kháng sinh này dưới mức tối ưu ở bệnh nhân giảm albumin nặng (có thể cân nhắc sử dụng cephalexin, phụ thuộc vào bối cảnh).
• GFR >50 ml/ph: 1-2 gam tĩnh mạch mỗi 8 giờ.
• 2 gam tĩnh mạch mỗi 6 giờ, chỉ định:
• Béo phì. (37310038)
• Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương. (37310038)
• Tăng thanh thải thận (ARC). (Baptista 2023, LexiDrug)
• Viêm nội tâm mạc hoặc nhiễm khuẩn huyết: 2 gam tĩnh mạch mỗi 8 giờ. (26373316, 26320109)
• GFR 30-50 ml/ph: 1-2 gam tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• GFR 10-30 ml/ph: 0,5-1 gam tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• GFR <10 ml/ph: 0,5-1 gam tĩnh mạch mỗi 24 giờ.
• Thận nhân tạo (IHD): 2 gam sau lọc máu. (31342772)
• Béo phì: Xem xét chọn liều ở ngưỡng giới hạn trên trong nhiễm khuẩn nặng (vd: 2 gam tĩnh mạch mỗi 6 giờ). (36703246)
• ECMO: (80% gắn protein; Vd 0.2 L/kg; LogP -0.6) Liều tiêu chuẩn có lẽ là đủ, nhưng các dữ liệu còn hạn chế. (31610538, 35326801)

Dược lý học

• Bài tiết dưới dạng không đổi qua thận (90%)
• Liên kết protein: 80%
• Vd: 0.2 L/kg
• Sự thâm nhập mô:
• Thâm nhập tốt vào mô phổi, khớp, xương, tuyến tiền liệt và mật.
• Trước đây có nhiều lo ngại về khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS). Tuy nhiên, cefazolin dường như thâm nhập đủ vào CNS.

Phổ tác dụng

• Gram dương:
• Tất cả các liên cầu trừ enterococcus (vd: liên cầu nhóm A, B, C, G).
• MSSA.
• Staph. saprophyticus.
• Tụ cầu coagulase âm tính nhạy cảm với oxacillin.
• Gram âm
• Thường có hiệu quả đối với E. coli, Klebsiella pneumoniae và Proteus mirabilis mắc phải tại cộng đồng.
• Nói chung không hiệu quả đối với nhiễm trùng gram âm khi sử dụng trong liệu pháp kinh nghiệm, nhưng có thể được sử dụng để hạ bậc kháng sinh khi tác nhân nhạy cảm.

Sử dụng

• Điều trị kinh nghiệm trước khi có kết quả cấy:
• Viêm mô tế bào (lựa chọn điều trị cho bệnh viêm mô tế bào không nung mủ).
• Viêm nội tâm mạc (phối hợp với vancomycin).
• Sau khi có kết quả cấy và kháng sinh đồ:
• Vãng khuẩn huyết và/hoặc viêm nội tâm mạc.
• Viêm phổi (vd: do MSSA hoặc liên cầu nhóm A).
• Nhiễm trùng đường tiểu (vd: do E. coli hoặc Proteus mirabilis nhạy cefazolin).
• Cefazolin so với nafcillin trong điều trị MSSA: 🤜🥊
• Cefazolin được dung nạp tốt hơn, với tỷ lệ tổn thương thận thấp hơn.
• Về mặt lý thuyết, cefazolin có thể thất bại do “hiệu ứng tiêm chủng” trong đó một lượng lớn tụ cầu tạo ra đủ penicilinase để bất hoạt cefazolin. (29977970, 32757525). Tuy nhiên, dường như ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy cefazolin có hiệu quả lâm sàng vượt trội so với nafcillin (30476572, 30928559). Do đó, sự lựa chọn kháng sinh tối ưu cho MSSA vẫn còn gây tranh cãi.
• Nafcillin có khả năng thâm nhập thần kinh trung ương vượt trội, vì vậy nên dùng nafcillin ở những bệnh có liên quan đến nhiễm khuẩn thần kinh trung ương.

Cephalosporin G1: Cephalexin

(quay lại mục lục)

Liều lượng cephalexin

• Liều thông thường: 250-500 mg uống mỗi 6 giờ.
• Viêm bàng quang không biến chứng: 250 mg uống mỗi 6 giờ.
• Viêm mô tế bào: 500 mg uống mỗi 6 giờ.
• Suy thận:
• GFR 10-30: mỗi 8-12 giờ.
• GFR <10: mỗi 12 giờ.
• Béo phì: Xem xét chọn ngưỡng giới hạn trên của khoảng liều tiêu chuẩn (vd: 500-1000 mg uống mỗi 6 giờ). (36703246)

Dược lý học

• Sinh khả dụng xuất sắc (hấp thu 90%).
• Đào thải ở dạng không đổi qua nước tiểu.
• Tỷ lệ gắn protein: 5-15%.
• Thời gian bán hủy 1 giờ.
• Thâm nhập: tốt vào phổi, màng phổi, khớp, và xương.

Phổ tác dụng

• 💡 Các Cephalosporin thế hệ 1 có phổ tác dụng gần như giống hệt nhau (chúng chỉ khác biệt ở đặc tính dược động học). (Irwin & Rippe 9e)
• Gram dương:
• Liên cầu trừ enterococcus (vd: liên cầu nhóm A, B, C, G).
• MSSA.
• Phế cầu nhạy cảm penicillin.
• Staphylococcus saprophyticus.
• Gram âm:
• Thường hiệu quả đối với E. coli, Klebsiella pneumoniae, và Proteus mirabilis.

Sử dụng

• Theo kinh nghiệm:
• Viêm mô tế bào không nung mủ (bao phủ MSSA, liên cầu nhóm A).
• Viêm bàng quang không biến chứng (bao phủ khá tốt E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis).
• Liệu pháp hạ bậc:
• Sử dụng đường uống tương đương với cefazolin tĩnh mạch, vd:
• Nhiễm khuẩn liên cầu tan máu beta.
• Phế cầu nhạy cảm penicillin.
• MSSA (vd: mủ màng phổi).
• Nhiễm trùng đường tiểu do E. coli, Klebsiella pneumoniae, hoặc Proteus mirabilis nhạy cảm cefazolin.

Độc tính / Chống chỉ định

• Thường dung nạp tốt.
• Phản ứng dị ứng (tăng eosin).
• Phát ban, sốt do thuốc.
• Tăng men gan.
• Giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu.
• Độc tính thần kinh trung ương: co giật, mê sảng.

Cephalosporin G3: Ceftriaxone

(quay lại mục lục)

Liều lượng ceftriaxone

• ⚠️ Tỷ lệ gắn protein cao có thể khiến ceftriaxone không được tối ưu khi hạ albumin máu nặng.
• 1 -2 gam mỗi 24 giờ đối với hầu hết các loại nhiễm trùng:
• Chỉ định của liều 2 gam mỗi 24 giờ:
• [1] Nhiễm trùng nặng (ví dụ: viêm nội tâm mạc hoặc vãng khuẩn huyết). (26373316, 26320109)
• [2] Béo phì.
• [3] Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm tác nhân kháng thuốc (liều cao hơn có thể vượt qua sự đề kháng beta-lactam mức độ trung bình). (27960205)
• [4] Nhiễm MSSA nặng (nghi ngờ / xác định). (Có thể cần liều cao hơn để đạt được dược lực học đầy đủ đối với MSSA. Tuy nhiên, hãy lưu ý rằng ceftriaxone không được tối ưu đối với MSSA nặng, được thảo luận bên dưới). (32521547)
• [5] Bệnh nhân nặng: albumin máu thấp và/hoặc tăng thanh thải thận có thể làm tăng nguy cơ định liều ceftriaxone không đầy đủ.
• [6] Bệnh Lyme với tổn thương tim / thần kinh trung ương.
• [7] Vãng khuẩn huyết.
• Nhìn chung, chiến lược mặc định liều 2 gam/ngày có lẽ là tối ưu đối với hầu hết các bệnh nhân ICU. Không có bằng chứng chắc chắn nào cho thấy 2 gam/ngày làm tăng nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ so với 1 gam/ngày.
• Chỉ định sử dụng 2 gam mỗi 12 giờ:
• Viêm màng não hoặc nhiễm trùng thần kinh trung ương khác.
• Hiệp đồng điều trị viêm nội tâm mạc do phế cầu hoặc enterococcus kháng cephalosporin.(26373316, 26320109)
• Không cần chỉnh liều trong suy thận.
• Béo phì: tối thiểu 2 gam tĩnh mạch mỗi ngày, nhưng có thể cân nhắc liều cao hơn ở bệnh nhân béo phì nặng (2 gam tĩnh mạch mỗi 12 giờ). (36703246)
• ECMO: (90% gắn protein; Vd 0.2 L/kg; LogP -1.7) Liều tiêu chuẩn dường như đạt được mục tiêu điều trị. (35253107; 29732181)

Dược lý học

• Khoảng 50% bài tiết dưới dạng không đổi qua thận, phần còn lại thải trừ qua gan dưới dạng không đổi. Khi suy thận, gan thu nhận việc thải trừ thuốc nên không cần chỉnh liều. Đạt được nồng độ cao trong cả nước tiểu và mật.
• 90% liên kết với protein làm thời gian bán thải kéo dài ~7 giờ (lâu hơn hầu hết các beta-lactam khác).
• Thể tích phân bố 0.2 L/kg.
• Thâm nhập vào mô tốt, bao gồm cả thần kinh trung ương (mặc dù cần liều cao hơn để xâm nhập vào màng não).

Phổ tác dụng:

• Gram dương (nhìn chung kém hiệu quả hơn cephalosporin G1)
• MSSA: có thể bao phủ MSSA, nhưng không lý tưởng.
• Staph. saprophyticus (mặc dù hoạt tính giảm). (31608743)
• Tất cả các liên cầu trừ enterococcus, bao gồm hầu hết liên cầu đường miệng.
• Phế cầu (các chủng kháng thuốc thường vẫn được điều trị khỏi trên lâm sàng, ngoại trừ viêm màng não).
• Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.
• Neisseria meningitidis.
• Gram âm
• Nhìn chung có độ bao phủ tốt (bao gồm E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis).
• Không bao phủ Pseudomonas và vi khuẩn sinh ESBL.
• Nên tránh sử dụng ở những chủng có thể sản sinh beta-lactamase AmpC cảm ứng (ví dụ: Serratia spp., Providencia spp., Proteus vulgaris, Citrobacter spp., Enterobacter spp.).

Sử dụng

• Viêm phổi.
• Viêm màng não mắc phải tại cộng đồng (bao phủ hầu hết vi khuẩn; không phủ được listeria và phế cầu kháng thuốc).
• Nhiễm trùng đường tiểu, bao gồm viêm thận bể thận (ngoại trừ sốc nhiễm khuẩn nặng).
• Vãng khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc.
• Viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tự phát (SBP), dự phòng ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết tiêu hoá.

Cephalosporin G3: Ceftazidime

(quay lại mục lục)

Liều lượng ceftazidime

• Liều lượng về cơ bản tương tự như cefepime. Đối với các tình huống phức tạp (vd: béo phì, CRRT), sử dụng liều được trình bày trong phần cefepime bên dưới.
• GFR >50 ml/ph: 1-2 gam tĩnh mạch mỗi 8 giờ.
• 2 gam đối với nhiễm trùng nặng, viêm màng não hoặc béo phì.(22249886)
• GFR 30-50 ml/ph: 1-2 gam tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• GFR 10-30 ml/ph: 0.5-1 gam tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• GFR <10 ml/ph: 0.5-1 gam tĩnh mạch mỗi 24 giờ.
• ECMO: (15% gắn protein; Vd 0.3 L/kg; LogP -1.6). Dược động học không bị ảnh hưởng bởi ECMO. (35326801)

Dược lý học

• Dược động học của ceftazidime tương tự như cefepime. (Irwin & Rippe 9e)
• Phân bố rộng rãi với khả năng thâm nhập vào mô tốt, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương.
• Tỷ lệ gắn protein: 5-24%.
• Vd: ~0.3 L/kg
• Đào thải 85% qua nước tiểu.
• Thời gian bán hủy: 2 giờ.
• Nồng độ trong nước tiểu vượt trội so với ceftriaxone.

Phổ tác dụng

• Độ bao phủ Gram dương kém:
• Ceftazidime mất hoạt tính chống lại MSSA và các chủng phế cầu nhạy cảm trung gian penicillin.
• Thiếu khả năng chống lại Staph. saprophyticus. (31608743)
• Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.
• Gram âm:
• Bao phủ tốt các vi khuẩn gram âm, bao gồm Enterobacteriaceae và Pseudomonas.
• Nên tránh sử dụng ở những chủng có thể sinh beta-lactamase AmpC cảm ứng.

Ceftazidime hầu như không bao giờ là lựa chọn kháng sinh tốt nhất

• Cefepime thường là lựa chọn tốt hơn vì những lý do sau:
• Cefepime có hoạt tính tốt hơn đối với vi khuẩn gram âm, bao gồm cả các chủng sinh beta-lactamase AmpC.
• Cefepime có hoạt tính vượt trội đối với vi khuẩn gram dương, vì vậy nó được ưu tiên sử dụng trong điều trị sốc nhiễm khuẩn theo kinh nghiệm (ngay cả ở những bệnh nhân đang được điều trị vancomycin, vì liều vancomycin thường là dưới mức tối ưu).
• Bằng chứng về độ an toàn của cefepime và ceftazidime là tương tự nhau. (17158033)
• Đối với bệnh nhân nhiễm trùng gram âm xác định ở mức độ nhẹ (vd: xác định được trực khuẩn gram âm trong nước tiểu hoặc máu), thì nên dùng aztreonam thay vì ceftazidime.
• Ceftazidime dường như có xu hướng mạnh mẽ chọn lọc các tác nhân kháng thuốc (vd: MRSA, pseudomonas đa kháng). Vì lý do này, một số bệnh viện đã loại bỏ hoàn toàn ceftazidime khỏi danh mục thuốc. 🌊

Độc tính / Chống chỉ định

• Tăng men gan
• Sốt do thuốc.
• Mê sảng, thường kèm theo rung giật cơ, co giật (12627936). Nhìn chung, ceftazidime có mức độ độc thần kinh tương tự như cefepime.
• Thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu.
• Viêm thận kẽ.

Cephalosporin G4: Cefepime

(quay lại mục lục)

Liều lượng cefepime

• GFR >50 ml/ph: 2 gam tĩnh mạch mỗi 8-12 giờ:
• Chỉ định sử dụng liều tích cực hơn (2 gam mỗi 8 giờ):
• [1] Bao phủ Pseudomonas.
• [2] Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương.
• [3] Béo phì. (22249886)
• [4] Sốt giảm bạch cầu hạt.
• [5] Có khả năng: vi khuẩn sinh beta-lactamase AmpC.
• [6] Tăng thanh thải thận: Truyền kéo dài trong 3 giờ có thể cải thiện hiệu quả. (36896122)
• Truyền kéo dài trong 3 giờ giúp cải thiện khả năng đạt mục tiêu PK/PD.
• GFR 30-50 ml/ph: 2 gam mỗi 12-24 giờ..
• GFR 11-29 ml/ph: 1-2 gam mỗi 24 giờ.
• GFR <11 ml/ph: 500-1000 gam mỗi 24 giờ.
• CRRT:
• Tốc độ dịch thải 0-1 L/giờ: 1 gam mỗi 8 giờ (=3 gam/ngày). (31342772)
• Tốc độ dịch thải >1.5 L/giờ: 1 gam mỗi 6 giờ (=4 gam/ngày) hoặc 2 gam mỗi 8 giờ (=6 gam/ngày). (31342772)
• Béo phì: Lên đến 2 gam tĩnh mạch mỗi 8 giờ truyền kéo dài. (36703246)
• ECMO: (20% gắn protein; Vd 0.3 L/kg; LogP -0.1) Ít bị ảnh hưởng bởi ECMO.

Dược lý học

• Bài tiết: 85% bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu.
• Liên kết protein: 20%.
• Vd: 0.3 L/kg.
• Sự thâm nhập: Thâm nhập vào mô tốt, bao gồm cả thần kinh trung ương. Nhóm R2 tích điện dương mang lại cho phân tử một điện tích đồng đều giúp cải thiện sự xâm nhập vào vi khuẩn gram âm của cefepime.

Phổ tác dụng

• Gram dương:
• MSSA
• Staph. saprophyticus
• Hầu hết tụ cầu coagulase (-)
• Liên cầu trừ enterococcus
• Phế cầu
• Thiếu hoạt động chống lại enterococcus.
• Gram âm:
• Bao phủ Pseudomonas.
• Khả năng bao phủ enterobacteriaceae tuyệt vời (bao gồm các chủng sinh beta-lactamase AmpC).
• Acinetobacter spp.
• Haemophilus influenzae
• Neisseria meningitidis.

Sử dụng

• Sốc nhiễm trùng mắc phải cộng đồng.
• Sốt giảm bạch cầu hạt .
• Nhiễm trùng mắc phải bệnh viện (bao gồm viêm phổi, vãng khuẩn huyết, nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm trùng thần kinh trung ương).
• Vi khuẩn sinh beta-lactamase AmpC.

Cephalosporin G5: Ceftaroline

(quay lại mục lục)

Liều lượng ceftaroline

• GFR >50 ml/ph:
• Nhiễm trùng nhẹ - trung bình: 600 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• Chỉ định đối với liều 600 mg tĩnh mạch mỗi 8 giờ: (28702467, 27520326)
• Viêm nội tâm mạc.
• Vãng khuẩn huyết do tụ cầu, đặc biệt là MRSA với MIC ceftaroline 2-4 mg/L.
• Tăng thanh thải thận.
• GFR 30-50 ml/ph: 400 mg tĩnh mạch mỗi 8-12 giờ.
• GFR 15-30 ml/ph: 300-400 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• GFR <15 hoặc thận nhân tạo: 200-300 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• Béo phì: không cần chỉnh liều (600 mg mỗi 12 giờ đạt được mục tiêu với MIC ≤1 mg/L). (36703246)
• ECMO: (20% gắn protein; Vd 0.3 L/kg; LogP -3.7) Ít bị ảnh hưởng bởi ECMO.

Dược lý học

• Bài tiết: 88% dưới dạng không đổi trong nước tiểu
• Liên kết protein: 20%
• Vd: ~0.3 L/kg.

Sự thâm nhập: Được phân phối rộng rãi, nhưng chỉ có 10% sự thâm nhập vào thần kinh trung ương.

Phổ tác dụng

• Gram dương:
• MSSA
• MRSA, bao gồm VISA (tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian vancomycin).
• Tụ cầu coagulase (-)
• Phế cầu
• Liên cầu trừ enterococcus (vd: nhóm A, B)
• Enterococcus faecalis.
• Gram âm: tương tự như ceftriaxone
• Không bao phủ được pseudomonas và các vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBLs).
• Ceftaroline bị phân giải bởi beta-lactamase AmpC.

Sử dụng

• Nhiễm trùng da / mô mềm
• Viêm phổi
• Viêm nội tâm mạc, vãng khuẩn huyết
• Ít bằng chứng, nhưng nghiên cứu chuỗi ca lâm sàng cho thấy ceftaroline khả năng điều trị bệnh nhân đề kháng với vancomycin hoặc daptomycin. (28702467)
• Kết hợp ceftaroline với daptomycin có thể là liệu pháp cứu cánh đối với vãng khuẩn huyết do MRSA kháng trị. (28702467)
• Kháng sinh theo kinh nghiệm điều trị MRSA.

Độc tính / Chống chỉ định

• Buồn nôn, tiêu chảy.
• Phát ban.
• Giảm bạch cầu hạt (trường hợp điều trị dài ngày) (28702467).
• Viêm đại tràng do Clostridioides difficile.
• Co giật.

Clindamycin

(quay lại mục lục)

Liều lượng clindamycin

• 900 mg tĩnh mạch mỗi 8 giờ.
• Nhìn chung không cần chỉnh liều đối với rối loạn chức năng gan hoặc thận.
• Cân nhắc giảm liều nếu rối loạn chức năng gan và thận kết hợp.
• Béo phì: chọn ngưỡng liều cao (vd: 900 mg tĩnh mạch mỗi 8 giờ). (36703246)

Dược lý học

• Sinh khả dụng đường uống cao (~90%); tuy nhiên, clindamycin uống có thể gây ra viêm ruột giả mạc do Clostridioides difficile cao hơn clindamycin tĩnh mạch.
• Thải trừ: Chuyển hóa qua gan, chỉ 10% thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
• Liên kết protein: 90%
• Vd: 1 L/kg (phân phối rộng rãi).
• Thâm nhập:
• Thâm nhập tốt vào hầu hết các mô, ngoại trừ thần kinh trung ương.
• Được vận chuyển chủ động vào bạch cầu trung tính và đại thực bào, tạo nồng độ thuốc cao ở các ổ áp xe.
• Làm tan lớp biofilm trên bề mặt.
• Cơ chế: ngăn chặn sự tổng hợp protein bằng cách cản trở sự giải phóng protein từ ribosome 50S (cơ chế tương tự như macrolide).

Phổ tác dụng

• Gram dương:
• Một số liên cầu trừ enterococcus (~50% liên cầu nhóm B).
• Tụ cầu vàng (~80% cả MSSA và MRSA).
• Phế cầu.
• Bao phủ kỵ khí tốt, mặc dù sự đề kháng ngày càng tăng với các vi khuẩn kỵ khí đường ruột (vd: Bacterioides spp).
• Clindamycin không còn được khuyến cáo trong liệu pháp kinh nghiệm đối với nhiễm khuẩn ổ bụng. (Vincent 2023)
• Thận trọng đối với các tác nhân kháng erythromycin, vì một số vi khuẩn có thể đề kháng chéo hoặc kích thích sự đề kháng clindamycin. Điều này có thể được đánh giá bằng D-test.

Sử dụng

• Ức chế độc tố:
• Nhiễm trùng liên cầu nhóm A nặng (vd: hội chứng sốc nhiễm độc, viêm cân cơ hoại tử). Sự kết hợp của clindamycin với beta-lactam là liệu pháp tiêu chuẩn vàng trong trường hợp này.
• Clostridium perfringens: hoại thư sinh hơi.
• Bao phủ kỵ khí (tuy nhiên, metronidazole nhìn chung tốt hơn clindamycin).
• Clindamycin có thể hữu ích đối với áp xe phổi, do sự bao phủ cả vi khuẩn kỵ khí và các nhóm liên cầu ở vùng miệng.

Độc tính / Chống chỉ định

• ⚠️ Có xu hướng cao gây nhiễm Clostridioides difficile (nguy cơ lên đến 10%).
• Phát ban, sốt, phản vệ, ban đỏ đa dạng.
• Có thể phong bế dẫn truyền thần kinh cơ, chống chỉ định trong bệnh nhược cơ.

