Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Văn Minh Quân

Update: Oct 20, 2021

‣

Mục lục

Tham khảo nhanh

(quay lại mục lục)

Kiểm tra lại danh mục thuốc & y lệnh

Ngưng các thuốc gây độc thận nếu có.
Xem xét ngưng hoặc giảm liều thuốc điều trị tăng huyết áp.
Ngưng làm các xét nghiệm nhiều lần không cần thiết (ví dụ: troponin nối tiếp, khí máu động mạch).
Xem xét theo dõi xu hướng CRP mỗi ngày (nếu không sử dụng tocilizumab).

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (DVT)

Sử dụng liều dự phòng theo tiêu chuẩn là đủ.
Đối với bệnh nhân béo phì, xem xét chỉnh liều theo cân nặng:

GFR >30 ml/ph: ~0.5 mg/kg enoxaparin 2 lần mỗi ngày.
GFR <30 ml/ph: 5000 UI heparin (UFH) TDD mỗi 8 giờ.

Liệu pháp miễn dịch

Phác đồ tối ưu vẫn chưa được biết rõ, nhưng hầu hết bệnh nhân sẽ hưởng lợi từ thứ gì đó cao hơn dexamethasone 6 mg/ngày (tối thiểu ban đầu, cho đến chi CRP giảm và bệnh nhân ổn định dần). Các lựa chọn bao gồm:

Dexamethasone 6 mg/ngày + tocilizumab (mới nhập ICU).
Dexamethasone 6 mg/ngày + baricitinib hoặc tofacitinib.
Dexamethasone 12-20 mg/ngày. Có thể sử dụng methylprednisolone với liều tương đương (60-125 mg tĩnh mạch).

Hỗ trợ hô hấp không xâm nhập

Động viên bệnh nhân nằm sấp hoặc thay đổi tư thế nếu được.
Thông khí áp lực dương (CPAP hoặc BiPAP) là phương thức đầu tay để tránh đặt NKQ.
Có thể sử dụng HFNC (liệu pháp oxy lưu lượng cao qua mũi) ở những bệnh nhân không dung nạp được CPAP/BiPAP, hoặc để bệnh nhân nghỉ ngơi (xen kẽ giữa HFNC và CPAP/BiPAP).

Thông khí xâm nhập

Cố gắng huy động phế nang bằng PEEP cao hoặc APRV.
Xem thêm về ARDS tại đây.

Thần kinh

Ở những bệnh nhân thở máy qua NKQ:

Giảm đau đa mô thức (ví dụ: acetaminophen cách giờ, truyền ketamine liều giảm đau, opioid khi cần).
An thần đa mô thức (ví dụ: propofol liều trung bình, chống loạn thần không điển hình).

Ở những bệnh nhân không thở máy qua NKQ: Truyền dexmedetomidine có thể hữu ích, giúp bệnh nhân nghỉ ngơi và dễ dung nạp CPAP/BiPAP (đặc biệt là vào ban đêm).

🛑 Đừng sử dụng remdesivir

Mặc dù có rất nhiều RCT chất lượng cao, remdesivir không thể chứng minh bất kỳ lợi ích lâm sàng có ý nghĩa nào có thể tái lập được.

Các xét nghiệm ban đầu hướng dẫn điều trị

(quay lại mục lục)

Đánh giá ban đầu

X-quang ngực: X-quang ngực ban đầu có vai trò tiên lượng và tránh bỏ sót các bệnh lý không do COVID (ví dụ: tràn khí màng phổi).
CRP: Nồng độ CRP lúc nhập viện và theo dõi mỗi ngày.
Các xét nghiệm COVID khác: Nên kiểm tra ban đầu (ví dụ: D-dimer, LDH, ferritin). Vai trò của việc lặp lại các xét nghiệm này vẫn chưa rõ ràng.
Tránh lấy máu xét nghiệm nhiều lần không cần thiết (ví dụ: khí máu động mạch hoặc đo troponin nối tiếp) vì việc làm này sẽ gây thiếu máu. Nếu bệnh nhân tiến triển hạ oxy máu nặng, thiếu máu đồng thời sẽ khiến tình hình tồi tệ hơn.

Hãy nhớ rằng: (cung cấp oxy mô) = (cung lượng tim) x (độ bão hòa oxy máu) x (nồng độ hemoglobin).

CT-scan ngực

Thường không cần chỉ định CT-scan chỉ để chẩn đoán COVID (đặc biệt nếu đã có các bất thường đặc trưng trên X-quang hoặc siêu âm phổi).
Chỉ định CT-scan sớm nếu lo ngại về thuyên tắc phổi (ví dụ: một bệnh nhân đã hồi phục viêm phổi do COVID, sau đó quay lại bệnh viện vì suy hô hấp cấp nhiều tuần sau đó).
CT-scan có vai trò lớn hơn ở những bệnh nhân không đáp ứng điều trị sau 1-2 tuần, lúc này chẩn đoán phân biệt rất rộng (bao gồm thuyên tắc phổi, viêm phổi do vi khuẩn và nấm, hoặc viêm phổi tổ chức hóa không rõ nguồn gốc).

Các dấu hiệu CT ngực trong COVID-19

(quay lại mục lục)

Các dấu hiệu CT-scan của COVID rất đa dạng, có thể được chia thành điển hình, không xác định, hoặc không điển hình (32324653). Các đặc điểm không điển hình gợi ý một chẩn đoán khác, hoặc bị COVID-19 kết hợp với một rối loạn khác (ví dụ: suy tim).

Các hình ảnh điển hình của COVID-19

Tổn thương dạng kính mờ 2 bên, phân bố ở ngoại vi (+/- đông đặc hoặc rãnh gian thùy quan sát được [dấu lát đá]).
Tổn thương dạng kính mờ có dạng tròn đa ổ (+/- đông đặc hoặc rãnh gian thùy quan sát được [dấu lát đá]).
Dấu halo đảo ngược hoặc các dấu hiệu khác của viêm phổi tổ chức hóa (giai đoạn sau của bệnh).

Các hình ảnh không xác định của COVID-19

Các tổn thương dạng kính mờ một bên, hoặc đa ổ, hoặc lan tỏa, hoặc quanh rốn phổi (+/- đông đặc, không có sự phân bố đặc hiệu).
Tổn thương kính mờ rất ít, rất nhỏ với sự phân bố không ngoại vi.

Các hình ảnh không điển hình của COVID-19

Đông đặc ở một thùy đơn lẻ mà không có tổn thương dạng kính mờ.
Các nốt nhỏ rời rạc (ví dụ: trung tâm tiểu thùy, dấu hiệu chồi cây).
Hang hóa phổi.
Nốt hạch.
Dày vách liên thùy nhẹ kèm tràn dịch màng phổi.

Hỗ trợ cơ quan

Tim mạch

(quay lại mục lục)

Nhắm mục tiêu đẳng dịch (euvolemia)

Rối loạn huyết động nặng thường không phải là một đặc điểm của COVID (đặc biệt trong giai đoạn sớm). Đối với những bệnh nhân sốc, hãy đánh giá các nguyên nhân khác (ví dụ: thuyên tắc phổi hoặc nhồi máu cơ tim).
Có thể xem xét hồi sức dịch vừa phải trong giai đoạn sớm nếu:

Có tiền sử gợi ý thiểu dịch (ví dụ: nhiều ngày ăn uống kém và tiêu chảy).
Thăm khám lâm sàng phù hợp với thiểu dịch.

Tránh bolus dịch (đặc biệt là con số 30 ml/kg “khét tiếng” trong sốc nhiễm khuẩn). Các bằng chứng hiện tại cho thấy rằng bolus dịch sẽ nhanh chóng dẫn đến phù mô do thoát dịch. Nếu bệnh nhân thật sự thiếu dịch, cách tối ưu là bù dịch từ từ để “sửa chữa” tình trạng này.
Sau khi đã đạt trạng thái đẳng dịch, nhắm mục tiêu bilan dịch cân bằng.

Xem xét ngưng các thuốc điều trị tăng huyết áp

Thuốc ức chế men chuyển (ACEi) và chẹn thụ thể (ARBs) là các chất độc thận tiềm tàng và nên ngưng sử dụng ở những bệnh nhân ICU do tần suất suy thận cao. (Không cần ngưng các thuốc này ở những bệnh nhân nhẹ hơn, ví dụ như nhóm bệnh nhân điều trị tại bệnh phòng khoa nội).
Xem xét ngưng hoặc xuống thang các thuốc điều trị tăng huyết áp khác. Nhắm mục tiêu huyết áp bình thường cao để tránh rối loạn huyết động.

Hô hấp

(quay lại mục lục)

Thử nghiệm RECOVERY-RS ủng hộ sử dụng CPAP/BiPAP để ngăn ngừa tình trạng mất huy động phế nang và tránh đặt NKQ. Tuy nhiên, các phương thức này phải dựa theo sự dung nạp và mức độ nặng của bệnh.

Hỗ trợ hô hấp không xâm nhập

Khái niệm chung: Huy động phổi

Cơ chế chính gây hạ oxy máu trong COVID-19 có vẻ như là xẹp phổi. Đây là một vòng xoắn luẩn quẩn trong đó cấu trúc phổi bị biến dạng do các phế nang xẹp khiến các phế nang lân cận khó mở ra hơn.
Có thể huy động phế nang bằng một trong hai cách:

Nằm sấp hoặc thay đổi tư thế (ví dụ: nghiêng phải nghiêng trái) để huy động nhu mô phổi không phụ thuộc (non-dependent).
Thông khí áp lực dương (ví dụ: CPAP hoặc BiPAP), trực tiếp bơm phồng phế nang.