Daptomycin

(quay lại mục lục)

Liều lượng daptomycin

• ⚠️ Ngưng các thuốc độc cơ khác (vd: statin).
• ⚠️ Theo dõi nồng độ CK (vd: ban đầu và hàng tuần).
• ⚠️ Tỷ lệ gắn protein cao: có thể dưới mức tối ưu trong trường hợp giảm albumin máu nặng.
• Vãng khuẩn huyết:
• Tối thiểu 8 mg/kg tĩnh mạch mỗi ngày.
• 10 mg/kg tĩnh mạch mỗi ngày: Viêm nội tâm mạc do tụ cầu. (26373316, 26320109)
• 10-12 mg/kg tĩnh mạch mỗi ngày: Viêm nội tâm mạc do liên cầu. (26373316, 26320109)
• Viêm xương tủy xương: 6-8 mg/kg tĩnh mạch mỗi ngày.
• Viêm khớp nhiễm khuẩn: 6 mg/kg tĩnh mạch mỗi ngày.
• Nhiễm trùng da - mô mềm: 4-6 mg/kg tĩnh mạch mỗi ngày.
• Đối với suy thận (GFR <30), tăng khoảng cách liều lên mỗi 48 giờ.
• Thận nhân tạo: 10 mg/kg 3 lần hàng tuần sau chạy thận (đối với tất cả các loại nhiễm khuẩn). (UVM Green book).
• CRRT:
• Tốc độ dịch thải 1-2 L/giờ: 6-8 mg/kg mỗi 24 giờ. (31342772)
• Tốc độ dịch thải >3 L/giờ: 8 mg/kg mỗi 24 giờ. (31342772)
• Béo phì: sử dụng cân nặng điều chỉnh. (36703246)
• Khi còn lưỡng lự, hãy sử dụng liều cao. Liều daptomycin cao hơn có thể làm giảm khả năng đề kháng thuốc mới phát sinh, thường được dung nạp tốt, và không liên quan đến độc tính quá mức. (Hướng dẫn điều trị viêm nội tâm mạc của IDSA 2015; 26373316)

Dược lý học

• Bài tiết: 80% bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu
• Liên kết protein: 92%
• Thể tích phân bố: 0.1 L/kg (Vd nhỏ tương ứng với huyết tương và dịch kẽ)
• Thâm nhập: Phân phối vào mật và nước tiểu; thâm nhập vào DNT kém.
• Liều duy nhất trong ngày với tác dụng hậu kháng sinh (post-antibiotic effect) và thời gian bán hủy là ~8 giờ.

Phổ tác dụng

• Phổ rất rộng chống lại vi khuẩn gram dương, bao gồm:
• MRSA.
• VRE (enterococcus đề kháng vancomycin).
• Có thể xảy ra tình trạng kháng daptomycin khi điều trị tụ cầu vàng (đặc biệt nếu trước đó đã điều trị bằng vancomycin hoặc tải lượng vi khuẩn quá lớn).

Sử dụng

• Viêm nội tâm mạc do MRSA, vãng khuẩn huyết:
• ⚠️ Thận trọng khi sử dụng daptomycin nếu MIC vancomycin >2 (tăng tỷ lệ đề kháng).
• Kháng thuốc có thể xuất hiện trong khi điều trị, có thể tránh được phần nào bằng cách dùng beta-lactam đồng thời (daptomycin kết hợp với ceftaroline khá là lý tưởng).
• Nhiễm trùng da - mô mềm.
• Nhiễm trùng đường tiểu do VRE (daptomycin thải qua nước tiểu nên trở thành lựa chọn hàng đầu trong trường hợp này).
• ⚠️ Daptomycin bị bất hoạt bởi surfactant trong phổi, do đó không dùng để điều trị viêm phổi.

Độc tính / Chống chỉ định

• ⚠️ Tiêu cơ vân
• Ngừng dùng statin có thể làm giảm nguy cơ.
• Theo dõi creatine kinase (CK) lúc ban đầu và theo dõi hàng tuần trong quá trình điều trị. Ngừng daptomycin nếu CK tăng >2000 U/L, hoặc >1000 U/L có kèm theo các triệu chứng của bệnh cơ.
• Viêm phổi tăng eosin cấp (AEP)
• Daptomycin là kháng sinh phổ biến nhất liên quan đến AEP.
• Nguy cơ có thể liên quan đến thời gian dùng thuốc (với thời gian khởi phát trung bình là sau 3 tuần).
• Tăng giả tạo INR (sai sót trong xét nghiệm). Điều này có thể được loại trừ bằng cách làm lại INR trước truyền khi daptomycin đang ở nồng độ đáy.
• Rối loạn chức năng gan.
• Bệnh lý thần kinh ngoại biên.
• Đợt cấp bệnh lý hồng cầu hình liềm. (Irwin & Rippe 9e)

Doxycycline

(quay lại mục lục)

Liều lượng doxycycline

• ⚠️ Tỷ lệ gắn protein cao: có thể dưới mức tối ưu trong trường hợp giảm albumin máu nặng.
• Bắt đầu với liều tải 200 mg trong trường hợp nhiễm trùng nặng (nếu không sẽ không đạt được nồng độ thuốc ổn định trong một vài ngày) (28819873). Đây thực ra là một liều tải thận trọng (dựa vào thời gian bán hủy 20 giờ, lẽ ra liều tải dựa trên tính toán phải là 300 mg).
• Liều duy trì thông thường: 100 mg uống / tĩnh mạch mỗi 12 giờ (sinh khả dụng đường uống 100%).
• Liều qua màng não: 200 mg mỗi 12 giờ.
• Đối với nhiễm legionella mức độ trung bình đến nặng: 200 mg mỗi 12 giờ trong 72 giờ, sau đó là 100 mg mỗi 12 giờ. (16669925)
• ECMO: (80% gắn protein; Vd 0.75 L/kg; LogP 0.6). Các dữ liệu cực kỳ hạn chế, nhưng một báo cáo ca lâm sàng đã chứng minh dược động học đầy đủ. (Mehta và cộng sự)

Dược lý học

• Sinh khả dụng đường uống 100% (tuy nhiên sự hấp thu bị suy giảm bởi nhôm, magie, canxi, sắt, cholestyramine, hoặc sữa).
• Thải trừ: ~30% thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Phần lớn được đào thải bởi gan.
• Liên kết protein: 82%
• Vd: 0.75 L/kg.
• Thâm nhập: Thâm nhập tốt vào hầu hết các mô (CSF đạt 25% mức huyết thanh).
• Nồng độ trong huyết thanh có thể không đáng tin cậy. (37463564)
• Cơ chế: Ức chế tổng hợp protein thông qua aminoacyl-tRNA đơn vị 30s của ribosom ức chế aminoacyl-tRNA (giống như tigecycline).

Phổ tác dụng

• Gram dương
• Hầu hết các liên cầu.
• Phế cầu, ngày càng đề kháng (~20% kháng thuốc).
• Độ bao phủ tụ cầu tốt (bao phủ ~80% MRSA). Tuy nhiên, không rõ liệu nó có đạt được hiệu quả điều trị in vivo hay không (đặc biệt là viêm phổi).
• Gram âm:
• Một số E. coli.
• Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.
• Tác nhân không điển hình:
• Mycoplasma pneumoniae.
• Chlamydia pneumoniae.
• Legionella
• Listeria monocytogenes
• Các bệnh do ve gây ra:
• Lyme.
• Sốt Đốm Rocky Mountain.
• Bệnh sốt thỏ.
• Bệnh ehrlichiosis.
• Bệnh anaplasmosis.
• Bệnh truyền nhiễm từ động vật sang người:
• Coxiella burnetii.
• Yersinia pestis.
• Chlamydia psittaci.
• Bacillus anthracis.
• Leptospirosis.
• Pasteurella multocida.

Sử dụng

• Viêm phổi không điển hình, đặc biệt trong các tình huống sau:
• (1) Tiền sử tiếp xúc động vật.
• (2) Yếu tố nguy cơ cao nhiễm C. difficile (doxycycline dường như làm giảm nguy cơ). (37921728, 22563022)
• (3) Bệnh nhân có một số nguy cơ bị viêm phổi cộng đồng do MRSA, nhưng không đủ để biện luận cho việc sử dụng linezolid hoặc vancomycin (doxycycline có hoạt tính chống lại MRSA mắc phải ở cộng đồng, nhưng thiếu bằng chứng về hiệu quả trong điều trị viêm phổi do MRSA).
• Bệnh lý do ve (vd: anaplasmosis, sốt đốm Rocky Mountain). Thật không may, doxycycline sẽ bỏ sót bệnh babesiosis, vì vậy nếu bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc với ve bị tán huyết thì cần thăm dò babesiosis và điều trị đặc hiệu.
• Nhiễm trùng da - mô mềm do tụ cầu vàng (bao gồm viêm mô tế bào nung mủ).

Độc tính / Chống chỉ định

• Thường dung nạp tốt (dường như làm giảm nguy cơ mắc Clostridioides difficile). (22563022, 18171186, 27025622, 28819873, 37921728)
• Kích thích tiêu hóa:
• Buồn nôn, nôn có thể xảy ra nếu uống trước / sau bữa ăn.
• Loét thực quản nếu uống không đủ nước.
• Kích ứng mạch máu: Có thể gây viêm tĩnh mạch khi tiêm.
• Viêm tụy được báo cáo trong một số trường hợp. (28912911)
• Hội chứng Stevens-Johnson.
• Ban da nhạy cảm ánh sáng (tránh tiếp xúc ánh nắng mặt trời quá mức).

Fluoroquinolone

(quay lại mục lục)

Liều lượng fluoroquinolone

• Ciprofloxacin:
• 🛑 Chỉ nên sử dụng nếu không có lựa chọn khác (thảo luận bên dưới).
• ⚠️ Đánh giá tương tác thuốc trước khi chỉ định.
• Viêm phổi bệnh viện, hoặc nhiễm khuẩn pseudomonas: 400 mg tĩnh mạch mỗi 8 giờ, hoặc 750 mg uống mỗi 12 giờ.
• Nhiễm trùng xương/khớp: 400 mg tĩnh mạch mỗi 8-12 giờ, hoặc 500-750 mg uống mỗi 12 giờ.
• Nhiễm khuẩn ổ bụng: 400 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ, hoặc 500 mg uống mỗi 12 giờ.
• Nhiễm trùng đường tiểu: 200-400 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ, hoặc 250-500 mg uống mỗi 12 giờ.
• Chỉnh liều theo chức năng thận:
• GFR >30 ml/ph: không cần chỉnh liều.
• GFR 10-30 ml/ph: kéo dài khoảng cách liều từ 12 giờ lên mỗi 18 giờ.
• GFR <10 ml/ph: kéo dài khoảng cách liều từ 12 giờ lên mỗi 24 giờ.
• Béo phì: xem xét sử dụng ngưỡng trên của khoảng liều.
• ECMO (30% gắn protein; Vd 2.5 L/kg; LogP 2.3) Nồng độ fluoroquinolone nói chung vẫn ở trong ngưỡng điều trị với liều tiêu chuẩn. (29732181, 35326801)
• Levofloxacin:
• 🛑 Chỉ nên sử dụng nếu không có lựa chọn khác (thảo luận bên dưới).
• ⚠️ Đánh giá tương tác thuốc trước khi chỉ định.
• Liều trong nhiễm trùng nặng: 750 mg tĩnh mạch / uống mỗi ngày.
• Chỉnh liều theo chức năng thận:
• GFR 20-49 ml/ph: 750 mg mỗi 48 giờ.
• GFR <20 ml/ph: tải 750 mg, sau đó là 500 mg mỗi 48 giờ.
• Béo phì: xem xét chọn ngưỡng trên của khoảng liều.
• ECMO (30% gắn protein; Vd 1.1 L/kg; LogP 2.1). Nồng độ fluoroquinolone nói chung vẫn ở trong ngưỡng điều trị với liều tiêu chuẩn. (29732181, 35326801)
• Moxifloxacin: 400 mg mỗi 24 giờ (bất kể đường sử dụng thuốc hay chức năng thận). Không được khuyến cáo khi suy gan nặng. Không bị ảnh hưởng bởi béo phì.

Dược lý học

• Sinh khả dụng xuất sắc (~100% đối với levofloxacin hoặc moxifloxacin, ~70% đối với ciprofloxacin). Tuy nhiên, không thể dùng đường uống đồng thời với các cation đa hóa trị (vd: magie, thuốc kháng acid chứa nhôm, sucralfate, kẽm, hoặc sắt).
• Phân bố:
• Phân bố vào nội bào tốt.
• Tập trung vào tuyến tiền liệt, thận, mật, phổi, và bạch cầu hạt. Chất tiết phế quản có nồng độ thuốc tương tự hoặc lớn hơn huyết thanh.
• Thấm vào màng não khá tốt.
• Đạt được nồng độ trong máu dài lâu. (37463564)
• Ciprofloxacin và levofloxacin được bài tiết qua thận (với hiệu quả tốt trong điều trị nhiễm trùng đường tiểu).
• Moxifloxacin được chuyển hóa bởi gan, khiến nó dưới mức tối ưu trong điều trị nhiễm trùng đường tiểu.

Phổ tác dụng

• Gram âm:
• Thường bao phủ tốt, nhưng E. coli đang ngày càng đề kháng (đặc biệt tại châu Âu).
• Pseudomonas thường được bao phủ bởi ciprofloxacin và levofloxacin (trừ moxifloxacin).
• Moxifloxacin mất khả năng bao phủ một số chủng (Providentia, Proteus, và Serratia spp.).
• Levofloxacin bao phủ Stenotrophomonas maltophilia.
• Gram dương:
• Phế cầu được bao phủ bởi levofloxacin hoặc moxifloxacin (bao gồm các chủng đề kháng penicillin cao).
• MSSA được bao phủ bởi ciprofloxacin (levofloxacin và moxifloxacin có hoạt tính thay đổi).
• Enterococcus: Ciprofloxacin có phổ hợp lý đối với Enterococcus faecalis, nhưng thường bỏ sót Enterococcus faecium.
• Kị khí:
• Chỉ moxifloxacin có phổ kị khí. Tuy nhiên, tình trạng đề kháng ngày càng tăng trong chủng Bacteroides fragilis.
• Fluoroquinolone bao phủ các tác nhân hô hấp nhất định, bao gồm:
• Haemophilus influenzae.
• Moraxella catarrhalis.
• Vi khuẩn không điển hình (vd: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, và Legionella pneumophila). Levofloxacin và moxifloxacin có nhiều hoạt tính hơn ciprofloxacin. (Irwin & Rippe 9e)

🛑 Nên tránh sử dụng fluoroquinolone nếu được, vì những lý do sau: 🌊

• [1] Tăng khả năng kháng thuốc (ví dụ: >25% E. coli đề kháng với ciprofloxacin ở nhiều nơi).
• [2] Fluoroquinolone chọn lọc các vi khuẩn đa kháng cao hơn nhiều so với hầu hết các loại kháng sinh khác. Loại bỏ fluoroquinolone khỏi ICU có thể giúp kiểm soát các mầm bệnh như C. difficile và MRSA.
• [3] Fluoroquinolone trước đây được sử dụng cho những bệnh nhân bị dị ứng với penicilin, nhưng chúng ta ngày càng nhận ra rằng sử dụng cephalosporin vẫn ổn ở những bệnh nhân này.
• [4] Fluoroquinolone gây mê sảng.
• [5] Các fluoroquinolone gần đây được chứng minh có liên quan đến các bất thường thần kinh dai dẳng, đây có thể là vấn đề đặc biệt nan giải ở những bệnh nhân thở máy (những người không thể báo cáo về các tác dụng phụ thần kinh). Fluoroquinolone cũng có thể gây ra các rối loạn về mô liên kết bao gồm bệnh lý gân và có thể là phình động mạch chủ. Do đó, FDA đã khuyến cáo tránh sử dụng fluoroquinolone nếu được trong cảnh báo hộp đen.
• ⚠️ Đây có thể là vấn đề về mặt pháp lý.
• [6] Fluoroquinolones bổ trợ thêm rất ít vào kháng sinh beta-lactam khi được sử dụng trong liệu pháp 2 thuốc để điều trị pseudomonas.
• Khái niệm sử dụng 2 thuốc trong điều trị pseudomonas không được ủng hộ bởi bằng chứng. 🌊
• Nếu bạn dự định sử dụng 2 thuốc để điều trị pseudomonas, kháng sinh duy nhất có thể “hiệp đồng” đáng kể với beta-lactam là aminoglycoside. 🌊

Khi nào thì sử dụng fluoroquinolone

• Các tình huống mà fluoroquinolone sẽ được sử dụng:
• [1] Liệu pháp xuống thang đối với các chủng vi khuẩn sản sinh beta-lactamase AmpC, nếu không có các lựa chọn khác (vd: đề kháng TMP/SMZ).
• [2] Liệu pháp xuống thang đối với các chủng vi khuẩn tiết beta-lactamase phổ rộng, nếu không có các lựa chọn khác (vd: đề kháng với TMP/SMZ).
• Các loại nhiễm trùng có thể điều trị được bằng fluoroquinolone:
• Nhiễm trùng đường tiểu (ciprofloxacin hoặc levofloxacin; moxifloxacin chuyển hóa qua gan vì vậy nồng độ trong nước tiểu dưới mức tối ưu).
• Nhiễm trùng da - mô mềm.
• Viêm phổi (levofloxacin hoặc moxifloxacin; ciprofloxacin thiếu khả năng bao phủ phế cầu).
• Viêm màng não (bằng chứng hạn chế, không phải là liệu pháp đầu tay).
• Nhiễm khuẩn ổ bụng (vd: ciprofloxacin/levofloxacin + metronidazole).

Độc tính / Chống chỉ định

• Chống chỉ định:
• QTc kéo dài là một chống chỉ định của levofloxacin hoặc moxifloxacin.
• Nghi ngờ lao (có thể “che mờ” kết quả dương tính và gây kháng thuốc).
• Nhược cơ.
• Tác dụng phụ:
• Thần kinh: Lú lẫn và mê sảng kích động (hưng cảm do kháng sinh), run, co giật, bệnh lý thần kinh ngoại biên.
• QT kéo dài (levofloxacin, moxifloxacin).
• Tiêu chảy do C. difficile.
• Hạ đường huyết hoặc tăng đường huyết.
• Phản ứng dị ứng (có thể bao gồm phản vệ, bệnh huyết thanh, hội chứng Steven Johnson).
• Viêm gan (có thể nặng).
• Đứt gân (nguy cơ cao hơn ở nhóm >60 tuổi, sử dụng steroid).

Linezolid

(quay lại mục lục)

Liều lượng linezolid

• 600 mg uống / tĩnh mạch mỗi 12 giờ (không chỉnh liều theo chức năng thận; liều tương tự đối với viêm màng não).
• Béo phì: thường không cần chỉnh liều (36703246). Cân nhắc tăng liều lên 600 mg tĩnh mạch / uống mỗi 8 giờ đối với béo phì nặng, nhưng điều này có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện biến chứng như giảm tiểu cầu.
• ECMO: (30% gắn protein; Vd 0.6 L/kg; LogP 0.9) Mặc dù thân nước, một số báo cáo ca lâm sàng cho thấy linezolid không thể đạt được nồng độ đủ. (32426841, 35326801, 33239110, 23453617)
• Ceftaroline có thể là liệu pháp ưu tiên hơn đối với viêm phổi do MRSA.

Dược lý học

• Sinh khả dụng đường uống 100%.
• Thải trừ: Phần lớn được đào thải gan, nhưng 30% được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
• Liên kết với protein: 30%.
• Vd: 0.6 L/kg (xấp xỉ bằng tổng hàm lượng nước trong cơ thể)
• Thâm nhập: Sự thâm nhập mô vượt trội, bao gồm phổi và đặc biệt là dịch não tủy (có thể đạt >70% nồng độ trong huyết thanh). (22787406)

Phổ tác dụng

• Phạm vi bao phủ rộng khắp các vi khuẩn gram dương, bao gồm:
• MRSA.
• VRSA (tụ cầu vàng kháng vancomycin).
• VRE (enterococcus đề kháng vancomycin).
• Tụ cầu coagulase (-).
• Các chủng liên cầu.
• Phế cầu (bao gồm các chủng đề kháng penicillin).
• Listeria.
• Nocardia.

Ưu điểm của linezolid so với vancomycin

• Thâm nhập vào phổi và não tốt hơn.
• Không gây độc thận.
• Linezolid ức chế sự sản sinh độc tố (có lợi trong hội chứng sốc nhiễm độc và nhiễm MRSA mắc phải trong cộng đồng).
• Phổ hoạt tính vượt trội chống enterococcus (bao gồm cả VRE).
• Vancomycin được đào thải qua thận, điều này làm cho nồng độ điều trị khó đạt được ở những bệnh nhân bị tăng thanh thải thận (ARC). Ngược lại, linezolid được đào thải qua gan, làm cho việc định liều và đạt nồng độ điều trị dễ dàng hơn.
• MRSA phát triển nhanh chóng và dần ít nhạy cảm hơn với vancomycin (hiện tượng “MIC creep”). Điều này buộc chúng ta phải nhắm đến nồng độ vancomycin trong máu cao hơn, dẫn đến độc tính trên thận lớn hơn. Theo thời gian, điều này sẽ ngày càng rõ ràng hơn (cơ sở bằng chứng của chúng ta về các nghiên cứu liên quan đến linezolid so với vancomycin chậm hơn 10-15 năm so với xu hướng vi sinh hiện tại).

Sử dụng

• Viêm phổi: Linezolid được xem là kháng sinh đầu tay đối với viêm phổi do MRSA (22247123, 25355172, 25066668, 27208687, 24238896, 26382940, 24916853, 24420846, 23568605, 21163725, 18719064). Linezolid cũng có hiệu quả đối với viêm phổi do các tác nhân gram dương khác (vd: MSSA, phế cầu), nhưng dĩ nhiên không phải là thuốc hàng đầu đối với các tác nhân này.
• Vãng khuẩn huyết: Năm 2007, FDA đã đưa ra cảnh báo về việc sử dụng linezolid cho các loại nhiễm khuẩn huyết liên quan đến catheter (17899228, 19072714). Điều này dường như là một sự ngẫu nhiên về mặt thống kê, đặc biệt là khi các nghiên cứu sau đó đã chỉ ra rằng linezolid có hiệu quả đối với vãng khuẩn huyết (25495779, 19900794, 16195255, 17852941). Hiện nay, vancomycin vẫn được ưa chuộng hơn đối với vãng khuẩn huyết do MRSA. Tuy nhiên, linezolid được FDA chấp thuận và có khả năng là liệu pháp đầu tay trong điều trị vãng khuẩn huyết do enterococcus đề kháng vancomycin (27475738).
• Nhiễm trùng đường tiểu: Mặc dù linezolid không được đào thải chủ yếu qua nước tiểu, nhưng nồng độ trong nước tiểu vượt quá nồng độ huyết thanh rất nhiều. Linezolid có thể được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiểu do VRE.
• Nhiễm trùng da - mô mềm: Linezolid có vẻ hiệu quả hơn vancomycin (26758498).
• Nhiễm trùng thần kinh trung ương: Linezolid có khả năng thâm nhập dịch não tủy tuyệt vời (~80% nồng độ huyết thanh). Sử dụng linezolid trong nhiễm trùng thần kinh trung ương chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy linezolid là một liệu pháp hiệu quả đối với các bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương (vd: viêm màng não). (23672240, 21671825, 14766894, 36838359)
• Hội chứng sốc nhiễm độc và/hoặc viêm cân cơ hoại tử: Linezolid ngày càng được ưa chuộng để điều trị các loại nhiễm trùng này. Nó bao phủ rộng các tác nhân gram dương (do đó loại bỏ nhu cầu sử dụng vancomycin) đồng thời ức chế sự sản xuất độc tố. 📖

Độc tính / Chống chỉ định

• Hội chứng serotonin có thể xảy ra nếu kết hợp với các thuốc serotonergic khác.
• Lý tưởng nhất là ngừng sử dụng các thuốc đồng vận serotonin và thuốc được đào thải trước khi bắt đầu sử dụng linezolid (đặc biệt là fluoxetine, có thời gian bán hủy kéo dài vài ngày) (15883150). Tuy nhiên, đối với các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, việc ngừng đồng thời các thuốc tác động lên hệ serotonin và bắt đầu dùng linezolid là đủ (20098528, 23424229, 29950810) Đáng chú ý, khi đồng thời sử dụng linezolid và các thuốc đồng vận serotonin, tỷ lệ mắc hội chứng serotonin là cực kỳ thấp. Nguy cơ mắc hội chứng serotonin đối với linezolid đã bị thổi phồng đáng kể (37310038).
• Buồn nôn / nôn mửa và tiêu chảy là những tác dụng phụ thường gặp nhất.
• Các đợt điều trị kéo dài (>10-14 ngày) thường khó dung nạp do nhiều loại độc tính thường xuất hiện muộn:
• Ức chế tủy xương có thể hồi phục (giảm tiểu cầu phổ biến hơn giảm bạch cầu hoặc thiếu máu).
• Bệnh thần kinh thị giác (có thể hồi phục) và bệnh thần kinh ngoại biên (có thể không hồi phục nếu không ngừng điều trị)
• Nhiễm toan lactic.
• Hiếm gặp:
• Hội chứng bệnh não sau có thể hồi phục (PRES), co giật.
• Hạ đường huyết.
• Lưu ý: Linezolid có tính bảo vệ chống lại Clostridioides difficile (22445203, 21504940)

Macrolide (azithromycin, clarithromycin)

(quay lại mục lục)

Liều lượng macrolide

• Azithromycin:
• Viêm phổi cộng đồng hoặc COPD: Phác đồ tải trước với 500 mg tĩnh mạch mỗi ngày trong ba ngày (azithromycin có thời gian bán hủy rất dài trong mô, nên tác dụng sinh học của nó sẽ kéo dài, tải trước giúp đạt được nồng độ cao nhanh chóng và giảm thiểu gánh nặng quản lí).
• Viêm phổi do Legionella: 500 mg tĩnh mạch mỗi ngày trong 5-10 ngày.
• Clarithromycin:
• 500 mg uống hai lần mỗi ngày (chế phẩm phóng thích tức thì).
• GFR 10-30 ml/ph: Giảm 50% liều.
• GFR <10 ml/ph: 250-500 mg mỗi 24 giờ.
• Không cần điều chỉnh liều khi rối loạn chức năng gan.

Dược lý học

• Azithromycin:
• Sinh khả dụng đường uống của azithromycin là 37% (thức ăn làm giảm hấp thu).
• Bài tiết qua mật, chỉ 6% bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
• Liên kết protein: 50%
• Vd: 30 L/kg
• Thâm nhập: Tập trung vào nội bào trong mô, với thời gian bán hủy dài (2-4 ngày). Thâm nhập vào hầu hết các mô, nhưng không thâm nhập vào nước tiểu hoặc màng não.
• Clarithromycin:
• Sinh khả dụng đường uống là 50%.
• Thải trừ: Chủ yếu thải trừ qua gan. 25% bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
• Liên kết protein: 60%
• Vd: 3 L/kg
• Thâm nhập: Tập trung vào nội bào (nồng độ trong mô > nồng độ huyết thanh), thâm nhập dịch não tủy kém.
• Cơ chế tác dụng: ngăn chặn protein thoát ra khỏi đơn vị 50S ribosom (cơ chế tương tự như clindamycin).

Phổ tác dụng

• Gram dương:
• Một số tụ cầu vàng (~70% MSSA; ~10% MRSA).
• Một số liên cầu nhóm A/B/C/D/G.
• Một số phế cầu (~66%).
• Haemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis (azithromycin > clarithromycin).
• Vi khuẩn không điển hình
• Bordetella pertussis
• Mycoplasma pneumoniae
• Chlamydia pneumoniae
• Legionella pneumophila
• Coxiella burnetii

Sử dụng

• Bao phủ vi khuẩn không điển hình đối với viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Các bằng chứng cho thấy macrolide đem lại lợi ích tử vong trong viêm phổi cộng đồng nặng, có thể do tác dụng chống viêm.
• ⚠️ Ngay cả khi kết quả cấy cho thấy tác nhân nhạy cảm với beta-lactam, nên tiếp tục liệu trình azithromycin.
• Viêm phổi do Legionella (lưu ý rằng cần dùng liều cao).
• Đợt cấp COPD (mặc dù doxycycline có thể ưu tiên hơn ở những bệnh nhân đã sử dụng azithromycin gần đây).
• Viêm họng do liên cầu nhóm A.

Độc tính / Chống chỉ định

• ⚠️ Chống chỉ định trong bệnh nhược cơ.
• Được dung nạp rất tốt (tác dụng phụ thường gặp nhất là buồn nôn hoặc tiêu chảy khi uống).
• Tỷ lệ mắc Clostridioides difficile tương đối thấp so với hầu hết các loại kháng sinh khác.
• Có thể làm tăng men gan; ứ mật (azithromycin).
• Clarithromycin:
• Có thể kéo dài QTc và nguy cơ xoắn đỉnh (không gặp trên lâm sàng đối với azithromycin).
• Có thể gây mê sảng (antibiomania).

Metronidazole

(quay lại mục lục)

Liều lượng metronidazole

• Liều thông thường: 500 mg tĩnh mạch / uống mỗi 8 giờ (không cần chỉnh liều theo chức năng thận).
• Liều thấp: 500 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ được ủng hộ bởi một số bằng chứng cho thấy hiệu quả tương đương trong hầu hết các trường hợp (ngoại trừ nhiễm khuẩn thần kinh trung ương hoặc C. difficile). (29796265, Jizba 2023, 33965559)
• Suy thận: không cần chỉnh liều. 
• Xơ gan Child-Pugh C: xem xét giảm 50% liều.
• Béo phì: 500 tĩnh mạch / uống mỗi 8 giờ (liều này có thể cao hơn mức cần thiết đối với bệnh nhân không béo phì). (36703246)
• ECMO: (20% gắn protein; Vd 0.7 L/kg; LogP -0.18) Ít bị ảnh hưởng bởi ECMO.

Dược lý học

• Sự hấp thu: Sinh khả dụng đường uống đạt 100%.
• Phân bố:
• Liên kết protein: 20%
• Vd: 0,7 L/kg
• Thâm nhập: Tính chất thân lipid và ít liên kết với protein khiến metronidazole phân bố rộng rãi trong toàn bộ các khoang dịch trong cơ thể (bao gồm cả các ổ áp xe và thần kinh trung ương).
• Chuyển hóa: Chuyển hóa qua gan thành 5 chất, một trong số đó (1-(2-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy methyl-5-nitroimidazole) có hoạt tính sinh học bằng một nửa so với metronidazole.
• Thải trừ:
• 20% được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu; hầu hết được đào thải qua gan.
• Thời gian bán hủy của metronidazole là ~8 giờ; thời gian bán hủy của chất chuyển hóa hydroxy là ~10 giờ.
• Cơ chế: Metronidazole được chuyển hóa thành chất có tác dụng diệt khuẩn nhờ chuỗi vận chuyển điện tử của vi khuẩn kỵ khí. Metronidazole dường như có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ.

Sử dụng

• Bao phủ kỵ khí (vd: metronidazole cộng với cefepime cung cấp phổ bao phủ rộng). Có thể được sử dụng trong nhiều loại nhiễm trùng (vd: ổ bụng, thần kinh trung ương, phụ khoa, hô hấp, vãng khuẩn huyết, hoặc da - mô mềm).
• Clostridioides difficile (kém hơn vancomycin đường uống; có thể được sử dụng như một kháng sinh bổ trợ trong các trường hợp nặng hoặc ở những bệnh nhân không thể dùng thuốc uống).
• Nhìn chung, nếu đã sử dụng piperacillin-tazobactam hoặc meropenem, đừng bổ sung metronidazole (những kháng sinh này vốn đã có khả năng bao phủ kỵ khí rất tốt; điều duy nhất mà metronidazole thêm vào là khả năng bao phủ Clostridioides difficile).

Độc tính / Chống chỉ định

• Buồn nôn, tiêu chảy, rối loạn tiêu hóa
• Bệnh não do metronidazole: Có thể gây ra bệnh não, co giật, bệnh thần kinh ngoại biên hoặc viêm màng não vô khuẩn (đặc biệt là khi sử dụng kéo dài). (27504340)
• Hiếm gặp:
• Hội chứng Stevens-Johnson
• Viêm tụy
• Hội chứng tán huyết tăng ure máu
• Sốt do thuốc
• Giảm bạch cầu hạt

Nafcillin

(quay lại mục lục)

Liều lượng nafcillin

• ⚠️ Tỷ lệ gắn protein cao: có thể dưới mức tối ưu trong trường hợp giảm albumin máu nặng.
• Nhiễm trùng nặng (vd: viêm nội tâm mạc): 2 gam tĩnh mạch mỗi 4 giờ. (26373316, 26320109)
• Nhiễm trùng da - mô mềm: 1-2 gam tĩnh mạch mỗi 4 giờ.
• Xơ gan mất bù: giảm liều 50%.
• Rối loạn chức năng thận: không cần chỉnh liều.
• Béo phì: xem xét chọn ngưỡng trên của khoảng liều trong nhiễm trùng nặng (vd: 2 gam tĩnh mạch mỗi 4 giờ). (36703246)
• Theo dõi xét nghiệm chức năng gan hàng tuần.

Dược lý học

• Bài tiết: Chủ yếu được đào thải qua gan và đường mật. 10-30% thuốc ở dạng không đổi được thải trừ qua nước tiểu.
• Liên kết protein: 90%
• Thời gian bán hủy: 30-90 phút.
• Vd: 0.2 L/kg.
• Thâm nhập: Phân bố rộng rãi, kể cả màng não bị viêm (20% nồng độ huyết thanh).
• Cơ chế: Ức chế tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với các protein liên kết với penicilin (chủ yếu là 1a, 1b và 2).

Phổ tác dụng

• Liên cầu nhóm A, B.
• Phế cầu (nhạy cảm với penicillin).
• Tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin (MSSA) & staph epidermidis nhạy cảm với methicillin.

Sử dụng

• Chỉ định chủ yếu do nhiễm trùng MSSA (bao gồm: viêm nội tâm mạc, áp xe gan, nhiễm trùng da - mô mềm, viêm phổi).
• Lựa chọn giữa nafcillin vs. cefazolin trong MSSA: 📖
• Các chủng tụ cầu coagulase (-) nhạy cảm (Staph epidermidis, Staph haemolyticus, Staph lugdunensis).
• Viêm mô tế bào không nung mủ.
• Hiệp đồng (in vitro) với vancomycin hoặc daptomycin chống lại tụ cầu vàng (cần xác định mức độ phù hợp lâm sàng). (22848719)

Độc tính / Chống chỉ định

• Phát ban (10% bệnh nhân), viêm thận kẽ, sốt do thuốc.
• Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu tan máu (cũng có thể khiến test Coombs dương tính giả mà không có thiếu máu tán huyết).
• Co giật hoặc giật cơ có thể xảy ra với liều cao.
• Viêm tĩnh mạch.

Nitrofurantoin

(quay lại mục lục)

Liều lượng nitrofurantoin

• Nitrofurantoin monohydrate/macrocrystals (Macrobid), 100 mg uống 2 lần mỗi ngày.
• Nitrofurantoin macrocrystals (Furadantin, Macrodantin), 50-100 mg mỗi 6 giờ.

Dược lý học

• Hấp thu tốt (đặc biệt với thức ăn), với ~40% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
• Liên kết với protein: 60%.
• Thể tích phân bố: 0,8 L/kg. Tương đối ít thuốc đi vào đường tiêu hóa, do đó có ảnh hưởng tối thiểu đến hệ khuẩn chí trong phân và nguy cơ nhiễm C. difficile thấp. (22546769)
• Thâm nhập: Thuốc có hoạt tính được thải trừ qua thận, do đó đạt được nồng độ điều trị trong nước tiểu. Nước tiểu kiềm có thể làm giảm hiệu quả của thuốc. Nồng độ thuốc trong máu không đủ cao để có hiệu quả chống vãng khuẩn huyết.
• Cơ chế tác dụng: Nitrofurantoin được chuyển hóa bởi flavoprotein của vi khuẩn thành các chất chuyển hóa có tính điện di cao với nhiều hoạt tính, cuối cùng là có tác dụng diệt khuẩn. (30765904)

Phổ tác dụng:

• Gram dương:
• Hầu hết Staph saprophyticus
• Hầu hết Enterococcus faecalis và Enterococcus faecium, bao gồm cả VRE. (31608743)
• Một số Staphylococcus aureus.
• Gram âm:
• Bao phủ hầu hết E. coli, hầu hết Citrobacter spp., nhiều Klebsiella spp., và một số Enterobacter spp (bao gồm các chủng tiết ESBL và AmpC).
• Không bao phủ được: Morganella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp., Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE). (22546769, 31608743)
• Nồng độ thuốc trong nước tiểu thường là 50-300 mcg/ml, thường cao hơn nhiều so với ngưỡng nhạy cảm là 64 mcg/ml. Do đó, nitrofurantoin có thể có hiệu quả về mặt lâm sàng, dù được ghi nhận “nhạy cảm mức độ trung gian” tại phòng labo. (22546769)

Chỉ định

• Viêm bàng quang không biến chứng.
• Vi khuẩn niệu liên quan đến catheter (trong trường hợp không có viêm thận bể thận, nhiễm trùng huyết hoặc vãng khuẩn huyết) (22546769, 25004793). Chủ yếu hữu ích như một liệu pháp giảm bậc nếu đã xác định được tác nhân nhạy cảm.

Độc tính / Chống chỉ định

• ⚠️ Nhìn chung được xem là chống chỉ định nếu GFR <30 ml/phút. Tuy nhiên, một nghiên cứu hồi cứu lớn cho thấy tỷ lệ điều trị thành công không bị ảnh hưởng bởi GFR ngay cả khi dưới 30 ml/ph (27100576). GFR thấp hơn sẽ làm tăng nguy cơ viêm phổi do thuốc.
• ⚠️ Thận trọng ở những bệnh nhân thiếu men G6PD, vì nitrofurantoin có thể làm tăng nguy cơ thiếu máu huyết tán.
• Sử dụng dự phòng kéo dài có thể gây viêm gan mãn tính hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên. Viêm phổi do thuốc có thể xảy ra đối với một liều trình ngắn, mặc dù viêm phổi có nhiều khả năng xuất hiện hơn ở những bệnh nhân dùng nitrofurantoin trong nhiều tuần.
• Các biến chứng hiếm gặp bao gồm viêm tụy và nhiễm toan lactic.

Piperacillin - Tazobactam

(quay lại mục lục)

Liều lượng piperacillin-tazobactam

• GFR >20 ml/ph: 4.5g mỗi 8 giờ (liều đầu tiên = bolus; các liều sau truyền kéo dài trong 4 giờ).
• GFR <20 ml/ph: 4.5g mỗi 12 giờ (liều đầu tiên = bolus; các liều sau truyền kéo dài trong 4 giờ).
• Tăng thanh thải thận: xem xét liều 4.5g mỗi 6 giờ. (Baptista 2023)
• CRRT: Tải 4.5g, sau đó 3.375-4.5g mỗi 12 giờ truyền kéo dài trong 4 giờ.
• Béo phì:
• 4.5 gam mỗi 8 giờ (truyền kéo dài trong 4 giờ) hoặc 4.5 gam mỗi 6 giờ (truyền trong 30 phút). (36703246)
• Độ thanh thải creatinine 100-150 ml/ph: 4.5 gam tĩnh mạch mỗi 6 giờ (truyền kéo dài trong 4 giờ). (36703246)
• ECMO: (30% gắn protein; Vd 0.3 L/kg; LogP 0.5) Liều có thể tương tự như những bệnh nhân ICU khác. (29732181, 34460303, 33569597) 

Dược lý học

• Bài tiết: ~70% bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
• Liên kết với protein: ~30%.
• Vd: ~0,3 L/kg.
• Thâm nhập vào mô rất tốt, một số thâm nhập vào màng não bị viêm. Sự thâm nhập rất tốt vào đường mật có thể khiến piperacillin-tazobactam trở thành lựa chọn thích hợp trong nhiễm trùng đường mật.
• Cơ chế: ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn.

Phổ tác dụng

• Gram dương:
• Bao phủ được: MSSA, liên cầu, enterococcus nhạy cảm vancomycin, Staph. saprophyticus.
• Không phủ được: MRSA, VRE, tụ cầu coagulase âm tính.
• Gram âm: Bao phủ rất tốt hầu hết các Enterobacteriaceae và Pseudomonas.
• ⚠️ Cẩn thận với các vi khuẩn đề kháng ceftriaxone và nhạy cảm với piperacillin-tazobactam (đặc biệt là viêm phổi do E. coli & Klebsiella pneumoniae); mô hình nhạy cảm này cho thấy vi khuẩn tiết beta-lactamase phổ rộng (ESBL), có thể được điều trị tốt hơn bằng carbapenem. (30208454)
• Khả năng bao phủ kỵ khí: Tuyệt vời (trừ C. difficile)

Chỉ định

• Sốc nhiễm trùng.
• Nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm trùng huyết tiêu điểm đường mật, nhiễm trùng huyết tiêu điểm tiết niệu..
• Viêm phổi bệnh viện.

Độc tính / Chống chỉ định

• Piperacillin-tazobactam không gây độc thận. Piperacillin ức chế OAT1 và OAT3 (kênh vận chuyển anion hữu cơ 1 và 3), từ đó làm giảm bài tiết creatinine vào nước tiểu, làm tăng nồng độ creatinine máu (giả độc thận). Tuy nhiên, các bằng chứng tốt nhất hiện có cho thấy tình trạng tăng creatinine này không phản ánh tổn thương thận cấp (vd: các biomarker thận tăng, hoặc suy chức năng thận). (35833959, 33526494, 35007142, 32011685)
• Phát ban, sốt do thuốc.
• Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
• Có liên quan đến tỷ lệ C. difficile thấp hơn so với cephalosporin phổ rộng (vd: cefepime).
• Kéo dài thời gian prothrombin (đặc biệt ở người suy thận). (31608743)

Rifampin

(quay lại mục lục)

Liều lượng rifampin

• ⚠️ Tỷ lệ gắn protein cao: có thể dưới mức tối ưu trong trường hợp giảm albumin máu nặng.
• Viêm màng não: 600 mg mỗi 12 giờ. (26320109)
• Viêm nội tâm mạc van nhân tạo: 300 mg mỗi 8 giờ. (26373316, 26320109)
• 🛑 Cân nhắc trì hoãn việc khởi trị rifampin cho đến sau 3-5 ngày điều trị hiệu quả (điều này có thể tránh được tình trạng kháng rifampin).
• Lao: 600 mg mỗi ngày.
• Anaplasmosis (thuốc hàng 2): 300 mg 2 lần mỗi ngày.

Dược lý học

• Sinh khả dụng qua đường uống: 95%
• Thải trừ: Chuyển hóa qua gan, phần lớn thải trừ vào mật. 15% bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu.
• Liên kết protein: 80%.
• Vd: 0.9 L/kg.
• Thâm nhập:
• Khả năng thâm nhập tốt vào hầu hết các mô bao gồm xương, khớp và màng não (độ thâm nhập màng não ~10-20%; so với độ thâm nhập 1-5% của vancomycin). (28870736)
• Khả năng xâm nhập tuyệt vời vào biofilm (màng sinh học), có thể giúp khử trùng các dị vật không thể lấy ra được (vd: viêm nội tâm mạc van nhân tạo).
• Cơ chế: Ức chế RNA polymerase của vi khuẩn.

Phổ tác dụng

• Staph aureus (bao gồm MRSA), tụ cầu coagulase âm tính.
• Phế cầu, liên cầu nhóm A.
• Acinetobacter baumannii.
• Legionella, listeria.
• Mycobacteria, bao gồm cả bệnh lao.

Sử dụng

• Lưu ý: Rifampin thường được sử dụng như một thuốc bổ trợ để tránh xuất hiện tình trạng kháng thuốc.
• Viêm nội tâm mạc van nhân tạo.
• Nhiễm trùng khớp nhân tạo.
• Viêm màng não.
• Mắc phải ở cộng đồng: đặc biệt nhắm đến phế cầu kháng Penicillin.
• Bệnh viện: được sử dụng trong viêm màng não / viêm não thất liên quan đến vật liệu y học.
• Nhiễm trùng Legionella.
• Bệnh lao.

Độc tính / Chống chỉ định

• Tương tác với nhiều loại thuốc (chất cảm ứng mạnh các enzym cytochrome P450-3a4).
• Đổi màu các chất dịch của cơ thể.
• Viêm gan (thường tăng bilirubin máu).
• Buồn nôn / nôn, đau bụng.
• Hiếm gặp: Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu tan máu.

Tigecycline

(quay lại mục lục)

Liều lượng tigecycline

• ⚠️ Tỷ lệ gắn protein cao: có thể dưới mức tối ưu trong trường hợp giảm albumin máu nặng.
• [1] Liều tiêu chuẩn: Liều tải 100 mg, sau đó 50 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• [2] Liều trung gian: Đối với nhiễm trùng nặng: liều tải 200 mg tĩnh mạch, sau đó 100 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ (đặc biệt đối với vi khuẩn có MIC ≥2 ug/mL). Đây là liều được khuyến cáo bởi IDSA trong sốc nhiễm khuẩn và đối với các tác nhân kháng thuốc (38304898). Tigecycline liều 50 mg mỗi 12 giờ không tối ưu bằng imipenem trong điều trị viêm phổi thở máy, nhưng tigecycline liều 100 mg mỗi 12 giờ đạt được tỷ lệ đáp ứng cao hơn imipenem. (Schmidt 2024)
• [3] Liều cao: Liều tải 200-400 mg tĩnh mạch, sau đó 100-200 mg tĩnh mạch mỗi 24 giờ. Có thể cần liều 200 mg/ngày để điều trị VRE. (Irwin & Rippe 9e)
• Suy thận: không cần chỉnh liều.
• Xơ gan Child-Pugh C: giảm 50% liều duy trì.
• Béo phì: xem xét liều cao (100 mg mỗi 12 giờ) đối với các tác nhân gram âm kháng thuốc. (36703246)
• ⚠️ Cân nhắc theo dõi công thức máu, INR, lipase và xét nghiệm chức năng gan mỗi 48 giờ. (29363242)

Dược lý học

• Bài tiết:
• Phần lớn được gan bài tiết dưới dạng không đổi vào mật.
• 10-20% bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu.
• Thời gian bán hủy dài (37-64 giờ).
• Liên kết protein: 80%.
• Thể tích phân bố rất cao: ~8 L/kg, hoặc 500-700L. (16080071)
• Thâm nhập
• Đi sâu vào các mô (vd: tập trung ở đại thực bào phế nang, túi mật và đại tràng).
• Nồng độ trong máu và nước tiểu thấp (không phải là lựa chọn tốt cho vãng khuẩn huyết; có thể ổn đối với nhiễm trùng đường tiểu).
• Tính thấm vào dịch não tủy thấp. (Vincent 2023)
• Cơ chế: Ức chế tổng hợp protein thông qua aminoacyl-tRNA ức chế gắn đơn vị 30s của ribosom (giống như doxycycline).

Phổ tác dụng

• Bao phủ tất cả các cầu khuẩn gram dương (bao gồm cả MRSA và VRE).
• Khả năng bao phủ gram âm tốt:
• Bao phủ:
• Các vi khuẩn tiết ESBL (vd: E. coli và Klebsiella pneumoniae).
• Acinetobacter đề kháng carbapenem (mặc dù tình trạng kháng thuốc đã được báo cáo là tăng lên trong quá trình điều trị bằng tigecycline).
• Bỏ sót:
• Pseudomonas.
• Hầu hết Proteus và Providencia.
• Một số Morganella.
• Bao phủ hầu hết các vi khuẩn kỵ khí, bao gồm cả Clostridioides difficile.
• Bao phủ Listeria, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Sử dụng

• (1) Là kháng sinh bổ trợ để điều trị nhiễm khuẩn Clostridioides difficile tối cấp (ngăn chặn sự sản xuất độc tố của Clostridioides đồng thời hoạt động chống lại khuẩn chí đại tràng đã di chuyển ra ngoài ruột). (29363242)
• (2) Vi khuẩn cực kỳ kháng thuốc (được chấp thuận để điều trị viêm phổi cộng đồng, nhiễm trùng da - mô mềm và nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp).
• FDA đã chấp thuận tigecycline cho nhiễm trùng da - mô mềm, nhiễm trùng ổ bụng phức tạp và viêm phổi. Tuy nhiên, tigecycline thường không được sử dụng đơn lẻ do lo ngại về khả năng gia tăng tỷ lệ tử vong (xem thêm thông tin của FDA tại đây). Điều này có thể là do nồng độ thuốc trong máu thấp khiến tigecycline không được tối ưu cho điều trị vãng khuẩn huyết.