Nằm sấp thức tỉnh (awake proning)

Nằm sấp thức tỉnh đã nổi lên như một chiến lược nền tảng giúp ngăn ngừa xẹp phổi trong COVID.
Chiến lược này có thể kết hợp với các phương thức thông khí không xâm nhập (ví dụ: HFNC, BiPAP, CPAP). Hiệu quả của nằm xấp cộng gộp với hiệu quả từ các thiết bị thông khí.
Thông khí nằm sấp cần sự hợp tác của người bệnh với tri giác bình thường.

Nhiều bệnh nhân có thể cần hỗ trợ tối thiểu.
Đối với những bệnh nhân béo phì, sử dụng gối nằm sấp cho phụ nữ mang thai có thể hữu ích.

Không có cách tối ưu duy nhất nào giúp nằm sấp thức tỉnh tối đa. Trong thực hành, việc thực hiện chiến lược nằm sấp có sự khác biệt, tùy thuộc vào mức độ thoải mái mà bệnh nhân có được. Mục tiêu là tránh tư thế nằm ngửa càng nhiều càng tốt.

Đối với những bệnh nhân ngủ thoái mái khi nằm sấp, có thể nằm sấp tối đa 12-18 giờ/ngày.
Đối với những bệnh nhân không thể ngủ khi nằm sấp, có thể nằm sấp vào ban ngày (sau đó sử dụng CPAP hoặc BiPAP vào ban đêm để tránh mất huy động).
Đối với những bệnh nhân không thể nằm sấp, có thể thay thế nằm sấp bằng cách xen kẽ nhiều tư thế khác nhau (ví dụ: nằm nghiêng).

HFNC (liệu pháp oxy lưu lượng cao qua mũi)

HFNC có những ưu điểm sau:

(1) Cung cấp oxy được chuẩn độ chính xác.
(2) Khí được làm ẩm - ấm (giúp thoải mái và ngăn ngừa tắc nghẽn đường thở do chất tiết khô).
(3) Cung cấp PEEP ở mức thấp.
(4) Rửa trôi khoảng chết giải phẫu (giúp đào thải CO2, từ đó làm giảm công hô hấp).

Các ưu điểm kể trên khiến HFNC ưu việt hơn so với việc sử dụng liệu pháp oxy tiêu chuẩn qua mũi (ví dụ: thở oxy qua ngạch mũi >6 l/ph).
Bản thân HFNC không thúc đẩy huy động phế nang, vì thế không đủ để phá vỡ vòng xoắn mất huy động. Nếu được, nên kết hợp HFNC với nằm sấp thức tỉnh.

CPAP hoặc BiPAP

Đây có lẽ là những phương thức hiệu quả nhất để huy động phế nang, từ đó cải thiện oxy hóa máu. CPAP hoặc BiPAP đặc biệt hữu ích ở:

Những bệnh nhân béo phì, ngưng thở khi ngủ, hội chứng giảm thông khí béo phì, hoặc COPD.
Những bệnh nhân không thể nằm sấp thức tỉnh.
Nhưng bệnh nhân không thể ngủ thoải mái ở tư thế nằm sấp.

Thử nghiệm RECOVERY-RS đã cho thấy rằng CPAP có thể làm giảm tần suất đặt NKQ. Do đó, CPAP (hoặc BiPAP với một áp lực đẩy thấp, áp lực đẩy = áp lực hít vào - áp lực thở ra) dường như là phương thức hỗ trợ đầu tay ở những bệnh nhân COVID. Tuy nhiên, có thể khó dung nạp (đặc biệt khi sử dụng trong thời gian dài), vì vậy một số bệnh nhân sẽ cảm thấy thoải mái nhất khi kết hợp CPAP/BiPAP xen kẽ với HFNC để nghỉ ngơi.
CPAP hoặc BiPAP thường hữu ích vào ban đêm, sau đó bệnh nhân có thể sử dụng HFNC vào ban ngày kết hợp với nằm sấp thức tỉnh. Sử dụng HFNC vào ban ngày cho phép bệnh nhân ăn uống và giao tiếp.
Một số bệnh nhân có thể cần một giai đoạn sử dụng CPAP hoặc BiPAP ổn định liên tục trong ~24-48 giờ để huy động phế nang và hỗ trợ công hô hấp (với các khoảng nghỉ ngắt quãng để đào thải chất tiết).
Yếu tố quan trọng nhất của CPAP hoặc BiPAP là áp lực đường thở trung bình - vì đây là thứ tạo ra huy động.