Độc tính / chống chỉ định

• Buồn nôn / nôn (có thể tránh được khi truyền chậm).
• Viêm tụy, viêm gan.
• Bất thường đông máu (nồng độ fibrinogen thấp; PT và PTT kéo dài).
• Phản ứng phản vệ.

Trimethoprim - Sulfamethoxazole

(quay lại mục lục)

Liều lượng (dựa trên thành phần trimethoprim)

• Khái niệm cơ bản:
• Viên nén liều đơn = 80 mg trimethoprim & 400 mg sulfamethoxazole.
• Viên nén liều đôi = 160 mg trimethoprim & 800 mg sulfamethoxazole.
• Pneumocystis jirovecii:
• Liều truyền thống: 15 mg/kg/ngày chia 3-4 lần. Có thể đạt được liều này bằng cách uống như sau:
• 5 mg/kg mỗi 8 giờ (đối với bệnh nhân ~64 kg, uống 2 viên nén liều đôi mỗi 8 giờ).
• 3.75 mg/kg mỗi 6 giờ (đối với bệnh nhân ~85 kg, uống 2 viên nén liều đôi mỗi 6 giờ).
• 10 mg/kg/ngày có thể cung cấp hiệu quả với ít độc tính hơn, dựa vào cơ sơ bằng chứng mới nổi gần đây (32391402). Có thể đạt được điều này bằng cách uống như sau:
• 2.5 mg/kg mỗi 6 giờ (đối với bệnh nhân ~64 kg, uống 1 viên nén liều đôi mỗi 6 giờ).
• 3.3 mg/kg mỗi 8 giờ (đối với bệnh nhân ~72 kg, uống 3 viên nén liều đơn mỗi 8 giờ).
• 2.5 mg/kg mỗi 6 giờ (đối với bệnh nhân ~96 kg, uống 3 viên nén liều đơn mỗi 6 giờ).
• Trong tình huống nhiễm trùng mức độ trung bình / nặng hoặc không thể uống, có thể sử dụng đường tĩnh mạch.
• Nhiễm khuẩn nghiêm trọng tại ICU: liều hàng ngày 10 mg/kg chia 2-3 lần. (37463564, 38304898)
• Nhiễm trùng da - mô mềm: Các hướng dẫn khuyến cáo sử dụng 1-2 viên nén liều đôi mỗi 12 giờ. Một nghiên cứu cho thấy liều ≥5 mg/kg mỗi ngày làm giảm nguy cơ thất bại điều trị (Melgarejo 2022). Liều cao hơn có thể thích hợp ở những bệnh nhân nặng cân hơn, nhiễm trùng da - mô mềm do chấn thương, hoặc suy giảm miễn dịch.
• Nhiễm trùng đường tiểu: liều ~5 mg/kg mỗi ngày (~1 viên nén liều kép mỗi 12 giờ). (21930870)
• Điều chỉnh liều theo chức năng thận:
• GFR 15-30 ml/ph: dùng 50-75% liều thông thường.
• GFR <15 ml/ph: tránh sử dụng trừ khi nhiễm Pneumocystis jirovecii; dùng 25-50% liều thông thường.
• Béo phì: Sử dụng cân nặng điều chỉnh 🧮. (36703246)

Dược lý học

• Hấp thu:
• Sinh khả dụng đường uống >90%.
• Phân bố:
• Vd: 1,8 L/kg trimethoprim; 0,3 L/kg sulfamethoxazole.
• Liên kết với protein: 70% (sulfamethoxazole), 50% (trimethoprim).
• Thâm nhập tuyệt vời vào hầu hết các mô, bao gồm cả dịch não tủy (40% nồng độ trong huyết thanh).
• Có thể đạt được nồng độ huyết thanh bền vững. (37463564)
• Chuyển hóa:
• Chuyển hóa mạnh bởi gan.
• Thời gian bán hủy: 11 giờ (trimethoprim), 9 giờ (sulfamethoxazole).
• Thải trừ:
• ~20% sulfamethoxazole và ~60% trimethoprim được thải trừ qua nước tiểu (đạt được nồng độ thuốc trong nước tiểu cao).

Phổ tác dụng: TMP-SMX

• Gram dương:
• Liên cầu nhóm A và B (một hiểu lầm phổ biến là TMP-SMX không thể bao phủ các chủng liên cầu nhóm A. Thực tế, TMP-SMX hoàn toàn “đánh” được liên cầu nhóm A). (37310038)
• MSSA và ~60% các chủng MRSA.
• Phế cầu (~70%).
• Staphylococcus saprophyticus.
• Không phủ Enterococcus spp.
• Gram âm:
• Nói chung là rất tốt (tốt hơn ampicillin/sulbactam).
• Độ nhạy của E. coli đang giảm ở nhiều vùng. Tuy nhiên, TMP-SMX có thể hiệu quả hơn đối với các vi khuẩn đường ruột khác (ví dụ: Enterobacter spp., Serratia spp.).
• Không “cover” Pseudomonas, nhưng bao phủ được Stenotrophomonas maltophilia.
• Vi khuẩn kỵ khí: Bao phủ hầu hết các vi khuẩn kỵ khí gram âm, bao gồm cả Bacteroides.
• Khác: Legionella, Pneumocystis jirovecii, nocardia, Listeria monocytogenes, toxoplasmosis.

Sử dụng

• Bệnh lý:
• Viêm phổi (bị hạn chế do sự đề kháng của phế cầu ngày càng tăng).
• Nhiễm trùng đường tiểu và viêm tiền liệt tuyến (để “đánh” tác nhân đã xác định có nhạy cảm, không phải là liệu pháp kinh nghiệm).
• Nhiễm khuẩn ổ bụng.
• Viêm mô tế bào nung mủ.
• Vi khuẩn:
• Nhiễm trùng MRSA (đặc biệt là viêm mô tế bào; có vẻ kém hơn vancomycin đối với vãng khuẩn huyết do MRSA). (20507860, 25977146)
• Pneumocystis jirovecii.
• Listeria, toxaplasmosis, legionella.

Độc tính / Chống chỉ định

• Nhìn chung thường được dung nạp tốt, nhưng trong bối cảnh HIV gây ra nhiều phản ứng quá mẫn.
• Quá mẫn
• Phát ban, hội chứng Stevens Johnson (hiếm gặp).
• Sốt do thuốc.
• Viêm màng não vô trùng.
• Rối loạn chức năng thận (thường gây tăng giả creatinin, nhưng cũng có thể gây viêm thận kẽ hoặc tinh thể niệu kèm theo rối loạn chức năng thận thực sự).
• Tăng kali máu (tránh sử dụng kết hợp với ACEi / ARB hoặc spironolactone).
• Buồn nôn / nôn nặng, viêm gan, ứ mật, suy gan, viêm tụy.
• Tăng methemoglobin máu hoặc tan máu ở bệnh nhân thiếu men G6PD nặng.
• Giảm 3 dòng tế bào máu (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu khi dùng liều cao).
• Mang thai, cho con bú.

Vancomycin (tĩnh mạch)

(quay lại mục lục)

Liều lượng vancomycin

• Nên cân nhắc sử dụng liều tải 25 mg/kg theo cân nặng thực tế (bệnh mức độ nặng, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, nhiễm trùng thần kinh trung ương). Xem xét liều tối đa 3000 mg. (36703246)
• Liều duy trì là 15 mg/kg, với khoảng cách dùng thuốc thông thường phụ thuộc vào chức năng thận:
• GFR >70: mỗi 8-12 giờ (38304898). Khoảng cách liều mỗi 12 giờ có lẽ là đủ đối với hầu hết các bệnh nhân, nhưng xem xét chọn khoảng cách mỗi 8 giờ ở những bệnh nhân bị tăng thanh thải thận (ARC).
• GFR 30-70: mỗi 24 giờ.
• GFR 20-29: mỗi 48 giờ.
• GFR <20: kiểm tra nồng độ mỗi 24 giờ, xác định lại liều nếu nồng độ dưới mức tối ưu (khoảng mỗi 3-7 ngày).
• Liều dùng vancomycin thông thường dựa trên nồng độ đáy:
• Nhiễm trùng da - mô mềm: mục tiêu 10-15 mcg/ml.
• Vãng khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc, viêm phổi, viêm màng não: mục tiêu 15-20 mcg/ml.
• Nồng độ đáy <10 mcg/ml có thể thúc đẩy sự xuất hiện của vi khuẩn kháng thuốc.
• Thận nhân tạo (IHD):
• Liều tải ban đầu không thay đổi (25 mg/kg).
• Truyền 10 mg/kg trong giờ cuối cùng của mỗi lần chạy thận nhân tạo. (UVM Green Book)
• Nồng độ thuốc có thể tăng dội trở lại sau IHD, vì vậy tránh kiểm tra nồng độ vancomycin ngay sau chạy thận.
• Liệu pháp thay thế thận liên tục (CRRT):
• Liều tải ban đầu không thay đổi (25 mg/kg).
• Liều duy trì sau đó là 7.5-10 mg/kg tĩnh mạch mỗi 12 giờ. (Schmidt 2024)
• Cần theo dõi nồng độ thuốc để đạt ngưỡng điều trị.
• ⚠️ Cân nhắc sử dụng linezolid hoặc daptomycin ở những bệnh nhân bị tổn thương thận cấp có thể hồi phục chức năng thận. Những thuốc này có ưu điểm là không gây độc thận. Linezolid được đào thải qua gan, vì vậy không cần chỉnh liều trong CRRT.
• Béo phì: Xem xét liều tải tối đa 3000 mg và liều duy trì tối đa là 4500 mỗi ngày. (36703246)
• ECMO: (50% gắn protein; Vd 0.7 L/kg; LogP -3.1). Liều tương tự như những bệnh nhân ICU khác (vd: liều tải 25-30 mg/kg, sau đó là 30-40 mg/kg/ngày) (35326801). Cần theo dõi sát nồng độ (29732181). Nên tránh sử dụng vancomycin nếu được, để giảm thiểu nguy cơ suy thận.
• Nên chọn liều vancomycin dựa trên dược động học của mỗi cá thể.

Dược lý học

• Thải trừ: 90% thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu.
• Liên kết protein: ~50% liên kết protein.
• Vd: 0,4 L/kg.
• Thâm nhập:
• Thâm nhập tốt vào các khoang dịch của cơ thể, nhưng thâm nhập hạn chế vào phổi hoặc dịch não tủy.
• Vancomycin đường tĩnh mạch không có hoạt tính có ý nghĩa chống lại Clostridioides difficile (phải dùng đường uống cho chỉ định đó).
• Cơ chế: Ức chế tổng hợp vách tế bào do gắn với tiền chất D-alanyl-D-alanin và ức chế quá trình polyme hóa peptidoglycan.

Phổ tác dụng: tất cả các vi khuẩn gram dương ngoại trừ VRE

• MSSA (nhưng kém hiệu quả hơn beta-lactam, hiếm khi được sử dụng cho các trường hợp nhiễm MSSA đã biết).
• MRSA (mặc dù hiệu quả phụ thuộc vào MIC).
• MIC ≤1 ug/ml: Nhạy cảm (97% tụ cầu vàng). (Schmidt 2024)
• MIC 1.5 ug/ml: Nhạy cảm trung gian. Tránh sử dụng vancomycin nếu được. Nếu buộc phải sử dụng vancomycin, chỉ số AUC24 tối thiểu phải 600 để đảm bảo đạt được hiệu quả (thật không may, liều này sẽ làm tăng nguy cơ gây độc thận). (26105168)
• MIC ≥2 ug/mL: Đề kháng.
• Tụ cầu coagulase (-).
• Phế cầu (bao gồm cả các chủng kháng thuốc).
• Các liên cầu khác.
• Enterococcus:
• Enterococcus faecalis thường nhạy với vancomycin. (Tuy nhiên, đối với vãng khuẩn huyết hoặc viêm nội tâm mạc, cần bổ sung ampicillin hoặc gentamicin để hiệp đồng).
• Enterococcus faecium thường làm giảm nhạy cảm với vancomycin.

Chỉ định

• Bao phủ theo kinh nghiệm đối với MRSA, thường trong bối cảnh (đã biết / nghi ngờ):
• Nhiễm trùng huyết (viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn catheter mạch máu).
• Nhiễm trùng da - mô mềm.
• Viêm phổi.
• Nhiễm trùng vị trí phẫu thuật.
• Nhiễm MRSA đã biết.
• Là lựa chọn tuyệt vời cho bệnh nhân chạy thận mãn tính (nhược điểm chính của vancomycin là độc tính trên thận).

Độc tính / Chống chỉ định

• Độc tính trên thận là mối lo ngại hàng đầu.
• Hội chứng người da đỏ, còn gọi là phản ứng truyền vancomycin (VIR):
• Truyền vancomycin nhanh có thể gây phóng thích histamine dẫn đến đỏ da và tụt huyết áp (phản ứng giống phản vệ).
• Hội chứng người da đỏ không phải là phản ứng dị ứng qua trung gian IgE. Có thể điều trị triệu chứng bằng thuốc kháng histamine, đồng thời truyền vancomycin với tốc độ chậm hơn.
• Phản ứng dị ứng qua trung gian IgE thực thụ đối với vancomycin cực kỳ hiếm. Một tổng quan tài liệu chỉ tìm thấy 7 ca lâm sàng được báo cáo về phản ứng dị ứng với vancomycin giữa năm 1982-2015 (35092578). Phần lớn những bệnh nhân được báo cáo là “dị ứng” với vancomycin thực ra đang bị hội chứng người da đỏ và vẫn có thể được sử dụng vancomycin một cách an toàn (với cách tiếp cận chặt chẽ hơn, theo dõi sát hơn).
• Sốt / ớn lạnh, viêm tĩnh mạch
• Giảm 3 dòng tế bào máu:
• Giảm bạch cầu trung tính, đặc biệt khi sử dụng kéo dài.
• Giảm tiểu cầu: có thể gây giảm tiểu cầu miễn dịch do thuốc (D-ITP). Tình trạng này nặng và cấp tính.
• Phản ứng da liễu nghiêm trọng: phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS), hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP).
• Độc tai không phổ biến và có thể đảo ngược.

Các bối cảnh lâm sàng cụ thể

Những việc cần làm trong sốc nhiễm khuẩn

(quay lại mục lục)

Đánh giá: Chỉ định xét nghiệm & rà soát các dữ liệu hiện có

• Các xét nghiệm chung:
• Công thức máu.
• Điện giải đồ, kèm Ca/Mg/Phos.
• Xét nghiệm chức năng gan.
• INR, PTT.
• Lactate. ⚡️
• Procalcitonin (+/- CRP trong suy thận).
• Vi sinh:
• Cấy máu 2 lần.
• Cấy bất kỳ catheter nào tồn lưu >48 giờ.
• Soi và cấy đờm nếu có nội khí quản.
• Tổng phân tích nước tiểu và cấy nước tiểu.
• Cấy các vị trí khác liên quan (vd: dịch não tủy, dịch báng).
• Hình ảnh:
• X-quang ngực.
• ECG.
• Siêu âm tim toàn diện.
• Xem xét chụp CT bụng/chậu nếu không có tiêu điểm chắc chắn.
• Thực hiện các xét nghiệm bổ sung để tìm tiêu điểm nhiễm khuẩn: ⚡️
• Nếu không có nhiễm khuẩn rõ ràng: xem xét các tình trạng “bắt chước” nhiễm khuẩn huyết. ⚡️

Kháng sinh

• Đánh giá:
• Dữ liệu cấy bệnh phẩm trước đó.
• Tiền sử sử dụng kháng sinh trước đó.
• Điều trị tối ưu nhất dựa vào vị trí nhiễm khuẩn nghi ngờ.
• Điểm quan trọng:
• Sử dụng liều đầu tiên ngay lập tức.
• Sử dụng ĐỦ liều tải (bất kể chức năng thận).
• “Trụ cột” beta-lactam, thường là:
• Piperacillin-tazobactam
• Meropenem
• Cefepime
• “Cover” MRSA nếu có chỉ định?
• Chỉ định bao gồm: nhiễm trùng da - mô mềm, nhiễm trùng catheter, viêm phổi cộng đồng có yếu tố nguy cơ MRSA, nhiễm khuẩn bệnh viện như nhiễm trùng vị trí phẫu thuật, viêm phổi bệnh viện.
• Lựa chọn điều trị:
• Vancomycin
• Linezolid
• Daptomycin
• Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng: azithromycin hoặc doxycycline.
• Nhiễm khuẩn lây truyền qua ve: doxycycline.
• C. difficile: vancomycin uống +/- metronidazole tĩnh mạch.

Kiểm soát ổ nhiễm ⚡️

• Rút bỏ các đường dây? (vd: cổng truyền dịch, catheter trung tâm, catheter đường hầm).
• Dẫn lưu/Giải áp các ổ nhiễm khác (vd: giải áp thận ứ nước do sỏi, ERCP đối với viêm đường mật, dẫn lưu áp xe).

Các liệu pháp bổ sung

• Hydrocortisone 100 mg tiêm tĩnh mạch, sau đó 50 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ (trừ khi có chống chỉ định). ⚡️
• Dự phòng DVT liều đầu tiên ngay bây giờ (có thể cải thiện lớp glycocalyx nội mạc, DIC). ⚡️
• Dự phòng loét dạ dày - tá tràng (vd: 40 mg pantoprazole mỗi ngày, đường uống / tĩnh mạch).
• Bicarbonate: Xem xét sử dụng đối với NAGMA (nhiễm toan chuyển hóa không tăng khoảng trống anion), nhiễm toan chuyển hóa tăng ure máu, hoặc sốc kháng trị với nhiễm toan nặng (vd: pH <~7.1). (37176628)
• Xanh Methylene: Xem xét sử dụng nếu đã dùng 2 vận mạch và không đáp ứng thuận lợi.
• Thiamine: Nếu thiểu dưỡng hoặc nghiện rượu (100 mg tiêm tĩnh mạch mỗi ngày).
• Acetaminophen: Sử dụng khi đau hoặc sốt (chống sốt có thể làm giảm tình trạng giãn mạch).
• Sốc giãn mạch kháng trị: xem các liệu pháp bổ sung tại đây.

Rà soát các loại thuốc & bù dịch

• Kháng sinh đã được sử dụng chưa?
• Giờ sử dụng kháng sinh và liều lượng đã hợp lý chưa?
• Hồi sức dịch thích hợp chưa?
• Xem lại danh sách thuốc:
• Ngưng thuốc điều trị tăng huyết áp (vd: thuốc ức chế alpha đối với phì đại tiền liệt tuyến).
• Ngưng các thuốc gây độc thận (nếu được).

Đánh giá lại tại giường: HUMSSS

• Tần số tim (Heart rate) ⚡️
• Tần số tim <~80 l/p: Xem xét thử thách epinephrine.
• Tần số tim >~140 l/p: Xem xét chuyển qua sử dụng thuốc vận mạch không có đặc tính đồng vận beta (vd: Phenylephrine, vasopressin).
• Lượng nước tiểu (Urine output) ⚡️
• Huyết áp trung bình (MAP) ⚡️ Xem xét thử thách vận mạch (tăng MAP lên >80 mm để xem điều này có cải thiện lượng nước tiểu không) nếu:
• Tăng huyết áp mạn.
• Xơ gan có hội chứng gan thận.
• 3 đánh giá tưới máu da (Skin perfusion): ⚡️
• [1] Da nổi bông (vân tím).
• [2] Chi lạnh.
• [3] Dấu tái đổ đầy mao mạch.

Lặp lại xét nghiệm lactate ⚡️

• Cần đánh giá lại toàn thể bệnh nhân nếu lactate đang tăng hoặc tăng kéo dài.
• ⚠️ Truyền epinephrine sẽ làm tăng lactate, do đó việc xét nghiệm lactate liên tục trong tình huống này có thể vô nghĩa.

Sử dụng kháng sinh trong thai kỳ

(quay lại mục lục)

⚠️ Các dữ liệu mới nhất sẵn có trên dược thư điện tử phải luôn được kiểm tra để tìm kiếm thông tin cập nhật về các thông tin bên dưới. Hậu quả của việc nhiễm trùng thai sản không kiểm soát đối với thai nhi thường rất thảm khốc, vì vậy ưu tiên hàng đầu là kiểm soát nhiễm khuẩn đầy đủ. Hầu hết các loại kháng sinh phổ biến tại ICU đều khá an toàn trong thai kỳ:

🟢 Các kháng sinh toàn thân thường được xem là an toàn trong thai kỳ

• Beta-lactam:
• Penicillin, aminopenicillin, kết hợp với chất ức chế beta-lactamase, cephalosporin, và carbapenem nhìn chung được xem là an toàn.
• Aztreonam có lẽ cũng an toàn, nên được sử dụng thận trọng vì thiếu hụt bằng chứng. (26598097)
• Các thuốc bao phủ gram dương:
• Vancomycin (nhóm C).
• Daptomycin (nhóm B).
• Các thuốc bao phủ kỵ khí:
• Metronidazole (nhóm B; tuy nhiên nhà sản xuất và CDC nhận định metronidazole bị chống chỉ định trong 3 tháng đầu thai kỳ). (Hopkins Antibiotic Guide)
• Clindamycin (nhóm B).
• Azithromycin (nhóm B).
• Nitrofurantoin (nhóm B. Có thể sử dụng trong quý 1-2 của thai kỳ. Không nên sử dụng trong quý 3 do tiềm tàng nguy cơ gây thiếu máu huyết tán sơ sinh khi được sử dụng lúc gần chuyển dạ). (Hopkins Antibiotic Guide, 37906240).

🟡 Các kháng sinh cần sử dụng thận trọng

• Doxycycline
• Trước đây, người ta tránh sử dụng doxycycline do lo ngại về sự đổi màu răng và dị tật bẩm sinh. Tuy nhiên, một bài tổng quan đánh giá gần đây đã đặt ra nghi vấn về những lo ngại này. (26680308)
• Doxycycline hiện nay được xem là thuốc điều trị anaplasmosis trong thai kỳ. Việc điều trị anaplasmosis không được tối ưu trong thai kỳ có thể dẫn đến những hậu quả nặng nề. (36116840)
• Linezolid: Một số nghiên cứu trên động vật cho thấy linezolid có độc tính, nhưng không có dữ liệu đáng kể về mặt con người (nhóm C).
• Fluoroquinolone đã được cho là gây quái thai trong một số nghiên cứu cũ trên động vật. Tuy nhiên, bằng chứng gần đây không cho thấy quinolone làm tăng khả năng gây quái thai (34352843). Ciprofloxacin, levofloxacin, và moxifloxacin thuộc nhóm C.

🔴 Các kháng sinh tốt nhất là nên tránh sử dụng

• Aminoglycoside: Có một nguy cơ nhỏ gây mất thính lực thai nhi, đặc biệt là khi sử dụng trong quý đầu tiên của thai kỳ và cụ thể là streptomycin (26598097). Nguy cơ gây độc thận thai nhi cũng có thể xảy ra. Do đó, tobramycin, gentamicin, và amikacin thuộc nhóm D. Có thể sử dụng aminoglycoside ngắn hạn trong thai kỳ và theo dõi sát (26598097). Tuy nhiên, trong bối cảnh có một kho vũ khí kháng sinh hiện đại, hầu như luôn có sẵn những lựa chọn an toàn hơn.
• Trimethoprim-sulfamethoxazole:
• 3 tháng đầu: tránh sử dụng do gây dị tật bẩm sinh nặng.
• Sau 32 tuần, việc tiếp xúc kháng sinh có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh vàng da nhân. Trimethoprim-sulfamethoxazole thuộc nhóm C, nhưng sẽ thuộc nhóm D với điều kiện khi gần kỳ hạn sinh.
• Sử dụng trong 3 tháng giữa có thể ổn (13-27 tuần). Tuy nhiên, tốt nhất là nên tránh nếu có lựa chọn khác. (37906240)

So sánh các kháng sinh có vai trò tương tự

(quay lại mục lục)

Doxycyclin vs. Azithromycin

Phổ tác dụng: doxycycline có nhiều ưu điểm hơn do với azithromycin

• Ưu điểm của doxycycline:
• (1) Phổ tác dụng tối ưu hơn trên Mycoplasma pneumoniae: Mycoplasma đề kháng azithromycin đang ngày càng tăng ở nhiều nơi trên thế giới (mặc dù điều này vẫn chưa phải là vấn đề lớn ở Hoa Kỳ).
• (2) Phổ tác dụng tối ưu hơn trên phế cầu: Khả năng kháng thuốc đang ngày càng tăng ở cả azithromycin và doxycycline, nhưng sử dụng doxycycline thường tốt hơn một chút.
• (3) Phổ tác dụng tối ưu hơn trên viêm phổi do tác nhân từ động vật:
• Coxiella burnetii (sốt Q) - thường gặp ở nông dân hoặc bác sĩ thú y do tiếp xúc với gia súc, cừu, dê, mèo, chó hoặc thỏ.
• Bệnh sốt thỏ (tularemia) - mắc phải từ thỏ.
• Leptospirosis - mắc phải từ nước tiểu động vật.
• Psittacosis - mắc phải từ chim.
• (4) Bao phủ hợp lý MRSA in vitro mắc phải từ cộng đồng: Sử dụng doxycycline đối với nhiễm khuẩn MRSA xâm lấn (vd: viêm phổi) vẫn chưa được xác thực. Tuy nhiên, việc làm này có thể có lợi ở những bệnh nhân có một số yếu tố nguy cơ nhiễm MRSA từ cộng đồng, nhưng không đủ để sử dụng linezolid hay vancomycin.
• (5) Bao phủ gram âm: Doxycycline có khả năng bao phủ hợp lý E. coli, Enterobacter spp., và Klebsiella spp. Sử dụng doxycycline đơn độc có lẽ là không đủ để điều trị các loại nhiễm trùng nặng do các vi khuẩn này, nhưng nó củng cố thêm khả năng bao phủ của beta-lactam.
• (6) Đã sử dụng azithromycin trước đây: Các bệnh nhân thường đã sử dụng azithromycin đáng kể trước khi nhập viện. Do đó, doxycycline có thể có nhiều khả năng bao phủ các tác nhân đã kháng với azithromycin.
• (7) Bao phủ hầu hết các loại nhiễm khuẩn do ve (Lyme, sốt đốm Rocky mountain, anaplasmosis, và ehrlichiosis).
• Ưu điểm của azithromycin: Ưu điểm chính của azithromycin là nó cung cấp khả năng bao phủ tốt hơn đối với legionella. Doxycycline cũng có thể “cover” legionella, nhưng sử dụng azithromycin có nhiều kinh nghiệm hơn.

Kiểm soát kháng sinh

• 🏆 Doxycyclin có nhiều ưu điểm ở đây:
• (1) Doxycycline dường như làm giảm nguy cơ mắc C. difficile. (37921728, 22563022, 18171186, 27025622, 28819873) 
• (2) Doxycycline thường được coi là loại kháng sinh có "khả năng kháng thuốc thấp". Mặc dù được sử dụng rộng rãi nhưng khả năng đề kháng doxycycline tương đối ít (ngoại trừ phế cầu). (28819873)
• Azithromycin: Trong thử nghiệm MORDOR, việc sử dụng azithromycin rộng rãi ở các trẻ em châu Phi đã làm gia tăng đề kháng azithromycin cũng như beta-lactam (33176084). Điều này cho thấy rằng azithromycin có thể thúc đẩy sự đề kháng với nhiều loại kháng sinh khác.
• Trong phân loại AWaRe của WHO đối với việc kiểm soát kháng sinh, doxycycline được xếp vào nhóm “access” (tiếp cận), trong khi azithromycin được xếp vào nhóm “watch” (theo dõi) - cho thấy ưu thế của doxycycline.

Điều hòa miễn dịch

• Azithromycin có hiệu ứng điều hòa miễn dịch, điều này có thể có lợi ở những bệnh nhân viêm phổi. Các nghiên cứu hồi cứu cho thấy có lợi ích về tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân được điều trị bằng azithromycin, ngay cả với viêm phổi do phế cầu nhạy cảm beta-lactam.
• Tuy nhiên, tác dụng điều hòa miễn dịch của azithromycin đã được chứng minh là có lợi trong thời đại trước khi steroid được sử dụng rộng rãi cho bệnh nhân viêm phổi cộng đồng. Do đó, ở những bệnh nhân đang sử dụng steroid, vẫn chưa biết liệu tác dụng này có còn mang lại lợi ích hay không.

Khả năng cung ứng

• Có thể sử dụng azithromycin đường tĩnh mạch trong 3 ngày với liều 500 mg mỗi ngày. Điều này tương đối dễ dàng ở những bệnh nhân có đường truyền tĩnh mạch và nó đảm bảo kháng sinh được cung cấp đủ liệu trình.
• Doxycycline có sinh khả dụng tốt hơn so với azithromycin, vì vậy có thể sử dụng doxycycline đường uống ở những bệnh nhân có đường truyền tĩnh mạch hạn chế (tuy nhiên, khả năng hấp thu bị suy giảm bởi nhôm, magie, canxi, sắt, cholestyramine, hoặc sữa).

Tính an toàn

• Cả 2 thuốc đều cực kỳ an toàn.
• Azithromycin:
• Có một “thần thoại” cho rằng azithromycin làm kéo dài khoảng QTc, từ đó gây rối loạn nhịp ác tính. Các dữ liệu tốt nhất hiện có (RCT) cho thấy azithromycin an toàn trong vấn đề này. (24893087)
• ⚠️ Azithromycin bị chống chỉ định trong nhược cơ.
• Doxycycline: Các nguy cơ tiềm tàng bao gồm:
• Kích ứng đường tiêu hóa: Buồn nôn, nôn nếu uống trước/sau bữa ăn; loét thực quản nếu uống không đủ nước.
• Kích ứng mạch máu: Có thể gây viêm tĩnh mạch khi dùng đường tiêm.

Piperacillin-tazobactam vs. Cefepime

Cả piperacillin-tazobactam và cefepime đều được sử dụng cho các chỉ định tương tự nhau (vd: sốc nhiễm khuẩn mắc phải tại cộng đồng). Việc lựa chọn 1 trong 2 có thể khác biệt tùy thuộc vào mô hình thực hành và kháng sinh đồ tại địa phương. Một số yếu tố cần xem xét như sau:

Ưu điểm của piperacillin-tazobactam

• Bao phủ kị khí.
• Bao phủ enterococcus faecalis (có thể là tác nhân gây nhiễm trùng đường tiểu và đường mật).
• Giảm tần suất gây độc thần kinh so với cefepime.
• Piperacillin-tazobactam có tần suất nhiễm C. difficile thấp hơn. (28444166, 33382398, Liu 2024)

Ưu điểm của cefepime

• Cefepime có tính thấm vào dịch não tủy tốt hơn, cho phép điều trị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương (vd: viêm màng não, áp-xe não).
• Cefepime cung cấp phổ kháng khuẩn đối với các chủng có gen AmpC cảm ứng.

So sánh các kháng sinh dành cho các vi khuẩn đa kháng

(quay lại mục lục)

Vi khuẩn gram dương kháng thuốc: Vancomycin vs. Linezolid vs. Daptomycin vs. Ceftaroline

Các vấn đề thiết yếu cần xem xét

• [1] Ổ nhiễm khuẩn?
• Nhiễm khuẩn huyết (vd: viêm nội tâm mạc, nhiễm khuẩn catheter):
• Daptomycin hoặc vancomycin thường được lựa chọn.
• Daptomycin kết hợp ceftaroline có thể tối ưu kết cục. (36838359)
• Linezolid có thể hiệu quả, nhưng thường không được ưa chuộng.
• Viêm phổi:
• Linezolid và ceftaroline có khả năng thấm vào mô tốt nhất và có bằng chứng ủng hộ. Ceftaroline được nghiên cứu nhiều hơn trong viêm phổi cộng đồng, trong khi linezolid có bằng chứng tốt hơn trong viêm phổi thở máy.
• Có thể sử dụng vancomycin, nhưng các phân tích gộp cho thấy kết cục kém hơn so với linezolid. (36838359).
• Daptomycin: Không có vai trò gì.
• Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương:
• Vancomycin có khả năng thấm vào dịch não tủy, vì vậy nó thường được khuyến cáo để điều trị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương.
• Linezolid có khả năng thấm vào hệ thần kinh rất tốt (~60-80%). Nó chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng, nhưng một số tác giả khuyến cáo sử dụng linezolid như một liệu pháp hàng đầu cho các bệnh lý nhiễm trùng thần kinh trung ương do MRSA (36838359). Đặc biệt, linezolid đã được chứng minh tính hiệu quả như một liệu pháp cứu mạng đối với những trường hợp không đáp ứng vancomycin (32859532).
• Ceftaroline có khả năng thấm qua màng não hạn chế.
• Daptomycin không thấm qua màng não hữu hiệu.
• [2] Dữ liệu cấy bệnh phẩm trước đây?
• [3] Dị ứng thuốc?
• [4] Tiền sử sử dụng kháng sinh gần đây? (xem xét lựa chọn loại kháng sinh khác)
• [5] Chức năng thận?
• Tổn thương thận cấp: Vancomycin có thể tích lũy liều.
• Tăng thanh thải thận: Nồng độ thuốc dưới mức tối ưu, có thể xảy ra với vancomycin, daptomycin, hoặc ceftaroline.
• [5] Các thuốc đồng vận serotonin?
• Danh sách các thuốc này tại đây.
• Chống chỉ định sử dụng linezolid nếu không thể ngưng các thuốc đồng vận serotonin.

Vancomycin

• Ưu điểm:
• Không tốn kém và có sẵn.
• Có khả năng theo dõi hợp lý để điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn MRSA.
• Ít có khả năng gây ra cơn thịnh nộ cho những nhà quản lý kháng sinh.
• Nhược điểm:
• Độc thận.
• Nồng độ rất dao động (trừ khi có sự theo dõi dược động học ở mức độ cao).
• Có thể không bao phủ được enterococcus faecium (phụ thuộc vào kháng sinh đồ địa phương).

Linezolid

• Ưu điểm:
• Thấm vào mô rất tốt (bao gồm phổi, màng não).
• Ức chế độc tố gram dương, có thể hữu ích trong sốc nhiễm độc và nhiễm độc tố MRSA mắc phải tại cộng đồng (vd: chủng USA-300).
• Dễ chọn liều chính xác và đạt được nồng độ điều trị (đặc biệt là trong tăng thanh thải thận).
• Khả năng bao phủ Listeria có thể hữu ích ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương chưa xác định được tác nhân.
• Nhược điểm:
• Nguy cơ xuất hiện hội chứng serotonin (nếu sử dụng thuốc đồng vận serotonin đồng thời).
• Khó sử dụng kéo dài trong một vài tuần (vd: giảm tiểu cầu).
• Hiệu quả đối với nhiễm khuẩn huyết vẫn còn gây tranh cãi.

Daptomycin

• Ưu điểm:
• Cơ sở bằng chứng mạnh mẽ đối với nhiễm trùng huyết và viêm nội tâm mạc.
• Một liều duy nhất cung cấp hiệu quả trong 48 giờ ở bệnh nhân có GFR <30 ml/phút. Điều này có thể được tận dụng để bao phủ tác nhân theo kinh nghiệm, các liều tiếp theo được sử dụng tùy vào kết quả cấy máu dương tính.
• Nhược điểm:
• Không có hiệu quả với viêm phổi.

Ceftaroline

• Ưu điểm:
• Phổ tác dụng rộng, cho phép sử dụng một thuốc duy nhất để bao phủ cả tác nhân gram dương và gram âm (vd: viêm phổi).
• Nhược điểm:
• Có nhiều khả năng khiến các nhà quản lý kháng sinh nổi cơn thịnh nộ.

Vi khuẩn gram âm kháng thuốc: Các kháng sinh nâng cao

⚠️ Cần hội chẩn các bác sĩ truyền nhiễm. Sau đây chỉ là một số thông tin cơ bản nhằm cung cấp các khái niệm chung.

Ceftolozane-tazobactam (Zerbaxa)

• Bao phủ:
• Tác nhân tiết ESBL.
• Pseudomonas đa kháng - dường như đây là chỉ định chủ yếu. (34751185)
• Acinetobacter baumannii đa kháng.
• Hiệu quả được chứng minh trong viêm phổi bệnh viện, nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng, và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng (phối hợp với metronidazole).
• Liều lượng:
• Liều tiêu chuẩn: 1.5 gam mỗi 8 giờ.
• Liều cao hơn (3 gam mỗi 8 giờ) được khuyến cáo để điều trị viêm phổi nhằm đảm bảo khả năng thấm vào phổi đủ, và thường được sử dụng cho những bệnh nhân ICU khác (đặc biệt nếu có tăng thanh thải thận). (Schmidt 2024)

Ceftazidime-avibactam (Zavicefta)

• Bao phủ:
• Tác nhân tiết ESBL.
• Enterobacteriaceae siêu sản sinh AmpC.
• Pseudomonas đa kháng.
• Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE) với kiểu gen KPC.
• CRE với kiểu gen OXA-48. (34751185)
• Ceftazidime-avibactam kết hợp aztreonam: CRE với kiểu gen metallo beta-lactamase.
• Hiệu quả được chứng minh trong viêm phổi bệnh viện, nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng, vãng khuẩn huyết, và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng

Meropenem-vaborbactam (Vabomere)

• Hoạt tính:
• [1] Tất cả hoạt tính của meropenem (vd: nhiều chủng Pseudomonas và Acinetobacter spp.). Bổ sung thêm vaborbactam không thật sự cải thiện khả năng bao phủ Pseudomonas hay Acinetobacter spp.
• [2] Cộng với khả năng bao phủ CRE với kiểu gen KPC. (34751185)
• Hiệu quả đã được chứng minh đối với nhiều loại nhiễm khuẩn do CRE có kiểu gen KPC (viêm phổi, nhiễm khuẩn ổ bụng, vãng khuẩn huyết).

Imipenem/cilastatin-relebactam (Recarbrio)

• Hoạt tính in vitro bao gồm:
• ESBL.
• AmpC.
• CRE.
• Pseudomonas aeruginosa (bao gồm các chủng siêu sản sinh AmpC gây đề kháng imipenem).
• Khả năng ứng dụng lâm sàng vẫn đang được nghiên cứu.

Cefiderocol (Fetroja)

• Hoạt tính cực kỳ rộng đối với gram âm, bao gồm:
• Acinetobacter đa kháng / toàn kháng (bao gồm acinetobacter đề kháng carbapenem).
• Pseudomonas đa kháng / toàn kháng.
• Tất cả các type CRE (bao gồm cả metallo-beta-lactamase như NDM, VIM, IMP). (34751185)
• Stenotrophomonas maltophilia (bao gồm cả các chủng đề kháng carbapenem).
• Burkholderia cepacia (bao gồm cả các chủng đề kháng carbapenem).
• (Dường như có hoạt tính kém đối với kị khí và gram dương).
• Liều lượng:
• Liều tiêu chuẩn: 2 gam mỗi 8 giờ.
• Tăng thanh thải thận: 2 gam mỗi 6 giờ.

Các kiểu hình kháng thuốc đáng chú ý

Beta-lactamase AmpC cảm ứng

(quay lại mục lục)

Cơ bản

• Bình thường gen AmpC bị ức chế, vì vậy các vi khuẩn ban đầu có thể “nhạy cảm” với beta-lactam. Sau khi điều trị bằng beta-lactam, gen AmpC được cảm ứng trong cơ thể người📖, khiến vi khuẩn trở nên kháng thuốc.
• Tại ICU, đây là vấn đề thường gặp nhất với cephalosporin thế hệ 3.
• Sự cảm ứng enzym cần thời gian để xuất hiện (một ngày cho đến vài tuần). Vì vậy nếu bệnh nhân được điều trị theo kinh nghiệm bằng ceftriaxone, điều này có thể hiệu quả trong 1 hoặc 2 ngày (đủ dài để kết quả cấy được trả về). Nếu tiếp tục sử dụng ceftriaxone, việc thất bại điều trị là không thể tránh khỏi.
• Các loại kháng sinh khác nhau có khả năng tạo ra beta-lactamase và độ nhạy cảm với beta-lactamase khác nhau. (Garcia B 2022; 22477821)
• Trong thực hành lâm sàng, không thể test được liệu vi khuẩn có sinh men beta-lactamase AmpC cảm ứng. Điều này phải được dự đoán dựa trên các chủng vi khuẩn, như được trình bày bên dưới.

Các vi khuẩn có xu hướng chứa men beta-lactamase AmpC cảm ứng

• Nguy cơ trung bình - cao (~20%): (37463564)
• EnteroBACTER cloacae.
• CitroBACTER freundii.
• Klebsiella aerogenes (trước đây gọi là Enterobacter aerogenes).
• Điều trị: Tránh sử dụng ceftriaxone hoặc ceftazidime (bất kể kết quả nhạy cảm).
• Nguy cơ trung gian / không rõ ràng (dữ liệu hạn chế)
• Hafnia alvei.
• Citrobacter youngae.
• Yersinia enterocolitica.
• Điều trị: Nên sử dụng dữ liệu cấy nhạy cảm (vd: ceftriaxone) - nhưng cần thận trọng.
• Nguy cơ thấp (<5%): (37463564)
• Serratia marcescens.
• Morganella morganii.
• Providencia spp.
• Điều trị: Nhìn chung có thể tin cậy vào kết quả cấy nhạy cảm. Tuy nhiên, có thể cân nhắc sử dụng cefepime khi gánh nặng nhiễm khuẩn lớn và khả năng kiểm soát ổ nhiễm hạn chế (vd: viêm nội tâm mạc, viêm não thất, áp-xe não).

Điều trị nhiễm khuẩn do tác nhất tiết beta-lactamase AmpC cảm ứng

Cefepime

• Khuyến cáo sử dụng cefepime nếu tác nhân nhạy cảm.

Carbapenem

• Khuyến cáo sử dụng carbapenem đối với tác nhân đề kháng cefepime, giả sử vi khuẩn nhạy cảm với carbapenem.

Các kháng sinh ngoài beta-lactam

• Beta-lactamase AmpC cảm ứng không ảnh hưởng đến các kháng sinh ngoài nhóm beta-lactam. Có thể sử dụng các kháng sinh này dựa trên kết quả cấy và độ nhạy cảm như thông thường.
• Trimethoprim-sulfamethoxazole hoặc fluoroquinolone.
• Hạ bậc xuống liệu pháp uống với một trong các thuốc này nếu thỏa các tiêu chuẩn sau: (37463564)
• (1) Nhạy cảm với một thuốc uống thích hợp.
• (2) Huyết động ổn định.
• (3) Đã thực hiện các phương pháp kiểm soát ổ nhiễm thích hợp.
• (4) Không có tình trạng kém hấp thu qua đường ruột.
• Nitrofurantoin (đối với viêm bàng quang).
• Aminoglycoside (vd: đối với viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng).
• Tetracycline (đối với có loại nhiễm khuẩn mà kháng sinh này có hiệu quả).

Các liệu pháp không được khuyến cáo

• Cephalosporin thế hệ 3.
• Aztreonam.
• Piperacillin-tazobactam: Không có bằng chứng thuyết phục nào cho thấy piperacillin-tazobactam gây ra kết cục lâm sàng tồi tệ, nhưng vấn đề này đã xuất hiện trong hai nghiên cứu quan sát. (34864936, 37463564)

Beta-lactamase phổ rộng (ESBL)

(quay lại mục lục)

Cơ bản

ESBL đề cập đến các enzym bất hoạt hầu hết penicillin, cephalosporin, và aztreonam. Tuy nhiên, chúng không ảnh hưởng đến carbapenem và cephamycin (cefoxitin, cefotetan, và cefmetazole). Bản thân các enzym ESBL không tác động đến các kháng sinh ngoài nhóm beta-lactam, tuy nhiên các vi khuẩn này có xu hướng đa kháng thuốc.

ESBL có thể xuất hiện ở nhiều loại trực khuẩn gram âm, nhưng chúng phổ biến nhất ở: (35942862)

• E. coli.
• Klebsiella pneumoniae.
• Klebsiella oxytoca.
• Proteus mirabilis.

Chẩn đoán

Các yếu tố nguy cơ (xác suất tiền test)

• Nhiễm khuẩn / quần cư ESBL trước đó trong 12 tháng gần đây. (37176628)
• Dịch tễ học địa phương.
• Gần đây du lịch đến vùng có tỷ lệ lưu hành ESBL cao.
• Có sử dụng kháng sinh gần đây (đặc biệt là fluoroquinolone, cephalosporin thế hệ 3).
• Nhiễm trùng đường tiểu tái phát.
• Đặt catheter đường tiểu dài hạn.
• Đặt ống thông dạ dày qua da.
• Nhập viện gần đây.
• Nằm viện dài ngày (>10 ngày, đặc biệt là nằm ICU). (34751185, 37176628)

Kiểu hình nhạy cảm in vitro

• 🚩 Đề kháng ceftriaxone thường được sử dụng như một dấu hiệu của việc sản xuất ESBL, mặc dù điều này có độ đặc hiệu hạn chế (37463564). Thử nghiệm MERINO đã nghiên cứu các chủng nhạy cảm với piperacillin-tazobactam và kháng ceftriaxone (được thảo luận bên dưới). ESBL thường kháng cả cephalosporin thế hệ thứ 3 và thứ 4.
• Thường nhạy cảm in vitro với các chất ức chế beta-lactamase (vd: piperacillin-tazobactam).
• ⚠️ Đây là một chiếc bẫy vì bạn không nên sử dụng piperacillin-tazobactam!
• Nhạy cảm với cephamycins (cefoxitin, cefotetan, cefmetazole).

Xét nghiệm PCR đa mồi Verigene

• Các xét nghiệm gen có thể xác định được gen CTX-M. Nếu phát hiện được, điều này gợi ý có sự hiện diện của ESBL.
• Thật không may, không có CTX-M không thể loại trừ được các chủng tiết ESBL (vì còn có các kiểu gen ESBL khác).

Điều trị enterobacteriaceae tiết ESBL trong các bối cảnh khác nhau

Nhiễm trùng ngoài đường tiểu

• Liệu pháp ban đầu:
• 🏆 Meropenem hoặc imipenem là liệu pháp đầu tay đối với bệnh nhân nặng hoặc giảm albumin máu.
• Có thể sử dụng ertapenem ở những tình huống nhiễm trùng ít nghiêm trọng hơn. Hướng dẫn của ESCMID chỉ khuyến cáo ertapenem cho những bệnh nhân không bị sốc nhiễm khuẩn (35942862).
• Liệu pháp xuống thang:
• Sau khi bệnh nhân đã cải thiện về mặt lâm sàng, có thể chuyển sang trimethoprim-sulfamethoxazole hoặc một quinolone.
• Các tiêu chuẩn xuống thang: (37463564)
• (1) Nhạy cảm với một thuốc uống thích hợp.
• (2) Huyết động ổn định.
• (3) Đã thực hiện các phương pháp kiểm soát ổ nhiễm thích hợp.
• (4) Không có tình trạng kém hấp thu qua đường ruột.

Viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng

• Xác định nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng: sự hiện diện của dị vật (sỏi hoặc catheter), bất thường giải phẫu, tắc nghẽn, suy giảm miễn dịch, suy thận, ghép thận, hoặc bệnh lý bàng quang thần kinh. (UVM Green Book).
• Các lựa chọn bao gồm:
• Trimethoprim-sulfamethoxazole.
• Ciprofloxacin hoặc levofloxacin (giảm liều).
• Carbapenem.
• Aminoglycoside với liệu trình điều trị đầy đủ. (37463564)

Viêm bàng quang không biến chứng

• Nitrofurantoin.
• Trimethoprim-sulfamethoxazole.
• Aminoglycoside liều đơn.
• Fosfomycin (chỉ dành cho viêm bàng quang do E. coli).
• Carbapenem.
• Fluoroquinolone (ciprofloxacin, levofloxacin; giảm liều so với liều tiêu chuẩn). (31369411, 37463564)

Bàn luận về một số thuốc cụ thể trong điều trị enterobacteriaceae tiết ESBL

Tránh sử dụng piperacillin-tazobactam

• Thử nghiệm MERINO:
• Đây là RCT thực hiện trên những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết do E. coli hoặc K. pneumoniae đề kháng ceftriaxone và “nhạy cảm” với piperacillin-tazobactam (87% sau đó được xác nhận là có gene ESBL). Khoảng 60% trường hợp có tiêu điểm nhiễm trùng từ đường tiểu. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng piperacillin-tazobactam (4.5 gam mỗi 6 giờ) hoặc nhóm sử dụng meropenem (1 gam mỗi 8 giờ). (30208454)
• Tỷ lệ tử vong ngày thứ 30 là 12% (23/187) đối với nhóm piperacillin-tazobactam và 4% (7/191) đối với nhóm meropenem (p=0.002 với chỉ số mong manh là 5).
• Nhìn chung, đây là bằng chứng chất lượng cao nhất hiện có, và nó cho thấy dấu hiệu đáng ngại từ piperacillin-tazobactam.
• Piperacillin-tazobactam thường không được khuyến cáo điều trị tác nhân tiết ESBL (bất kể kết quả nhạy cảm).
• Nếu khởi trị piperacillin-tazobactam theo kinh nghiệm đối với viêm bàng quang không biến chứng do vi khuẩn về sau được nhận diện là chủng tiết ESBL và lâm sàng đang cải thiện, không nhất thiết phải đổi kháng sinh. (37463564)

Tránh sử dụng cefepime

• Ngay cả các chủng tiết ESBL được xác định nhạy cảm với cefepime, xét nghiệm này có thể không chính xác hoặc không tái lập lại được kết quả.
• Không nên sử dụng cefepime, bất kể kết quả nhạy cảm. (37463564)
• Một RCT đã so sánh giữa cefepime với piperacillin-tazobactam và ertapenem trong nhiễm trùng đường tiểu bệnh viện do E. coli tiết ESBL. Nghiên cứu này đã phải dừng lại sớm do tỷ lệ thất bại điều trị cao trong nhóm cefepime. (37148398)
• Nếu khởi trị cefepime theo kinh nghiệm đối với viêm bàng quang không biến chứng do vi khuẩn về sau được nhận diện là chủng tiết ESBL và lâm sàng đang cải thiện, không nhất thiết phải đổi kháng sinh. (37463564)

Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE)

(quay lại mục lục)

⚠️ Cần hội chẩn bác sĩ truyền nhiễm. Nội dung sau đây dựa trên hướng dẫn của IDSA 2024. 📄

Định nghĩa CRE & các bàn luận chung

• Định nghĩa CRE:
• Là thành viên của nhóm Enterobacteriaceae kháng ít nhất một carbapenem hoặc sản xuất enzyme carbapenemase.
• Đối với các vi khuẩn về bản chất ít nhạy cảm với imipenem (vd: Proteus spp., Morganella spp., Providencia spp.), cần phải kháng một loại carbapenem khác để đủ tiêu chuẩn xác định là CRE.
• Bên cạnh kháng carbapenem, các vi khuẩn này thường kháng thuốc cao (với tỷ lệ gia tăng kháng các kháng sinh khác).

Các type CRE

• [1] Sản sinh carbapenemase (≥~60%).
• KPC (K. pneumoniae carbapenemases; ~80%), không chỉ giới hạn đối với K. pneumoniae.
• Cơ chế chính của sự đề kháng carbapenem tại Hoa Kỳ, đặc biệt là vùng đông bắc.
• Metallo-beta-lactamases (MBLs)
• NDMs (New Delhi metallo-beta-lactamases; ~10%).
• VIMs (Verona integron-encoded metallo-beta-lactamases; <1%).
• IMPs (imipenem-hydrolyzing metallo-beta-lactamases; 1-5%).
• Oxacillinases (vd: OXA-48-like; ~5%).
• [2] Không sản sinh carbapenemase. Điều này có thể là kết quả của sự khuếch đại các gen beta-lactamase khác (vd: gen ESBL) đồng thời làm gián đoạn porin màng ngoài.
• PCR đa mồi Verigene giúp đánh giá các gen phổ biến của CRE (IMP, KPC, NDM, OXA, VIM).

Điều trị viêm bàng quang không biến chứng do CRE

• Nếu nhạy cảm, sau đây là các thuốc ưu tiên: nitrofurantoin, TMP-SMX, ciprofloxacin/levofloxacin. Tuy nhiên, khả năng nhạy cảm với các thuốc này là khá thấp.
• Các lựa chọn khác:
• Aminoglycoside (có thể sử dụng một liều đối với viêm bàng quang).
• Fosfomycin uống (chỉ dành cho viêm bàng quang do E. coli).
• Colistin (chú ý nguy cơ gây độc thận).
• Ceftazidime-avibactam.
• Meropenem-vaborbactam.
• Imipenem-cilastatin-relebactam.
• Cefiderocol.

Điều trị viêm thận bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng do CRE

• Nếu nhạy cảm, sau đây là các thuốc ưu tiên: TMP-SMX, ciprofloxacin/levofloxacin. Tuy nhiên, khả năng nhạy cảm với các thuốc này là khá thấp.
• Các lựa chọn ưu tiên khác:
• Ceftazidime-avibactam.
• Meropenem-vaborbactam.
• Imipenem-cilastatin-relebactam.
• Cefiderocol.
• Aminoglycoside là một lựa chọn thay thế.

CRE không có carbapenemase: điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiểu

• Đề kháng ertapenem nhưng nhạy cảm với meropenem & imipenem: có thể sử dụng meropenem hoặc imipenem (truyền kéo dài).
• Không nhạy cảm với bất kỳ carbapenem nào:
• Ceftazidime-avibactam.
• Meropenem-vaborbactam.
• Imipenem-cilastatin-relebactam.

CRE với KPC: điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiểu

• Các lựa chọn ưu tiên:
• (1) Meropenem-vaborbactam (có thể là thuốc hiệu quả nhất).
• (2) Ceftazidime-avibactam (khả năng cao nhất xuất hiện đề kháng).
• (3) Imipenem-cilastatin-relebactam (dữ liệu lâm sàng còn hạn chế).
• Lựa chọn thay thế: cefiderocol.

CRE với metallo-beta-lactamase (NDM, VIM, IMP): điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiểu

Các lựa chọn ưu tiên bao gồm:

• [1] Ceftazidime-avibactam + aztreonam với mục tiêu tạo ra aztreonam-avibactam về mặt chức năng. (NDM thủy phân penicillin, cephalosporin và carbapenem nhưng không thủy phân aztreonam. Tuy nhiên, aztreonam có thể bị phân hủy bởi các serine beta-lactamase khác thường có mặt như ESBL, AmpC, KPC hoặc các enzyme OXA-48-like. Avibactam được sử dụng để bảo vệ aztreonam khỏi các enzyme này.)
• [2] Cefiderocol đơn trị liệu.

CRE với OXA-48: điều trị nhiễm trùng ngoài đường tiểu

• Ceftazidime-avibactam được ưu tiên sử dụng.
• Cefiderocol là một lựa chọn thay thế.

Các xét nghiệm đánh giá nhiễm khuẩn phổ biến

Chất chỉ điểm sinh học (PCT & CRP)

(quay lại mục lục)

Cơ bản về procalcitonin & CRP

• Procalcitonin là một chỉ số viêm, đặc biệt nhạy cảm với các tác nhân vi khuẩn điển hình (đặc biệt là trực khuẩn gram âm). Procalcitonin tăng mạnh nhất do interleukin-1 beta, với các nguồn bổ sung từ TNF-alpha và interleukin-6. Ngoài ra, nhiễm virus có xu hướng gây tăng nồng độ interferon gamma, ức chế sự sản xuất TNF-alpha và từ đó làm giảm nồng độ procalcitonin. Procalcitonin được phóng thích từ các tế bào thần kinh - nội tiết ở phổi và ruột. (Schmidt 2024)
• CRP tăng phần lớn do đáp ứng với IL-6, với các nguồn bổ sung từ IL-1-beta và TNF-alpha (19400486). CRP được sản xuất chủ yếu bởi tế bào gan và đại thực bào phế nang (Schmidt 2024). So với procalcitonin, CRP kém đặc hiệu hơn đối với nhiễm khuẩn do vi khuẩn. Thay vào đó, CRP đóng vai trò lớn hơn như một chất chỉ điểm của quá trình viêm hệ thống.

Chất chỉ điểm sinh học (biomarker) là các công cụ hỗ trợ quyết định ngưng kháng sinh

• ⚠️ Các biomarker không được xác nhận như một yếu tố xác định chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết ban đầu, cũng không phải là yếu tố quyết định việc khởi trị kháng sinh.
• Các biomarker được nghiên cứu và xác thực như một công cụ hỗ trợ quyết định ngưng kháng sinh. Các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã chứng minh vai trò của procalcitonin giúp giảm tiếp xúc với kháng sinh và thậm chí có thể làm giảm tỷ lệ tử vong (31990655). Các bằng chứng ủng hộ CRP kém thuyết phục hơn, nhưng một số nghiên cứu cho thấy CRP có thể được sử dụng theo cách tương tự như procalcitonin (23921272, 36592205, 32487263).

Những hạn chế & so sánh giữa procalcitonin và CRP

Các nguyên nhân gây âm tính giả

• Procalcitonin (PCT):
• Quá sớm: PCT có thể thấp trong giai đoạn sớm của quá trình nhiễm khuẩn. PCT thường tăng lên trong ~4 giờ, đạt đỉnh trong khoảng thời gian 12-48 giờ. (27283067)
• Ức chế miễn dịch, bao gồm: (36592205)
• Giảm bạch cầu hạt.
• Steroid (chủ yếu ở liều cao).
• Nhiễm khuẩn thứ phát (cú hit thứ 2). (36592205)
• Nhiễm khuẩn khu trú hoặc mạn tính có thể không gây viêm hệ thống. (30721141)
• Vi khuẩn không điển hình thường không làm tăng procalcitonin (vd: mycoplasma pneumoniae).
• CRP:
• Quá sớm: CRP tăng lên trong khoảng ~6 giờ sau viêm hệ thống, đạt đỉnh ~36-50 giờ sau đó. (24286072, 36592205)
• Suy gan tối cấp: CRP được tổng hợp bởi gan, khiến nó thấp giả tạo khi có suy gan tối cấp (nhưng không xảy ra ở những bệnh nhân xơ gan). (34544183)

Các nguyên nhân gây dương tính giả

• Procalcitonin (PCT):
• Suy thận.
• Có thể tăng một ít đối với nấm, virus.
• Một số bệnh lý thấp (vd: bệnh Still, bệnh u hạt với viêm đa mạch).
• Một số bệnh lý ung thư (vd: ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy).
• Ngộ độc methamphetamine. (35104712)
• Viêm tụy, thiếu máu ruột, phẫu thuật, chấn thương, bỏng.
• Sau ngừng tuần hoàn hô hấp.
• CRP >100 mg/L có thể do:
• Nhiễm khuẩn (bao gồm vi khuẩn, nấm, hoặc virus).
• Đợt cấp lupus (thường kèm với viêm mạch hoặc viêm màng).
• Hội chứng serotonin.
• Viêm tụy, chấn thương nặng, bỏng, hoặc phẫu thuật tim.
• Hội chứng thuyên tắc mỡ/silicon.
• Sau ngừng tuần hoàn hô hấp. (23313427, 19400486)

CRP vs. Procalcitonin

• Nhìn chung, có sự ủng hộ lớn hơn trong việc sử dụng procalcitonin giúp hạn chế sử dụng kháng sinh.
• Các tình huống mà CRP có lợi thế hơn procalcitonin:
• (1) Suy thận.
• (2) Suy giảm miễn dịch (vd: giảm bạch cầu hạt).
• (3) Procalcitonin không có sẵn, hoặc có thời gian phản hồi chậm.

Cách tiếp cận chung trong việc sử dụng các chất chỉ điểm sinh học

RCT liên quan đến PCT thành công nhất đã đo PCT khi khởi trị kháng sinh và sau đó lặp lại PCT hàng ngày, cho đến khi ngưng kháng sinh (26947523). Ba dấu hiệu sau có thể được sử dụng để hỗ trợ quyết định ngưng kháng sinh (dĩ nhiên, luôn luôn cần đánh giá lâm sàng).

#1: Biomarker có giá trị thấp (ở bất kỳ thời điểm nào)

• Giá trị marker thấp gợi ý rằng tình trạng nhiễm khuẩn đã được kiểm soát đầy đủ, hoặc nó chưa bao giờ hiện hữu từ đầu.
• CRP và PCT cần một ngày để tăng lên. Nếu nồng độ lúc nhập viện thấp và có nghi ngờ cao về nhiễm khuẩn, nên tiếp tục sử dụng kháng sinh và lặp lại PCT/CRP vào ngày hôm sau.
• Diễn giải PCT: (30721141)
• <0.5 ug/L gợi ý không có nhiễm khuẩn mức độ nặng (vd: sốc nhiễm khuẩn).
• <0.25 ug/L gợi ý không có nhiễm khuẩn mức độ trung bình - nặng (vd: viêm phổi do vi khuẩn điển hình).
• Diễn giải CRP: <25-35 mg/L củng cố quyết định ngưng kháng sinh (32487263, 23921272).

#2: Biomarker đã giảm đáng kể

• Nếu chất chỉ điểm sinh học đã giảm xuống đáng kể, điều này ám chỉ rằng tình trạng nhiễm khuẩn đã được kiểm soát thành công.
• Procalcitonin <20% giá trị đỉnh củng cố quyết định ngừng kháng sinh. (36592205, 26947523, 30721141)
• CRP: Nếu nồng độ CRP ban đầu >100 mg/L, sau đó giảm xuống <50% giá trị đỉnh thì củng cố quyết định ngừng kháng sinh (36592205, 23921272). Tuy nhiên, cần có sự thận trọng ở đây, vì các con số này chỉ có cơ sở bằng chứng yếu khi so với những dữ liệu mạnh mẽ hơn đến từ procalcitonin.

#3: Kết thúc liệu trình kháng sinh

• Nếu bệnh nhân đã hoàn thành đủ liệu trình sử dụng kháng sinh, nhìn chung nên ngưng loại kháng sinh đó ở giai đoạn này (ngay cả khi PCT/CRP vẫn đang tăng).
• Hãy nhớ rằng: Các chất chỉ điểm sinh học được sử dụng với mục đích hỗ trợ quyết định ngừng kháng sinh. Nếu bạn muốn ngừng kháng sinh sau khi đã đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng, thì đừng để việc marker tăng làm ảnh hưởng đến quyết định của bạn. Nếu vẫn nghi ngờ cao, hãy đổi loại kháng sinh thích hợp.

Vai trò của biomarker trong viêm phổi

Procalcitonin trong viêm phổi

• Procalcitonin <0.25 ng/mL không phù hợp với viêm phổi do vi khuẩn điển hình.
• ⚠️ Tuy nhiên, procalcitonin thường không tăng ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn do tác nhân không điển hình (32127438). Đối với những bệnh nhân có procalcitonin âm tính, có lẽ nên ngưng beta-lactam, nhưng tiếp tục sử dụng kháng sinh có phổ trên tác nhân không điển hình (azithromycin hoặc doxycycline).

CRP trong viêm phổi

• CRP <20 mg/L: Cần xem xét liệu bệnh nhân có thật sự bị viêm phổi hay không (26472401; 34544183, 19416992). Đặc biệt là ở một bệnh nhân viêm phổi phải nhập ICU, CRP thường sẽ phải tăng đáng kể >20 mg/L.
• CRP >150 mg/L ám chỉ có đáp ứng viêm mạnh, điều này gợi ý về hiệu quả tốt hơn của steroid khi được sử dụng. (25688779)
• CRP >250 mg/L có thể gia tăng nghi ngại về viêm phổi do Legionella. (12762360)
• Nếu CRP tăng đáng kể và procalcitonin bình thường, điều này gợi ý viêm phổi do viêm không do tác nhân vi khuẩn điển hình (vd: viêm phổi do virus, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan cấp tính, xuất huyết phế nang lan tỏa).

Cấy máu

(quay lại mục lục)

Tiếp cận 1 bộ cấy máu dương tính có GPC (cầu khuẩn gram dương)

Định nghĩa cơ bản: bộ cấy máu (set) vs. chai cấy máu (bottle)

• 1 bộ cấy máu = 2 chai cấy máu lấy từ một vị trí (1 chai để cấy tìm vi khuẩn kị khí, chai còn lại được cấy tìm vi khuẩn hiếu khí).
• Các bệnh nhân thường sẽ có 2 bộ cấy máu lấy từ 2 vị trí khác nhau. Mục đích của việc này là để xác định xem liệu bộ cấy dương tính có do ngoại nhiễm hay không:
• 1 trong 2 bộ dương tính: thường do ngoại nhiễm.
• Cả 2 bộ dương tính: có nhiễm khuẩn thực sự.

Nếu 1 bộ trả về dương tính

• Kết quả này thường do ngoại nhiễm.
• Các yếu tố gợi ý nhiễm khuẩn thực sự:
• Nếu mẫu cấy phát triển trong <24 giờ.
• Bệnh nhân có lâm sàng gợi ý nhiễm khuẩn.
• Bệnh nhân có dụng cụ y tế nội mạch (vd: catheter trung tâm).
• Cầu khuẩn gram dương xếp thành chuỗi.
• Cần đánh giá lâm sàng để xác định các bước tiếp theo. Quan trọng là, một kết quả cấy máu đơn lẻ không nhất thiết phải bắt buộc khởi trị kháng sinh.
• Các bước quản lý có thể bao gồm:
• Theo dõi cẩn thận:
• Nếu kết quả cấy ban đầu là thật, bộ cấy thứ 2 sẽ thường trả về dương tính ngay sau đó.
• Nếu kết quả PCR đa mồi Verigene sắp có sau một vài giờ, có thể nhanh chóng làm rõ các bước tiếp theo.
• Xét nghiệm thêm các mẫu cấy bổ sung.
• Khởi trị kháng sinh (vd: đối với những những bệnh nhân có dấu hiệu / triệu chứng của nhiễm khuẩn huyết).

Các tác nhân độc lực thấp vs. độc lực cao

Các vi khuẩn ở da có độc lực thấp (thường do ngoại nhiễm)

• Bao gồm các tác nhân sau:
• Tụ cầu coagulase (-) (bao gồm Staph. lugdunensis).
• Corynebacterium spp.
• Bacillus spp.
• Malassezia furfur
• Micrococcus spp.
• Cutibacterium spp. (trước đây là Propionibacterium spp.).
• Một kết quả cấy duy nhất dương tính với các tác nhân này thường phản ánh tình trạng quần cư. Tuy nhiên, khi có vật dụng y tế trên cơ thể (vd: catheter tĩnh mạch trung tâm), có nhiều khả năng bị nhiễm khuẩn thực sự.

Các tác nhân có độc lực cao (ít có khả năng là ngoại nhiễm)

• Ngay cả một kết quả cấy dương tính duy nhất với các vi khuẩn này cũng cần xem xét nghiêm túc (và ban đầu nên được coi là nhiễm khuẩn thật sự).
• Bao gồm các tác nhân sau:
• Tụ cầu vàng.
• Staph. lugdunensis.
• Enterococcus spp.
• Trực khuẩn gram âm.
• Candida spp., nấm và nấm mốc.

PCR đa mồi Verigene

Xét nghiệm này cho phép xác định nhanh chóng các chủng vi khuẩn khác nhau và các kiểu gen kháng thuốc phổ biến.

Các vi khuẩn gram dương

• Các chủng:
• Staph. aureus.
• Staph. epidermidis.
• Staph. lugdunensis.
• Staph. pneumoniae.
• Streptococcus pyogenes (GAS).
• Streptococcus agalactiae (GBS).
• Streptococcus anginosus.
• Enterococcus faecalis.
• Enterococcus faecium.
• Listeria spp.
• Các kiểu gen kháng thuốc:
• MEC-A (MRSA).
• VAN-A và VAN-B (VRE).

Các vi khuẩn gram âm

• Các chủng:
• Acinetobacter spp.
• Citrobacter spp.
• Enterobacter spp.
• Proteus spp.
• Escherichia coli.
• Klebsiella pneumoniae.
• Klebsiella oxytoca.
• Pseudomonas aeruginosa.
• Các gen kháng thuốc:
• CTX-M (dấu chỉ điểm của vi khuẩn tiết ESBL).
• IMP, KPC, NDM, OXA, VIM (dấu chỉ điểm của các carbapenemase khác nhau).

Diễn giải kết quả nhuộm gram

(quay lại mục lục)

Hình thái nhuộm gram không thể xác định chính xác chủng vi khuẩn, nhưng nó có thể cung cấp một số manh mối hữu ích. Dưới đây là danh sách các loại vi khuẩn phổ biến nhất gây ra các hình thái khác nhau khi nhuộm gram.

Các chủng gram dương

Cầu khuẩn gram dương (GPC)

• Đứng thành cụm (cluster):
• Tụ cầu vàng.
• Staphylococcus coagulase (-) (vd: Staphylococcus epidermidis).
• (Ít khả năng hơn: Micrococcus, Pediococcus, Aerococcus, Stomatococcus.)
• Đứng thành cặp (pair):
• Phế cầu (mặc cũng có thể đứng thành chuỗi ngắn).
• Đứng thành cặp / chuỗi:
• Liên cầu:
• Streptococcus pyogenes (nhóm A).
• Streptococcus agalactiae (nhóm B).
• Nhóm C, F, G.
• Streptococcus viridans.
• Phế cầu.
• Enterococcus.
• Kị khí:
• Có khả năng hơn: Peptostreptococcus, Peptococcus.
• Hiếm gặp: Leuconostoc, Abiotrophia, Granulicatella, Gemella, Finegoldia.

Trực khuẩn gram dương

• Kích thước nhỏ (vd: cầu trực khuẩn) hoặc trung bình:
• Hình thái của Listeria rất khác nhau (nhưng được gợi ý bởi cầu trực khuẩn gram dương nhỏ).
• Coryneform ("bạch hầu") – dạng đa hình hoặc hình chùy và được sắp xếp thành các hình song song có thể giống với các chữ cái Trung Quốc:
• Corynebacterium spp. (bao gồm C. jeikeium, C. diphtheriae).
• Cutibacterium (trước đây là Propionibacterium).
• Listeria.
• Gardnerella.
• Lactobacillus.
• Bifidobacterium.
• Eubacterium.
• Rhodococcus (acid nhanh yếu).
• Kích thước lớn, hình toa chở hàng:
• Clostridium spp. (kị khí).
• Bacillus anthrax (hiếu khí).
• Phân nhánh:
• Nocardia spp. (hiếu khí).
• Actinomyces spp. (kị khí).
• Streptomyces và Cutibacterium cũng có thể có khả năng.