Đối với CPAP, áp lực đường thở trung bình chính là PEEP.
Đối với BiPAP, áp lực đường thở trung bình hầu hết liên quan chặt chẽ với áp lực thở ra (Pe). Do đó, ở những bệnh nhân thở BiPAP bị hạ oxy máu nặng, cần tập trung vào việc nâng dần áp lực thở ra miễn là bệnh nhân có thể dung nạp (ví dụ: khởi đầu ở mức 10cm/5cm, tăng dần lên 15cm/10cm, sau đó tăng lên 18cm/12cm).

CPAP vs. BiPAP - phương thức nào tốt hơn?

BiPAP là phương thức hỗ trợ cơ học nhắm vào công hô hấp. Điều này có thể hữu ích ở những bệnh nhân khó thở. Ngoài ra, một số bệnh nhân cảm thấy BiPAP thoải mái hơn vì sự chênh lệch áp lực giúp họ thở được.
CPAP có ưu điểm là nó không làm tăng thể tích khí lưu thông của bệnh nhân, từ đó giúp thông khí bảo vệ phổi tốt hơn. Đối với những bệnh nhân thoải mái với CPAP, đây có thể là một phương thức lý tưởng.
Miễn là bạn cài đặt BiPAP với mức áp lực đẩy thấp (ví dụ: 16cm/12cm, thay vì là 16cm/5cm), thì sử dụng CPAP hay BiPAP cũng không thành vấn đề.
Khía cạnh quan trọng nhất ở phía bệnh nhân đó là sự thoải mái. Một số bệnh nhân thấy CPAP thoải mái hơn BiPAP và ngược lại. Nên điều chỉnh các cài đặt dựa trên đáp ứng của bệnh nhân.

CPAP hoặc BiPAP có thể kết hợp đồng thời với nằm sấp. CPAP/BiPAP + nằm sấp thức tỉnh có lẽ là chiến lược huy động phế nang mạnh mẽ nhất ở một bệnh nhân không thở máy xâm nhập.

CPAP thông qua giao diện mũ bảo hiểm

Có thể sử dụng CPAP qua giao diện mũ bảo hiểm.

Độ giãn nở thấp của mũ bảo hiểm khiến việc đồng bộ bệnh nhân với BiPAP trở nên khó khăn hơn. VÌ vậy, giao diện này hoạt động tốt hơn với CPAP.

Các ưu điểm bao gồm:

Mask kín hơn (đặc biệt ở những bệnh nhân có râu hoặc giải phẫu bất thường).
Giảm nguy cơ hít sặc.
Giảm nguy cơ bào mòn da quanh mũi.
Không cần phải sử dụng máy thở (ví dụ: có thể sử dụng trực tiếp từ oxy tường).

Sự an toàn của HFNC và BiPAP

Cả HFNC và thông khí không xâm nhập (NIV) dường như không làm tăng đáng kể quá trình phát tán virus khi so sánh với liệu pháp oxy lưu lượng thấp (32838370, 33059983, 30336170).

Nói chuyện và ho tạo ra hạt khí dung, vì vậy sự khác biệt giữa “các thủ thuật tạo ra hạt khí dung” và “các thủ thuật không tạo ra hạt khí dung” là rất dao động và không dựa trên bằng chứng. 📖
Nên duy trì các biện pháp phòng ngừa hạt khí dung đối với tất cả bệnh nhân mắc COVID, bất kể họ đang được điều trị bằng HFNC hay NIV (ví dụ: khẩu trang N95, bảo vệ mắt, lý tưởng là có phòng áp lực âm với trao đổi khí thường xuyên).

Đối với những bệnh nhân thở CPAP hoặc BiPAP, sử dụng phin lọc virus giúp hạn chế sự phát tán hạt khí dung. Điều này có thể thực hiện được với hệ thống 2 dây của máy thở xâm nhập, hoặc hệ thống 1 dây của máy thở BiPAP chuyên dụng (ví dụ: Respironics V60).

Thông khí xâm nhập

Hiện nay không có bằng chứng chất lượng cao liên quan đến việc thực hành ở những bệnh nhân COVID thở máy qua NKQ. Trong điều kiện không có nhiều dữ liệu, có thể điều trị các bệnh nhân này tương tự như những bệnh nhân ARSD khác (tại đây).

Nhiễm khuẩn - Kháng sinh

(quay lại mục lục)

Đồng nhiễm vi khuẩn

Nhiễm vi khuẩn thứ phát hoặc bội nhiễm thường không phổ biến trong COVID, trừ khi bệnh nhân được đặt NKQ. Những trường hợp mắc COVID rõ ràng không cần phải điều trị kháng sinh.
Nếu lo ngại về viêm phổi do vi khuẩn (ví dụ: hình ảnh đông đặc phổi khu trú), có thể khởi đầu liệu pháp kháng sinh theo kinh nghiệm (ví dụ: ceftriaxone + azithromycin). Các xét nghiệm đánh giá vi khuẩn bao gồm cấy máu, procalcitonin, nhuộm gram và cấy đàm, và xét nghiệm kháng nguyên nước tiểu. Dựa vào kết quả các xét nghiệm này, thông thường có thể ngưng kháng sinh trong vòng <48 giờ. Lưu ý rằng bản thân COVID có thể làm tăng nhẹ procalcitonin.
Tránh sử dụng vancomycin nếu được, để tránh độc thận. Hầu hết những bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại cộng đồng không cần kháng sinh chống MRSA 📖. Nếu cần tác dụng chống MRSA, linezolid hoặc ceftaroline là những lựa chọn an toàn hơn.

Đồng nhiễm cúm (influenza)

Trong mùa dịch cúm, nên kiểm tra cả cúm và COVID. Đồng nhiễm hiện nay không phổ biến, nhưng có sự khác biệt tùy theo xu hướng dịch tễ.
Đồng nhiễm cúm có thể khiến bệnh nặng nề hơn (33277660).
Điều trị tối ưu chưa được biết rõ. Một cách tiếp cận hợp lý có thể là điều trị COVID như được mô tả trong chương này, kết hợp với oseltamivir. Sự hiện diện của influenza không phải là chống chỉ định của liệu pháp điều hòa miễn dịch đối với COVID (lưu ý rằng cúm H1N1 có thể gây ra hội chứng thực bào máu do virus, bản thân biến chứng này cần phải được điều hòa miễn dịch 📖)

Thận

(quay lại mục lục)

Bệnh nhân có xu hướng tiến triển suy thận, có thể do nhiều yếu tố phối hợp.
Tránh sử dụng các thuốc độc thận. Những “thủ phạm” đáng lưu ý là NSAID và vancomycin.

Huyết học

(quay lại mục lục)

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới (DVT)

COVID tạo ra tình trạng tăng đông và đề kháng heparin 📖. Liều heparin truyền thống để dự phòng DVT có thể không đủ để ức chế yếu tố Xa ở những bệnh nhân COVID, có lẽ do tăng nồng độ các protein gắn heparin (32510975, 32920503, 33049598, 32445064, 32311843). Điều này giải thích lý do tại sao những bệnh nhân COVID nhập ICU có tỷ lệ thuyên tắc huyết khối cao, ngay cả khi đã sử dụng heparin dự phòng (32291094, 32485418).
Đối với hầu hết bệnh nhân, liều dự phòng DVT tiêu chuẩn có lẽ là đủ.
Đối với những bệnh nhân béo phì, nên chỉnh liều dựa trên cân nặng:

Nếu GFR >30 ml/ph, có thể sử dụng enoxaparin ~0.5 mg/kg TDD 2 lần mỗi ngày. Trước COVID, ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ việc sử dụng liều này để dự phòng DVT ở những bệnh nhân ICU, đặc biệt là trong ICU ngoại khoa (26850200, 26658126, 22009998, 29699807, 24070664, 30954541, 26031274).
Nếu GFR <30 ml/ph, sử dụng heparin 5000 UI TDD mỗi 8h là thích hợp.

Nên tiếp tục dự phòng DVT dù bệnh nhân bị giảm tiểu cầu, miễn là tình trạng không nặng (ví dụ: tiểu cầu >30,000/uL).

Chống đông liều điều trị

Chống đông liều điều trị được chỉ định cho những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ DVT và/hoặc thuyên tắc phổi (PE).
Nhiều bệnh nhân COVID quá bất ổn để có thể vận chuyển đến phòng CT-scan để đánh giá PE. Nếu nghi ngờ PE về mặt lâm sàng, nên sử dụng kháng đông liều điều trị theo kinh nghiệm.

Thần kinh

(quay lại mục lục)

Giảm đau - An thần ở những bệnh nhân thở máy

Có thể gặp khó khăn trong việc duy trì sự thoải mái ở những bệnh nhân COVID được đặt NKQ (ví dụ: do thiếu thuốc và thời gian thở máy kéo dài).
Chiến lược quan trọng ở đây là liệu pháp đa mô thức, sử dụng một số loại thuốc với liều thấp hơn. Điều này có thể tạo ra hiệu quả hiệp đồng, đồng thời tránh lờn thuốc và hội chứng cai. Ví dụ:

Giảm đau đa mô thức: sử dụng acetaminophen cách giờ, truyền ketamine liều giảm đau, hiệp đồng với opioid bolus khi cần.
An thần đa mô thức: sử dụng thuốc chống loạn thần không điển hình cách giờ để thúc đẩy giấc ngủ và hạn chế liều propofol.