Các chủng gram âm

Cầu khuẩn gram âm

• Neisseria spp. thường xếp thành cặp:
• Neisseria meningitidis.
• Neisseria gonorrhoeae.
• Moraxella catarrhalis.
• Acinetobacter spp. có thể có hình thái này.
• Anaerobic Veillonella spp.

Cầu trực khuẩn gram âm

• Haemophilus influenzae.
• Moraxella catarrhalis.
• Bordetella pertussis.
• Yersinia pestis.
• Tularemia.
• Ehrlichiosis.
• Anaplasmosis.
• Pasteurella spp.
• Brucella spp.

Trực khuẩn gram âm

• Lên men lactose:
• Oxidase dương tính:
• Aeromonas.
• Pasteurella multocida.
• Capnocytophaga canimorsus.
• Vibrio.
• Oxidase âm tính:
• E. coli.
• Klebsiella.
• Enterobacter.
• Citrobacter.
• Không lên men lactose:
• Oxidase dương tính:
• Pseudomonas.
• Moraxella.
• Oxidase âm tính:
• Proteus.
• Serratia.
• Acinetobacter (mặc dù đôi khi có thể xuất hiện dưới dạng gram dương).
• Stenotrophomonas.
• Morganella.
• Salmonella.
• Shigella.
• Kị khí bao gồm:
• Bacteroides.
• Prevotella.
• Porphyromonas.
• Fusobacterium.

PCR MRSA dịch mũi

(quay lại mục lục)

• Trong viêm phổi cộng đồng: PCR MRSA dịch mũi có thể đáng tin cậy để hướng dẫn liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm và nhắm trúng đích, với giá trị tiên đoán âm (NPV) là 96-99%. (32127438, 32101906)
• Trong viêm phổi thở máy: Bao phủ MRSA là không cần thiết ở những bệnh nhân có PCR MRSA dịch mũi âm tính. (33004324, 29340593)
• PCR dịch mũi chỉ nhạy ~70% đối với MRSA, vì vậy điều này không hoàn toàn loại trừ được chẩn đoán viêm phổi do MRSA. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm MRSA trung bình (vd: ~5%), PCR âm tính sẽ làm giảm khả năng mắc MRSA xuống <2%. Ở mức độ này, nguy cơ nhiễm độc tính của kháng sinh có thể làm lu mờ lợi ích của liệu pháp kháng sinh.
• Tại các ICU có tần suất mắc MRSA cực kỳ cao, có thể xem xét bao phủ MRSA ngay cả ở những bệnh nhân có PCR dịch mũi âm tính.

Soi đờm

(quay lại mục lục)

Chất lượng đờm

• Một mẫu đờm chất lượng cao cần có >25 bạch cầu và <10 tế bào vảy trên vi trường năng lượng thấp (Murray 2022). >10 tế bào vảy trên vi trường năng lượng thấp gợi ý có tình trạng ngoại nhiễm từ hầu họng, vì vậy cần loại bỏ mẫu này.
• Nếu một mẫu đờm chất lượng tốt cho thấy một hình thái vi khuẩn nổi trội duy nhất trên nhuộm gram, đó là bằng chứng mạnh mẽ về tác nhân gây viêm phổi.
• Nếu có nhiều hình thái vi khuẩn khác nhau trên cùng một mẫu đàm, kết quả nhuộm gram thường không có ý nghĩa (phản ánh khuẩn chí bình thường).

Độ nhạy của cấy đờm đối với các vi khuẩn khác nhau

• Phế cầu hoặc Haemophilus influenzae là những vi khuẩn khó nuôi cấy, khó phát triển. Do đó, cấy đờm thường âm tính.
• Tụ cầu vàng và gram âm có xu hướng phát triển mạnh mẽ, ngay cả khi chúng chỉ đại diện cho tình trạng quần cư. Nếu cấy đờm dương tính với tụ cầu vàng hoặc vi khuẩn gram âm nhưng không thấy điều này ở mẫu đờm chất lượng cao, thì không rõ liệu kết quả cấy đờm này có thực sự phản ánh viêm phổi thật sự hay không. (Murray 2022)

Tổng phân tích nước tiểu & cấy nước tiểu

(quay lại mục lục)

Nhìn chung, tổng phân tích nước tiểu thường nhạy nhưng không đặc hiệu. Kết quả bất thường tương đối phổ biến ở những bệnh nhân lớn tuổi khỏe mạnh do sự quần cư của vi khuẩn (nhiễm khuẩn niệu không triệu chứng).

Mủ niệu (bạch cầu niệu)

• Định nghĩa mủ niệu?
• Mủ niệu được định nghĩa là có >10 bạch cầu trên vi trường năng lượng cao (31532742). Điểm cắt này được sử dụng để xác định nhiễm trùng đường tiểu bởi FDA và EMA (37426954).
• Tuy nhiên, các nghiên cứu đã sử dụng nhiều điểm cắt khác nhau dao động từ ~5-25 bạch cầu trên vi trường năng lượng cao (10724053, 35580716).
• Hiệu suất chẩn đoán?
• Độ nhạy rất cao (trừ khi bệnh nhân bị giảm bạch cầu hạt hoặc tắc nghẽn đường niệu). Do đó, việc không có mủ niệu phần lớn sẽ loại trừ nhiễm trùng huyết tiêu điểm đường tiểu.
• Độ đặc hiệu kém (mủ niệu có thể xuất hiện trong bối cảnh nhiễm khuẩn niệu không triệu chứng).

Leukocyte esterase (LE)

• LE hoạt động như một chỉ điểm thay thế cho mủ niệu.
• Các nguyên nhân gây âm tính giả bao gồm:
• Giảm bạch cầu hạt hoặc tắc nghẽn đường tiểu (tương tự như mủ niệu).
• Đang sử dụng nitrofurantoin.
• Các nguyên nhân gây dương tính giả: nhiễm khuẩn niệu không triệu chứng).

Tế bào vảy

• Có thể gợi ý ngoại nhiễm.

Nitrite

• Nitrite thường được tiết ra bởi các tác nhân gram âm đường ruột (Enterobacteriaceae) chứ không phải gram dương. (29135902, 10923955)
• Trong nhiễm trùng đường tiểu do Pseudomonas hoặc gram dương (enterococcus, Staph. saprophyticus), nitrite hiếm khi được phát hiện (~5% số trường hợp). (31563203)
• Trong nhiễm trùng đường tiểu do gram âm Enterobacteriaceae, nitrite thường được phát hiện mặc dù độ nhạy thấp (~40% số trường hợp).
• Nitrite dương tính giả có thể do sử dụng phenazopyridine (một thuốc giảm đau đường niệu không cần kê đơn). (37906240)
• Diễn giải kết quả nitrite niệu trong bối cảnh nhiễm khuẩn huyết tiêu điểm tiết niệu đã biết:
• Nitrite dương tính có tỷ số khả dĩ dương (LR+) đối với nhiễm trùng gram âm là ~8.
• Nitrite âm tính có tỷ số khả dĩ đối với nhiễm trùng gram âm là ~0.6 (điều này cung cấp rất ít thông tin hữu ích). Sự sản sinh nitrite đòi hỏi phải ủ nước tiểu với vi khuẩn trong khoảng 4 giờ, do đó nitrite có thể âm tính giả nếu nước tiểu được lấy <4 giờ sau lần đi tiểu cuối cùng.
• Dựa vào tỷ lệ hiện mắc của gram âm là ~95%, kết quả nitrite dương tính dẫn đến xác suất nhiễm vi khuẩn gram âm hậu test (post-test probability) là >99%. Điều này có thể hữu ích giúp xác định nhu cầu của việc bao phủ tác nhân gram dương nếu không có xét nghiệm nhuộm gram nước tiểu.

pH

• pH >8 có thể gợi ý vi khuẩn sản sinh urease (theo cổ điển là Proteus spp., nhưng cũng có nhiều loại vi khuẩn khác bao gồm Providencia spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Ureaplasma urealyticum, hoặc Staphylococcus saprophyticus).
• Việc sản sinh amoniac và gia tăng độ pH có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc hình thành các tinh thể "triple-phosphate" - struvite và apatate.

Cấy nước tiểu

• >100.000 CFU/ml (10^5) thường được coi là dương tính. Điểm cắt này được FDA và EMA (FDA Châu Âu) sử dụng để xác định nhiễm trùng đường tiểu (37426954). Tuy nhiên, có một số khác biệt giữa các điểm cắt trong các nghiên cứu (dao động từ >1,000 CFU/ml đến >100,000 CFU/ml) (37426954).
• Nhiễm khuẩn niệu do nhiều vi khuẩn có thể gợi ý: đặt catheter kéo dài, dò bàng quang - ruột, hoặc nhiễm khuẩn có biến chứng liên quan đến dị vật hoặc tắc nghẽn. (Irwin 2024)

(Nhuộm gram nước tiểu)

• Một số bệnh viện có thể nhuộm gram nước tiểu ngay lập tức.
• Điều này có thể hữu ích.
• Xác định gram dương: Có thể hướng dẫn điều trị, tập trung vào enterococcus và liên cầu nhóm B.
• Xác định gram âm: Tập trung bao phủ các tác nhân gram âm.