Liệu pháp miễn dịch

(quay lại mục lục)

Chiến lược điều hòa miễn dịch chung

Chiến lược điều hòa miễn dịch tối ưu vẫn chưa được biết rõ, với nhiều nghiên cứu vẫn đang được tiến hành. Điều này có thể phụ thuộc vào bệnh nhân, đặc biệt liên quan đến các yếu tố sau:

(1) Mức độ nặng của hạ oxy máu & diễn tiến lâm sàng.
(2) Nồng độ CRP & xu hướng theo thời gian.
(3) Tình trạng ức chế miễn dịch nền.
(4) Sự có sẵn của thuốc.

Liều steroid thường được duy trì trong phạm vi được xác nhận bởi các RCT (ví dụ: dexamethasone ~6-20 mg/ngày).

Dexamethasone 6 mg/ngày có vẻ là phác đồ hợp lý đối với những bệnh nhân đang dùng thuốc điều hòa miễn dịch bổ sung (ví dụ: tocilizumab hoặc baricitinib).
12 mg/ngày là liều thích hợp cho những bệnh nhân sử dụng dexamethasone đơn độc. Thử nghiệm COVID-STEROID-2 cũng như nhiều RCT liên quan đến tocilizumab và baricitinib cho thấy rằng chỉ dùng dexamethasone 6 mg là không đủ cho những bệnh nhân nặng hơn.

Dưới đây là một lưu đồ hướng dẫn cách tiếp cận sử dụng thuốc điều hòa miễn dịch. Trong trường hợp không có các nghiên cứu đối đầu, không thể biết được liệu đây có phải là cách tiếp cận tốt nhất hay không. Tuy nhiên, lưu đồ này là cách tiếp cận hợp lý hiện nay.

* Xem xét dự phòng loét do stress, đặc biệt ở những bệnh nhân nặng hơn và những bệnh nhân đang sử dụng liều steroid cao hơn. Kiểm soát xuất huyết tiêu hóa về mặt hậu cần là một vấn đề rất nan giải ở những bệnh nhân COVID.

Vai trò của CRP trong chuẩn độ liệu pháp miễn dịch

Sự tổng hợp CRP phần lớn được điều hòa bởi IL-6, cho phép nó trở thành một chỉ số hữu ích về mặt lâm sàng của cơn bão cytokine (vì hầu hết các bệnh viện đều thiếu khả năng đo nồng độ IL-6 trực tiếp). CRP đáp ứng nhanh hơn với sự thay đổi tình trạng viêm so với ferritin (32943404, 32341331).
CRP tăng nhanh là biểu hiện của đáp ứng viêm không kiểm soát, thường là dấu hiệu báo trước cho tình trạng lâm sàng xấu đi (33212544). Do đó, đánh giá CRP mỗi ngày là cách làm thích hợp để xác định sớm phản ứng viêm không kiểm soát và can thiệp kịp thời (33216774).
Trong thử nghiệm REMAP-CAP, chỉ những bệnh nhân có mức CRP cao nhất mới nhận được lợi ích có ý nghĩa thống kê từ tocilizumab. Tương tự như vậy, một nghiên cứu hồi cứu cho thấy rằng những bệnh nhân có giá trị CRP cao hơn dường như thu được nhiều lợi ích hơn từ steroid (32804611).
CRP không đặc hiệu cho COVID. Nếu CRP bắt đầu tăng đột ngột sau ~5-7 ngày nhập viện, nên nghĩ đến tình trạng bội nhiễm đầu tiên do vi khuẩn hoặc nấm (đặc biệt ở những bệnh nhân được đặt nội khí quản).

Steroid

(quay lại mục lục)

Hiện nay, steroid là nền tảng trong liệu pháp điều hòa miễn dịch. Steroid nên được sử dụng cho bất kỳ bệnh nhân nào bị hạ oxy máu mới khởi phát do viêm phổi COVID.

Các chế độ liều steroid khác nhau đã được sử dụng

Dexamethasone 6 mg/ngày lên đến 10 ngày giúp cải thiện tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu RECOVERY (tương đương 32 mg methylprednisolone) (32678530). Tuy nhiên, đây là liều steroid tương đối thấp, riêng liều này có lẽ là chưa tối ưu cho những bệnh nhân có mức độ nặng trầm trọng hơn.
Dexamethasone 12 mg/ngày: Thử nghiệm COVID-STEROID 2 đã so sánh dexamethasone liều 6 mg với 12 mg ở những bệnh nhân nội viện cần thở oxy 10 l/p hoặc cần hỗ trợ hô hấp tích cực hơn. Tỷ lệ tử vong thấp hơn 5% ở những bệnh nhân được điều trị bằng dexamethasone 12 mg, nhưng không có ý nghĩa thống kê (p=0.09). Tuy nhiên, khi kết hợp với nhiều RCT khác, dexamethasone 6 mg/ngày đơn độc là chưa tối ưu, nghiên cứu này ủng hộ việc sử dụng dexamethasone 12 mg/ngày cho những bệnh nhân không dùng baricitinib hoặc tocilizumab 📖.
Dexamethasone 20 mg/ngày trong 5 ngày, sau đó là 10 mg/ngày trong 5 ngày hoặc cho đến khi ra khỏi ICU là phác đồ được sử dụng trong thử nghiệm CODEX trên những bệnh nhân bị ARDS do COVID được đặt nội khí quản (32876695). Phác đồ này đã cải thiện số ngày không thở máy và cũng có vẻ an toàn (có liên quan đến việc giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn). Phác đồ tương tự cũng được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tử vong trong thử nghiệm DEXA-ARDS, một nghiên cứu về ARDS không do COVID (32043986). Đối với những bệnh nhân cực kỳ nặng có nồng độ chất chỉ điểm viêm rất cao và đang được điều trị bằng dexamethasone đơn thuần, nên điều trị bằng dexamethasone 20 mg/ngày cho đến khi có sự cải thiện (sau đó có thể xem xét chuyển sang liều dexamethasone thấp hơn).
Methylprednisolone 250 mg/ngày trong 3 ngày đã được sử dụng thành công trong một RCT rất nhỏ gần đây (32943404). Có thể cân nhắc sử dụng ở những bệnh nhân nặng nề nhất, nếu không có sẵn các thuốc khác (ví dụ: tocilizumab hoặc baricitinib).

Kết luận về liều steroid?

Hiện nay, liều steroid tối ưu vẫn chưa được biết rõ và có sự khác biệt giữa các bệnh nhân (phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh và việc sử dụng các thuốc điều hòa miễn dịch bổ sung).
Liều steroid thích hợp có lẽ nằm đâu đó giữa 6-20 mg/ngày dexamethasone hoặc steroid tương đương (ví dụ: 32-125 mg/ngày methylprednisolone). Nếu sử dụng liều steroid cao hơn ban đầu, có thể giảm liều dexamethasone xuống 6 mg/ngày khi bệnh nhân cải thiện.
Những dự đoán hiện tại về liều steroid tối ưu:

Đối với những bệnh nhân được sử dụng tocilizumab hoặc baricitinib: dexamethasone 6 mg/ngày.
Đối với những bệnh nhân được sử dụng dexamethasone đơn độc: 12 mg/ngày đối với hầu hết bệnh nhân (có lẽ hơi dao động trong khoảng 6-20 mg/ngày, phụ thuộc vào đặc điểm của từng bệnh nhân).

Nếu không có dexamethasone, betamethasone natri photphat đường uống gần như tương đương và có thể là một lựa chọn thay thế thích hợp.

Tocilizumab

(quay lại mục lục)

Các nghiên cứu trước đây về tocilizumab sử dụng đơn độc đều không đem lại kết quả (33080005, 33085857). Có khả năng là do tocilizumab chỉ có tác dụng trên IL-6, trong khi cơn bão cytokine có sự tham gia của rất nhiều cytokine khác.
2 thử nghiệm REMAP-CAP và RECOVERY đã chứng minh được lợi ích tử vong khi bổ sung thêm tocilizumab vào dexamethasone liều thấp. Điều này phù hợp với dữ liệu từ nghiên cứu EMPACTA, cho thấy rằng tocilizumab làm giảm nguy cơ tử vong hoặc phải đặt NKQ ở quần thể bệnh nhân COVID, trong đó 83% số bệnh nhân đang được sử dụng steroid (33332779).
Dựa trên nghiên cứu RECOVERY, những bệnh nhân bị hạ oxy máu có nồng độ CRP >75 mg/L có thể hưởng lợi từ việc bổ sung thêm tocilizumab vào dexamethasone liều thấp, nếu được sử dụng ngay sau khi nhập ICU 📖.
Trong thử nghiệm RECOVERY, liều tocilizumab được điều chỉnh theo cân nặng, như được trình bày bên dưới. Có thể sử dụng liều thứ 2 sau 12-24 giờ, nếu lâm sàng không cải thiện. Tuy nhiên, chỉ 29% số bệnh nhân trong nhóm tocilizumab được nhận liều thứ 2.

>90 kg: 800 mg tĩnh mạch.
65-90 kg: 600 mg tĩnh mạch.
40-65 kg: 400 mg tĩnh mạch.
<40 kg: 8 mg/kg tĩnh mạch.