Tài liệu tham khảo

• Special Acknowledgement: Pharmacokinetics and doses listed above were largely drawn from the Hopkins Antibiotic Guide and Antibiotic Essentials 15th Ed. by Cunha & Cunha.
• 12627936 Chow KM, Szeto CC, Hui AC, Wong TY, Li PK. Retrospective review of neurotoxicity induced by cefepime and ceftazidime. Pharmacotherapy. 2003 Mar;23(3):369-73. doi: 10.1592/phco.23.3.369.32100 [PubMed]
• 14763949 Orhan F, Odemis E, Yaris N, Okten A, Erduran E, Durmaz M, Yayla S. A case of IgE-mediated hypersensitivity to cefepime. Allergy. 2004 Feb;59(2):239-41. doi: 10.1046/j.1398-9995.2003.00376.x [PubMed]
• 14766894 Krueger WA, Kottler B, Will BE, Heininger A, Guggenberger H, Unertl KE. Treatment of meningitis due to methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis with linezolid. J Clin Microbiol. 2004 Feb;42(2):929-32. doi: 10.1128/JCM.42.2.929-932.2004 [PubMed]
• 14963072 Alston WK, Ahern JW. Increase in the rate of nosocomial Clostridium difficile-associated diarrhoea during shortages of piperacillin-tazobactam and piperacillin. J Antimicrob Chemother. 2004 Mar;53(3):549-50. doi: 10.1093/jac/dkh127 [PubMed]
• 15883150 Morales N, Vermette H. Serotonin syndrome associated with linezolid treatment after discontinuation of fluoxetine. Psychosomatics. 2005 May-Jun;46(3):274-5. doi: 10.1176/appi.psy.46.3.274 [PubMed]
• 16080071 Meagher AK, Ambrose PG, Grasela TH, Ellis-Grosse EJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of tigecycline. Clin Infect Dis. 2005 Sep 1;41 Suppl 5:S333-40. doi: 10.1086/431674 [PubMed]
• 16195255 Shorr AF, Kunkel MJ, Kollef M. Linezolid versus vancomycin for Staphylococcus aureus bacteraemia: pooled analysis of randomized studies. J Antimicrob Chemother. 2005 Nov;56(5):923-9. doi: 10.1093/jac/dki355 [PubMed]
• 16723596 Gavin PJ, Suseno MT, Thomson RB Jr, Gaydos JM, Pierson CL, Halstead DC, Aslanzadeh J, Brecher S, Rotstein C, Brossette SE, Peterson LR. Clinical correlation of the CLSI susceptibility breakpoint for piperacillin- tazobactam against extended-spectrum-beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jun;50(6):2244-7. doi: 10.1128/AAC.00381-05 [PubMed]
• 17158033 Roberts JA, Webb SA, Lipman J. Cefepime versus ceftazidime: considerations for empirical use in critically ill patients. Int J Antimicrob Agents. 2007 Feb;29(2):117-28. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2006.08.031 [PubMed]
• 17548489 Pai MP, Norenberg JP, Anderson T, Goade DW, Rodvold KA, Telepak RA, Mercier RC. Influence of morbid obesity on the single-dose pharmacokinetics of daptomycin. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Aug;51(8):2741-7. doi: 10.1128/AAC.00059-07 [PubMed]
• 17852941 Mancino P, Ucciferri C, Falasca K, Pizzigallo E, Vecchiet J. Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis (MRSE) endocarditis treated with linezolid. Scand J Infect Dis. 2008;40(1):67-73. doi: 10.1080/00365540701509915 [PubMed]
• 17899228 Lentino JR, Narita M, Yu VL. New antimicrobial agents as therapy for resistant gram-positive cocci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008 Jan;27(1):3-15. doi: 10.1007/s10096-007-0389-y [PubMed]
• 18171186 Baxter R, Ray GT, Fireman BH. Case-control study of antibiotic use and subsequent Clostridium difficile-associated diarrhea in hospitalized patients. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008 Jan;29(1):44-50. doi: 10.1086/524320 [PubMed]
• 18719064 Wunderink RG, Mendelson MH, Somero MS, Fabian TC, May AK, Bhattacharyya H, Leeper KV Jr, Solomkin JS. Early microbiological response to linezolid vs vancomycin in ventilator-associated pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Chest. 2008 Dec;134(6):1200-1207. doi: 10.1378/chest.08-0011 [PubMed]
• 19072714 Wilcox MH, Tack KJ, Bouza E, Herr DL, Ruf BR, Ijzerman MM, Croos-Dabrera RV, Kunkel MJ, Knirsch C. Complicated skin and skin-structure infections and catheter-related bloodstream infections: noninferiority of linezolid in a phase 3 study. Clin Infect Dis. 2009 Jan 15;48(2):203-12. doi: 10.1086/595686 [PubMed]
• 19900794 Beibei L, Yun C, Mengli C, Nan B, Xuhong Y, Rui W. Linezolid versus vancomycin for the treatment of gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2010 Jan;35(1):3-12. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2009.09.013 [PubMed]
• 20098528 Quinn DK, Stern TA. Linezolid and serotonin syndrome. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2009;11(6):353-6. doi: 10.4088/PCC.09r00853 [PubMed]
• 20507860 Goldberg E, Paul M, Talker O, Samra Z, Raskin M, Hazzan R, Leibovici L, Bishara J. Co-trimoxazole versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia: a retrospective cohort study. J Antimicrob Chemother. 2010 Aug;65(8):1779-83. doi: 10.1093/jac/dkq179 [PubMed]
• 21163725 Pletz MW, Burkhardt O, Welte T. Nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia: linezolid or vancomycin? – Comparison of pharmacology and clinical efficacy. Eur J Med Res. 2010 Nov 30;15(12):507-13. doi: 10.1186/2047-783x-15-12-507 [PubMed]
• 21504940 Baines SD, Noel AR, Huscroft GS, Todhunter SL, O'Connor R, Hobbs JK, Freeman J, Lovering AM, Wilcox MH. Evaluation of linezolid for the treatment of Clostridium difficile infection caused by epidemic strains using an in vitro human gut model. J Antimicrob Chemother. 2011 Jul;66(7):1537-46. doi: 10.1093/jac/dkr155 [PubMed]
• 21671825 Sipahi OR, Bardak S, Turhan T, Arda B, Pullukcu H, Ruksen M, Aydemir S, Dalbasti T, Yurtseven T, Zileli M, Ulusoy S. Linezolid in the treatment of methicillin-resistant staphylococcal post-neurosurgical meningitis: a series of 17 cases. Scand J Infect Dis. 2011 Oct;43(10):757-64. doi: 10.3109/00365548.2011.585177 [PubMed]
• 21930870 Cadena J, Nair S, Henao-Martinez AF, Jorgensen JH, Patterson JE, Sreeramoju PV. Dose of trimethoprim-sulfamethoxazole to treat skin and skin structure infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Dec;55(12):5430-2. doi: 10.1128/AAC.00706-11 [PubMed]
• 22057699 Perez F, Bonomo RA. Can we really use ß-lactam/ß-lactam inhibitor combinations for the treatment of infections caused by extended-spectrum ß-lactamase-producing bacteria? Clin Infect Dis. 2012 Jan 15;54(2):175-7. doi: 10.1093/cid/cir793 [PubMed]
• 22057701 Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Retamar P, Picón E, Pascual Á; Extended-Spectrum Beta-Lactamases–Red Española de Investigación en Patología Infecciosa/Grupo de Estudio de Infección Hospitalaria Group. β-Lactam/β-lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due to extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli: a post hoc analysis of prospective cohorts. Clin Infect Dis. 2012 Jan 15;54(2):167-74. doi: 10.1093/cid/cir790 [PubMed]
• 22247123 Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, Shorr AF, Kunkel MJ, Baruch A, McGee WT, Reisman A, Chastre J. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis. 2012 Mar 1;54(5):621-9. doi: 10.1093/cid/cir895 [PubMed]
• 22249886 Rich BS, Keel R, Ho VP, Turbendian H, Afaneh CI, Dakin GF, Pomp A, Nicolau DP, Barie PS. Cefepime dosing in the morbidly obese patient population. Obes Surg. 2012 Mar;22(3):465-71. doi: 10.1007/s11695-011-0586-8 [PubMed]
• 22445203 Valerio M, Pedromingo M, Muñoz P, Alcalá L, Marin M, Peláez T, Giannella M, Bouza E. Potential protective role of linezolid against Clostridium difficile infection. Int J Antimicrob Agents. 2012 May;39(5):414-9. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2012.01.005 [PubMed]
• 22546769 Cunha BA, Schoch P, Hage JE. Oral therapy of catheter-associated bacteriuria (CAB) in the era of antibiotic resistance: nitrofurantoin revisited. J Chemother. 2012 Apr;24(2):122-4. doi: 10.1179/1120009X12Z.00000000013 [PubMed]
• 22563022 Doernberg SB, Winston LG, Deck DH, Chambers HF. Does doxycycline protect against development of Clostridium difficile infection? Clin Infect Dis. 2012 Sep;55(5):615-20. doi: 10.1093/cid/cis457 [PubMed]
• 22787406* Ager S, Gould K. Clinical update on linezolid in the treatment of Gram-positive bacterial infections. Infect Drug Resist. 2012;5:87-102. doi: 10.2147/IDR.S25890 [PubMed]
• 22848719 Leonard SN. Synergy between vancomycin and nafcillin against Staphylococcus aureus in an in vitro pharmacokinetic/pharmacodynamic model. PLoS One. 2012;7(7):e42103. doi: 10.1371/journal.pone.0042103 [PubMed]
• 22915465 Vardakas KZ, Tansarli GS, Rafailidis PI, Falagas ME. Carbapenems versus alternative antibiotics for the treatment of bacteraemia due to Enterobacteriaceae producing extended-spectrum β-lactamases: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2012 Dec;67(12):2793-803. doi: 10.1093/jac/dks301 [PubMed]
• 23147743 Hites M, Taccone FS, Wolff F, Cotton F, Beumier M, De Backer D, Roisin S, Lorent S, Surin R, Seyler L, Vincent JL, Jacobs F. Case-control study of drug monitoring of β-lactams in obese critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Feb;57(2):708-15. doi: 10.1128/AAC.01083-12 [PubMed]
• 23228881 Cheatham SC, Fleming MR, Healy DP, Chung CE, Shea KM, Humphrey ML, Kays MB. Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin and tazobactam administered by prolonged infusion in obese patients. Int J Antimicrob Agents. 2013 Jan;41(1):52-6. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2012.09.004 [PubMed]
• 23424229 Woytowish MR, Maynor LM. Clinical relevance of linezolid-associated serotonin toxicity. Ann Pharmacother. 2013 Mar;47(3):388-97. doi: 10.1345/aph.1R386 [PubMed]
• 23568605 Jiang H, Tang RN, Wang J. Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia: meta-analysis of randomised controlled trials. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 Sep;32(9):1121-8. doi: 10.1007/s10096-013-1867-z [PubMed]
• 23672240 Sipahi OR, Bardak-Ozcem S, Turhan T, Arda B, Ruksen M, Pullukcu H, Aydemir S, Dalbasti T, Yurtseven T, Sipahi H, Zileli M, Ulusoy S. Vancomycin versus linezolid in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus meningitis. Surg Infect (Larchmt). 2013 Aug;14(4):357-62. doi: 10.1089/sur.2012.091 [PubMed]
• 24140078 Muldoon EG, Epstein L, Logvinenko T, Murray S, Doron SI, Snydman DR. The impact of cefepime as first line therapy for neutropenic fever on Clostridium difficile rates among hematology and oncology patients. Anaerobe. 2013 Dec;24:79-81. doi: 10.1016/j.anaerobe.2013.10.001 [PubMed]
• 24238896 Chavanet P. The ZEPHyR study: a randomized comparison of linezolid and vancomycin for MRSA pneumonia. Med Mal Infect. 2013 Dec;43(11-12):451-5. doi: 10.1016/j.medmal.2013.09.011 [PubMed]
• 24420846 Caffrey AR, Morrill HJ, Puzniak LA, Laplante KL. Comparative effectiveness of linezolid and vancomycin among a national veterans affairs cohort with methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. Pharmacotherapy. 2014 May;34(5):473-80. doi: 10.1002/phar.1390 [PubMed]
• 24637693 Blumenthal KG, Youngster I, Shenoy ES, Banerji A, Nelson SB. Tolerability of cefazolin after immune-mediated hypersensitivity reactions to nafcillin in the outpatient setting. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Jun;58(6):3137-43. doi: 10.1128/AAC.02504-13 [PubMed]
• 24916853 Peyrani P, Wiemken TL, Kelley R, Zervos MJ, Kett DH, File TM Jr, Stein GE, Ford KD, Scerpella EG, Welch V, Ramirez JA; IMPACT-HAP Study Group. Higher clinical success in patients with ventilator-associated pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus treated with linezolid compared with vancomycin: results from the IMPACT-HAP study. Crit Care. 2014 Jun 10;18(3):R118. doi: 10.1186/cc13914 [PubMed]
• 25004793 Cunha BA, Lee P, Kaouris N, Raza M. The safety of nitrofurantoin for the treatment of nosocomial catheter-associated bacteriuria (CAB) and cystitis. J Chemother. 2015 Feb;27(2):122-3. doi: 10.1179/1973947814Y.0000000202 [PubMed]
• 25066668 Niederman MS, Chastre J, Solem CT, Wan Y, Gao X, Myers DE, Haider S, Li JZ, Stephens JM. Health economic evaluation of patients treated for nosocomial pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: secondary analysis of a multicenter randomized clinical trial of vancomycin and linezolid. Clin Ther. 2014 Sep 1;36(9):1233-1243.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2014.06.029 [PubMed]
• 25124380 Terico AT, Gallagher JC. Beta-lactam hypersensitivity and cross-reactivity. J Pharm Pract. 2014 Dec;27(6):530-44. doi: 10.1177/0897190014546109 [PubMed]
• 25355172 Wang Y, Zou Y, Xie J, Wang T, Zheng X, He H, Dong W, Xing J, Dong Y. Linezolid versus vancomycin for the treatment of suspected methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a systematic review employing meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Jan;71(1):107-15. doi: 10.1007/s00228-014-1775-x [PubMed]
• 25495779 Chuang YC, Wang JT, Lin HY, Chang SC. Daptomycin versus linezolid for treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2014 Dec 13;14:687. doi: 10.1186/s12879-014-0687-9 [PubMed]
• 25977146 Paul M, Bishara J, Yahav D, Goldberg E, Neuberger A, Ghanem-Zoubi N, Dickstein Y, Nseir W, Dan M, Leibovici L. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus vancomycin for severe infections caused by methicillin resistant Staphylococcus aureus: randomised controlled trial. BMJ. 2015 May 14;350:h2219. doi: 10.1136/bmj.h2219 [PubMed]
• 26105168 Labreche MJ, Graber CJ, Nguyen HM. Recent Updates on the Role of Pharmacokinetics-pharmacodynamics in Antimicrobial Susceptibility Testing as Applied to Clinical Practice. Clin Infect Dis. 2015 Nov 1;61(9):1446-52. doi: 10.1093/cid/civ498 [PubMed]
• 26320109 Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J. 2015 Nov 21;36(44):3075-3128. doi: 10.1093/eurheartj/ehv319 [PubMed]
• 26348420 Tsai D, Lipman J, Roberts JA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations for the optimization of antimicrobial delivery in the critically ill. Curr Opin Crit Care. 2015 Oct;21(5):412-20. doi: 10.1097/MCC.0000000000000229 [PubMed]
• 26373316 Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al.; American Heart Association Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and Stroke Council. Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2015 Oct 13;132(15):1435-86. doi: 10.1161/CIR.0000000000000296 [PubMed]
• 26382940 Reveles KR, Mortensen EM, Attridge RT, Frei CR. Comparative-effectiveness of vancomycin and linezolid as part of guideline-recommended empiric therapy for healthcare-associated pneumonia. BMC Res Notes. 2015 Sep 17;8:450. doi: 10.1186/s13104-015-1396-1 [PubMed]
• 26542304 Harris PN, Wei JY, Shen AW, Abdile AA, Paynter S, Huxley RR, Pandeya N, Doi Y, Huh K, O'Neal CS, Talbot TR, Paterson DL. Carbapenems versus alternative antibiotics for the treatment of bloodstream infections caused by Enterobacter, Citrobacter or Serratia species: a systematic review with meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2016 Feb;71(2):296-306. doi: 10.1093/jac/dkv346 [PubMed]
• 26598097 Bookstaver PB, Bland CM, Griffin B, Stover KR, Eiland LS, McLaughlin M. A Review of Antibiotic Use in Pregnancy. Pharmacotherapy. 2015 Nov;35(11):1052-62. doi: 10.1002/phar.1649 [PubMed]
• 26758498 Yue J, Dong BR, Yang M, Chen X, Wu T, Liu GJ. Linezolid versus vancomycin for skin and soft tissue infections. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jan 7;(1):CD008056. doi: 10.1002/14651858.CD008056.pub3 [PubMed]
• 27025622 Hung YP, Lee JC, Lin HJ, Liu HC, Wu YH, Tsai PJ, Ko WC. Doxycycline and Tigecycline: Two Friendly Drugs with a Low Association with Clostridium Difficile Infection. Antibiotics (Basel). 2015 Jun 19;4(2):216-29. doi: 10.3390/antibiotics4020216 [PubMed]
• 27100576 Santos JM, Batech M, Pelter MA, Deamer RL. Evaluation of the Risk of Nitrofurantoin Lung Injury and Its Efficacy in Diminished Kidney Function in Older Adults in a Large Integrated Healthcare System: A Matched Cohort Study. J Am Geriatr Soc. 2016 Apr;64(4):798-805. doi: 10.1111/jgs.14072 [PubMed]
• 27208687 Tong MC, Wisniewski CS, Wolf B, Bosso JA. Comparison of Linezolid and Vancomycin for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Pneumonia: Institutional Implications. Pharmacotherapy. 2016 Jul;36(7):731-9. doi: 10.1002/phar.1771 [PubMed]
• 37300522 August BA, Kale-Pradhan PB, Giuliano C, Johnson LB. Biomarkers in the intensive care setting: A focus on using procalcitonin and C-reactive protein to optimize antimicrobial duration of therapy. Pharmacotherapy. 2023 Sep;43(9):935-949. doi: 10.1002/phar.2834 [PubMed]
• 27475738 Chuang YC, Lin HY, Chen PY, Lin CY, Wang JT, Chang SC. Daptomycin versus linezolid for the treatment of vancomycin-resistant enterococcal bacteraemia: implications of daptomycin dose. Clin Microbiol Infect. 2016 Oct;22(10):890.e1-890.e7. doi: 10.1016/j.cmi.2016.07.018 [PubMed]
• 27504340 Roy U, Panwar A, Pandit A, Das SK, Joshi B. Clinical and Neuroradiological Spectrum of Metronidazole Induced Encephalopathy: Our Experience and the Review of Literature. J Clin Diagn Res. 2016 Jun;10(6):OE01-9. doi: 10.7860/JCDR/2016/19032.8054 [PubMed]
• 27520326 Burnett YJ, Echevarria K, Traugott KA. Ceftaroline as Salvage Monotherapy for Persistent MRSA Bacteremia. Ann Pharmacother. 2016 Dec;50(12):1051-1059. doi: 10.1177/1060028016664361 [PubMed]
• 27960205 Feldman C, Anderson R. The Role of Streptococcus pneumoniae in Community-Acquired Pneumonia. Semin Respir Crit Care Med. 2016 Dec;37(6):806-818. doi: 10.1055/s-0036-1592074 [PubMed]
• 28034519 Moy S, Sharma R. Treatment Outcomes in Infections Caused by “SPICE” (Serratia, Pseudomonas, Indole-positive Proteus, Citrobacter, and Enterobacter) Organisms: Carbapenem versus Noncarbapenem Regimens. Clin Ther. 2017 Jan;39(1):170-176. doi: 10.1016/j.clinthera.2016.11.025 [PubMed]
• 28320724 Cheng L, Nelson BC, Mehta M, Seval N, Park S, Giddins MJ, Shi Q, Whittier S, Gomez-Simmonds A, Uhlemann AC. Piperacillin-Tazobactam versus Other Antibacterial Agents for Treatment of Bloodstream Infections Due to AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2017 May 24;61(6):e00276-17. doi: 10.1128/AAC.00276-17 [PubMed]
• 28702467* Cosimi RA, Beik N, Kubiak DW, Johnson JA. Ceftaroline for Severe Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections: A Systematic Review. Open Forum Infect Dis. 2017 May 2;4(2):ofx084. doi: 10.1093/ofid/ofx084 [PubMed]
• 28819873 Cunha BA, Baron J, Cunha CB. Similarities and differences between doxycycline and minocycline: clinical and antimicrobial stewardship considerations. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018 Jan;37(1):15-20. doi: 10.1007/s10096-017-3081-x [PubMed]
• 28870736 Lee CY, Huang CH, Lu PL, Ko WC, Chen YH, Hsueh PR. Role of rifampin for the treatment of bacterial infections other than mycobacteriosis. J Infect. 2017 Nov;75(5):395-408. doi: 10.1016/j.jinf.2017.08.013 [PubMed]
• 28942574 Lother SA, Press N. Once-Daily Treatments for Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia: Are They Good Enough? Curr Infect Dis Rep. 2017 Sep 23;19(11):43. doi: 10.1007/s11908-017-0599-0 [PubMed]
• 28961942 Avdic E, Wang R, Li DX, Tamma PD, Shulder SE, Carroll KC, Cosgrove SE. Sustained impact of a rapid microarray-based assay with antimicrobial stewardship interventions on optimizing therapy in patients with Gram-positive bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2017 Nov 1;72(11):3191-3198. doi: 10.1093/jac/dkx267 [PubMed]
• 29293890 Wald-Dickler N, Holtom P, Spellberg B. Busting the Myth of “Static vs Cidal”: A Systemic Literature Review. Clin Infect Dis. 2018 Apr 17;66(9):1470-1474. doi: 10.1093/cid/cix1127 [PubMed]
• 29363242 Bishop EJ, Tiruvoipati R, Metcalfe J, Marshall C, Botha J, Kelley PG. The outcome of patients with severe and severe-complicated Clostridium difficile infection treated with tigecycline combination therapy: a retrospective observational study. Intern Med J. 2018 Jun;48(6):651-660. doi: 10.1111/imj.13742 [PubMed]
• 29950810* Hashemian SMR, Farhadi T, Ganjparvar M. Linezolid: a review of its properties, function, and use in critical care. Drug Des Devel Ther. 2018 Jun 18;12:1759-1767. doi: 10.2147/DDDT.S164515 [PubMed]
• 30125680 McKamey L, Venugopalan V, Cherabuddi K, Borgert S, Voils S, Shah K, Klinker KP. Assessing antimicrobial stewardship initiatives: Clinical evaluation of cefepime or piperacillin/tazobactam in patients with bloodstream infections secondary to AmpC-producing organisms. Int J Antimicrob Agents. 2018 Nov;52(5):719-723. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.08.007 [PubMed]
• 30208454 Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, et al.; MERINO Trial Investigators and the Australasian Society for Infectious Disease Clinical Research Network (ASID-CRN). Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Sep 11;320(10):984-994. doi: 10.1001/jama.2018.12163 [PubMed]
• 30476572 Lee BJ, Wang SK, Constantino-Corpuz JK, Apolinario K, Nadler B, McDanel JS, Scheetz MH, Rhodes NJ. Cefazolin vs. anti-staphylococcal penicillins for treatment of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bloodstream infections in acutely ill adult patients: Results of a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2019 Mar;53(3):225-233. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.11.013 [PubMed]
• 30721141 Schuetz P, Beishuizen A, Broyles M, Ferrer R, Gavazzi G, Gluck EH, González Del Castillo J, Jensen JU, Kanizsai PL, Kwa ALH, Krueger S, Luyt CE, Oppert M, Plebani M, Shlyapnikov SA, Toccafondi G, Townsend J, Welte T, Saeed K. Procalcitonin (PCT)-guided antibiotic stewardship: an international experts consensus on optimized clinical use. Clin Chem Lab Med. 2019 Aug 27;57(9):1308-1318. doi: 10.1515/cclm-2018-1181 [PubMed]
• 30723936 Cook AM, Hatton-Kolpek J. Augmented Renal Clearance. Pharmacotherapy. 2019 Mar;39(3):346-354. doi: 10.1002/phar.2231 [PubMed]
• 30765904 Gardiner BJ, Stewardson AJ, Abbott IJ, Peleg AY. Nitrofurantoin and fosfomycin for resistant urinary tract infections: old drugs for emerging problems. Aust Prescr. 2019 Feb;42(1):14-19. doi: 10.18773/austprescr.2019.002 [PubMed]
• 31092506 Russo TA, Marr CM. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae. Clin Microbiol Rev. 2019 May 15;32(3):e00001-19. doi: 10.1128/CMR.00001-19 [PubMed]
• 31342772 Hoff BM, Maker JH, Dager WE, Heintz BH. Antibiotic Dosing for Critically Ill Adult Patients Receiving Intermittent Hemodialysis, Prolonged Intermittent Renal Replacement Therapy, and Continuous Renal Replacement Therapy: An Update. Ann Pharmacother. 2020 Jan;54(1):43-55. doi: 10.1177/1060028019865873 [PubMed]
• 31369411 Gudiol C, Cuervo G, Carratalà J. Optimizing therapy of bloodstream infection due to extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Curr Opin Crit Care. 2019 Oct;25(5):438-448. doi: 10.1097/MCC.0000000000000646 [PubMed]
• 31608743 Bader MS, Loeb M, Leto D, Brooks AA. Treatment of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance and new antimicrobial agents. Postgrad Med. 2020 Apr;132(3):234-250. doi: 10.1080/00325481.2019.1680052 [PubMed]
• 31677303 Choby JE, Howard-Anderson J, Weiss DS. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae – clinical and molecular perspectives. J Intern Med. 2020 Mar;287(3):283-300. doi: 10.1111/joim.13007 [PubMed]
• 31782385 Sharland M, Gandra S, Huttner B, Moja L, Pulcini C, Zeng M, Mendelson M, Cappello B, Cooke G, Magrini N; EML Expert Committee and Antibiotic Working Group. Encouraging AWaRe-ness and discouraging inappropriate antibiotic use-the new 2019 Essential Medicines List becomes a global antibiotic stewardship tool. Lancet Infect Dis. 2019 Dec;19(12):1278-1280. doi: 10.1016/S1473-3099(19)30532-8 [PubMed]
• 31811919 Huttner A, Bielicki J, Clements MN, Frimodt-Møller N, Muller AE, Paccaud JP, Mouton JW. Oral amoxicillin and amoxicillin-clavulanic acid: properties, indications and usage. Clin Microbiol Infect. 2020 Jul;26(7):871-879. doi: 10.1016/j.cmi.2019.11.028 [PubMed]
• 32011685 Pais GM, Liu J, Avedissian SN, Hiner D, Xanthos T, Chalkias A, d'Aloja E, Locci E, Gilchrist A, Prozialeck WC, Rhodes NJ, Lodise TP, Fitzgerald JC, Downes KJ, Zuppa AF, Scheetz MH. Lack of synergistic nephrotoxicity between vancomycin and piperacillin/tazobactam in a rat model and a confirmatory cellular model. J Antimicrob Chemother. 2020 May 1;75(5):1228-1236. doi: 10.1093/jac/dkz563 [PubMed]
• 32055559 Atkinson AJ Jr. Augmented renal clearance. Transl Clin Pharmacol. 2018 Sep;26(3):111-114. doi: 10.12793/tcp.2018.26.3.111 [PubMed]
• 32391402 Butler-Laporte G, Smyth E, Amar-Zifkin A, Cheng MP, McDonald EG, Lee TC. Low-Dose TMP-SMX in the Treatment of Pneumocystis jirovecii Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis. Open Forum Infect Dis. 2020 Apr 2;7(5):ofaa112. doi: 10.1093/ofid/ofaa112 [PubMed]
• 32552817 Gijsen M, Wilmer A, Meyfroidt G, Wauters J, Spriet I. Can augmented renal clearance be detected using estimators of glomerular filtration rate? Crit Care. 2020 Jun 18;24(1):359. doi: 10.1186/s13054-020-03057-4 [PubMed]
• 32659898 Chen IH, Nicolau DP. Augmented Renal Clearance and How to Augment Antibiotic Dosing. Antibiotics (Basel). 2020 Jul 9;9(7):393. doi: 10.3390/antibiotics9070393 [PubMed]
• 33526494 He M, Souza E, Matvekas A, Crass RL, Pai MP. Alteration in Acute Kidney Injury Potential with the Combination of Vancomycin and Imipenem-Cilastatin/Relebactam or Piperacillin/Tazobactam in a Preclinical Model. Antimicrob Agents Chemother. 2021 Mar 18;65(4):e02141-20. doi: 10.1128/AAC.02141-20 [PubMed]
• 33819054 Lee RA, Centor RM, Humphrey LL, Jokela JA, Andrews R, Qaseem A; Scientific Medical Policy Committee of the American College of Physicians; Akl EA, Bledsoe TA, Forciea MA, Haeme R, Kansagara DL, Marcucci M, Miller MC, Obley AJ. Appropriate Use of Short-Course Antibiotics in Common Infections: Best Practice Advice From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2021 Jun;174(6):822-827. doi: 10.7326/M20-7355 [PubMed]
• 34352843 Pacheco LD, Saad AF, Saade GR. A Practical Approach to Antibiotic Use in Critically Ill Obstetric Patients. Obstet Gynecol. 2021 Sep 1;138(3):459-465. doi: 10.1097/AOG.0000000000004473 [PubMed]
• 34544183 Póvoa P, Coelho L. Which Biomarkers Can Be Used as Diagnostic Tools for Infection in Suspected Sepsis? Semin Respir Crit Care Med. 2021 Oct;42(5):662-671. doi: 10.1055/s-0041-1735148 [PubMed]
• 34751185 Tabah A, Buetti N, Barbier F, Timsit JF. Current opinion in management of septic shock due to Gram-negative bacteria. Curr Opin Infect Dis. 2021 Dec 1;34(6):718-727. doi: 10.1097/QCO.0000000000000767 [PubMed]
• 34864936 Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Clin Infect Dis. 2022 Jul 6;74(12):2089-2114. doi: 10.1093/cid/ciab1013 [PubMed]
• 35007142 Chang J, Pais GM, Valdez K, Marianski S, Barreto EF, Scheetz MH. Glomerular Function and Urinary Biomarker Changes between Vancomycin and Vancomycin plus Piperacillin-Tazobactam in a Translational Rat Model. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Mar 15;66(3):e0213221. doi: 10.1128/aac.02132-21 [PubMed]
• 35777217 Barletta JF, Erstad BL. Pitfalls and pearls with drug dosing in the critically ill obese patient: 10 statements to guide ICU practitioners. J Crit Care. 2022 Oct;71:154105. doi: 10.1016/j.jcrc.2022.154105 [PubMed]
• 35833959 Miano TA, Hennessy S, Yang W, Dunn TG, Weisman AR, Oniyide O, Agyekum RS, Turner AP, Ittner CAG, Anderson BJ, Wilson FP, Townsend R, Reilly JP, Giannini HM, Cosgriff CV, Jones TK, Meyer NJ, Shashaty MGS. Association of vancomycin plus piperacillin-tazobactam with early changes in creatinine versus cystatin C in critically ill adults: a prospective cohort study. Intensive Care Med. 2022 Sep;48(9):1144-1155. doi: 10.1007/s00134-022-06811-0 [PubMed]
• 35852791 San-Juan R, Ruiz-Ruigómez M, Aguado JM. How to manage central venous catheter-related bloodstream infections due to Gram-negative bacilli? Curr Opin Infect Dis. 2022 Dec 1;35(6):583-588. doi: 10.1097/QCO.0000000000000855 [PubMed]
• 35904343 Van Hooste W, Vanrentergem M, Nulens E, Snauwaert C, De Geyter D, Mertens R, Van Praet JT. Infections caused by hypervirulent Klebsiella pneumoniae in non-endemic countries: three case reports and review of the literature. Acta Clin Belg. 2023 Jun;78(3):229-233. doi: 10.1080/17843286.2022.2106705 [PubMed]
• 35942862 Burillo A, Bouza E. Controversies over the management of infections caused by Amp-C- and ESBL-producing Enterobacterales : what questions remain for future studies? Curr Opin Infect Dis. 2022 Dec 1;35(6):575-582. doi: 10.1097/QCO.0000000000000863 [PubMed]
• 36116840 MacQueen D, Centellas F. Human Granulocytic Anaplasmosis. Infect Dis Clin North Am. 2022 Sep;36(3):639-654. doi: 10.1016/j.idc.2022.02.008 [PubMed]
• 36592205 Póvoa P, Coelho L, Dal-Pizzol F, Ferrer R, Huttner A, Conway Morris A, Nobre V, Ramirez P, Rouze A, Salluh J, Singer M, Sweeney DA, Torres A, Waterer G, Kalil AC. How to use biomarkers of infection or sepsis at the bedside: guide to clinicians. Intensive Care Med. 2023 Feb;49(2):142-153. doi: 10.1007/s00134-022-06956-y [PubMed]
• 36703246 Meng L, Mui E, Ha DR, Stave C, Deresinski SC, Holubar M. Comprehensive guidance for antibiotic dosing in obese adults: 2022 update. Pharmacotherapy. 2023 Mar;43(3):226-246. doi: 10.1002/phar.2769 [PubMed]
• 36718940 Dinh A, Crémieux AC, Guillemot D. Short treatment duration for community-acquired pneumonia. Curr Opin Infect Dis. 2023 Apr 1;36(2):140-145. doi: 10.1097/QCO.0000000000000908 [PubMed]
• 36800065 Yetmar ZA, Khodadadi RB, Go JR, Chesdachai S, Abu Saleh OM. Post-treatment outcomes of ceftriaxone versus antistaphylococcal penicillins or cefazolin for definitive therapy of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2023 Apr;42(4):423-430. doi: 10.1007/s10096-023-04575-z [PubMed]
• 36838359 Gatti M, Viaggi B, Rossolini GM, Pea F, Viale P. Targeted Therapy of Severe Infections Caused by Staphylococcus aureus in Critically Ill Adult Patients: A Multidisciplinary Proposal of Therapeutic Algorithms Based on Real-World Evidence. Microorganisms. 2023 Feb 3;11(2):394. doi: 10.3390/microorganisms11020394 [PubMed]
• 36896122 Rico-Fontalvo J, Correa-Guerrero J, Martínez-Ávila MC, Daza-Arnedo R, Rodriguez-Yanez T, Almanza-Hurtado A, Cabrales J, Mendoza-Paternina CJ, Frías-Salazar A, Morales-Fernández J. Critically Ill Patients with Renal Hyperfiltration: Optimizing Antibiotic Dose. Int J Nephrol. 2023 Feb 28;2023:6059079. doi: 10.1155/2023/6059079 [PubMed]
• 37014953 Baang JH, Inagaki K, Nagel J, Ramani K, Stillwell TL, Mack M, Wesorick D, Mack M, Wesorick D, Proudlock A. Inpatient Diagnosis and Treatment of Catheter-Related Bloodstream Infection [Internet]. Ann Arbor (MI): Michigan Medicine University of Michigan; 2023 Jan. [PubMed]
• 37148398 Mokrani D, Chommeloux J, Pineton de Chambrun M, Hékimian G, Luyt CE. Antibiotic stewardship in the ICU: time to shift into overdrive. Ann Intensive Care. 2023 May 6;13(1):39. doi: 10.1186/s13613-023-01134-9 [PubMed]
• 37176628 Guarino M, Perna B, Cesaro AE, Maritati M, Spampinato MD, Contini C, De Giorgio R. 2023 Update on Sepsis and Septic Shock in Adult Patients: Management in the Emergency Department. J Clin Med. 2023 Apr 28;12(9):3188. doi: 10.3390/jcm12093188 [PubMed]
• 37310038 McCreary EK, Johnson MD, Jones TM, Spires SS, Davis AE, Dyer AP, Ashley ED, Gallagher JC. Antibiotic Myths for the Infectious Diseases Clinician. Clin Infect Dis. 2023 Jun 13:ciad357. doi: 10.1093/cid/ciad357 [PubMed]
• 37463564 Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. 2023 Jul 18:ciad428. doi: 10.1093/cid/ciad428 [PubMed]
• 37533805 Ture Z, Güner R, Alp E. Antimicrobial stewardship in the intensive care unit. J Intensive Med. 2022 Nov 15;3(3):244-253. doi: 10.1016/j.jointm.2022.10.001 [PubMed]
• Baptista, L., Moura, I., Silva, C.M. et al. What is New in Augmented Renal Clearance in Septic Patients?. Curr Infect Dis Rep (2023). https://doi.org/10.1007/s11908-023-00816-6
• 38009140 Ippolito M, Cortegiani A. Empirical decision-making for antimicrobial therapy in critically ill patients. BJA Educ. 2023 Dec;23(12):480-487. doi: 10.1016/j.bjae.2023.09.001 [PubMed]
• 38047929 Kocsis B. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae: An update on epidemiology, detection and antibiotic resistance. Acta Microbiol Immunol Hung. 2023 Dec 4;70(4):278-287. doi: 10.1556/030.2023.02186 [PubMed]
• 38304898 Premachandra A, Moine P. Antibiotics in anesthesia and critical care. Ann Transl Med. 2024 Feb 1;12(1):6. doi: 10.21037/atm-22-5585 [PubMed]
• 38391547 Cusack R, Little E, Martin-Loeches I. Practical Lessons on Antimicrobial Therapy for Critically Ill Patients. Antibiotics (Basel). 2024 Feb 6;13(2):162. doi: 10.3390/antibiotics13020162 [PubMed]
• 38415563 Grønmo MM, Møller-Stray J, Akselsen PE, Lindemann PC, Fostervold A, Knudsen CV, Knudsen PK, Lindbæk M, Tonby K, Sundsfjord A. Gentamicin should remain part of the empirical sepsis regimen for adults. Tidsskr Nor Laegeforen. 2024 Feb 26;144(3). English, Norwegian. doi: 10.4045/tidsskr.23.0659 [PubMed]