Baricitinib

(quay lại mục lục)

Cơ bản

Baricitinib là chất ức chế JAK, ngăn chặn nhiều con đường cytokine (ví dụ: IL-2, IL-6 và IL-12), và có ít tác dụng phụ toàn thân hơn so với steroid (32542785).
Thử nghiệm ACTT-2 đã chứng minh rằng baricitinib làm giảm nguy cơ tiến triển nặng phải đặt nội khí quản (ở nhóm bệnh nhân không dùng steroid) (33306283).
Thử nghiệm COV-BARRIER cho thấy baricitinib làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Kết quả này rất chắc chắn, bất kể bệnh nhân có dùng dexamethasone hay không (do đó ủng hộ sự kết hợp giữa baricitinib và dexamethasone). Hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu này không được sử dụng remdesivir, vì vậy đã bác bỏ quan niệm sai lầm rằng baricitinib phải được dùng đồng thời với remdesivir. Cuối cùng, không có sự gia tăng các biến cố thuyên tắc huyết khối hoặc nhiễm trùng ở những bệnh nhân được điều trị bằng baricitinib, điều này giải quyết mối lo ngại rằng baricitinib sẽ thúc đẩy hình thành huyết khối hoặc nhiễm trùng (34480861).
Một RCT phụ từ thử nghiệm COV-BARRIER cũng cho thấy lợi ích về tỷ lệ tử vong của baricitinib ở những bệnh nhân thở máy qua NKQ hoặc ECMO 🗒.
So sánh dữ liệu từ các thử nghiệm ACTT-2, COV-BARRIER và COVID-BARRIER cho thấy lợi ích nhất quán về tỷ lệ tử vong và có ý nghĩa lâm sàng:

Chỉ định

(1) Những bệnh nhân COVID nhập viện có SpO2 ≤94% khi thở khí trời (hoặc cần bổ sung oxy) (33306283, 34480861).
(2) COV-BARRIER cũng đòi hỏi bệnh nhân có phải ít nhất một chất chỉ điểm viêm tăng cao (bao gồm CRP, D-dimer, LDH hoặc ferritin lớn hơn giá trị giới hạn trên).

Chống chỉ định

Đang nhiễm trùng nặng (ví dụ: lao, nhiễm nấm xâm lấn, HBV, HCV, HIV).
Rối loạn miễn dịch nghiêm trọng (ví dụ: AIDS, đang sử dụng thuốc ức chế TNF, hóa trị liệu).
Mang thai.
Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối <500 TB/mm3.
(Giảm bạch cầu lympho đôi khi được xem là một chống chỉ định, nhưng các nghiên cứu cho thấy sử dụng baricitinib ở những bệnh nhân COVID thực ra làm cải thiện số lượng BC lympho) (32592703, 32809969).

Liều lượng

GFR >30 ml/ph: 4 mg/ngày.
GFR 15-30 ml/ph: 2 mg/ngày.
Có thể xay nhuyễn viên uống và sử dụng qua sonde dạ dày (34480861).
Tiếp tục sử dụng đến 14 ngày (ngưng sớm hơn nếu bệnh nhân xuất viện) (33306283, 34480861).

Tofacitinib

(quay lại mục lục)

Cơ bản

Tofacitinib là một chất ức chế JAK, tương tự baricitinib. Nó có ái lực hơi khác biệt so với các chất ức chế JAK khác, vì vậy hiệu quả đối với COVID có thể khác nhau.
RCT đa trung tâm STOP-COVID cho thấy rằng tofacitinib làm giảm các kết cục phụ liên quan đến suy hô hấp hoặc tử vong (với suy hô hấp được định nghĩa là cần sử dụng HFNC, NIV, hoặc thông khí xâm nhập) (p = 0.37, chỉ số mong manh là 1) (34133856).
Hiện tại, bằng chứng ủng hộ tofacitinib không mạnh mẽ bằng baricitinib (cụ thể, baricitinib đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tử vong trong khi tofacitinib thì không). Do đó, baricitinib là thuốc được ưa chuộng hiện nay. Tuy nhiên, tofacitinib vẫn có thể hữu ích trong một số trường hợp:

Không có baricitinib.
Suy thận (khác với baricitinib, tofacitinib hầu như được chuyển hóa qua gan, vì vậy có thể sử dụng được trong bối cảnh suy thận nặng hơn).

Chỉ định

Tương tự như baricitinib (tức là bệnh nhân viêm phổi do COVID nhập viện).

Chống chỉ định

Suy gan (được định nghĩa là xơ gan Child-Pugh C).
Đang nhiễm trùng nặng (ví dụ: lao, nhiễm nấm xâm lấn, HBV, HCV, HIV).
Rối loạn miễn dịch nặng (ví dụ: AIDS, đang sử dụng thuốc ức chế TNF, hóa trị liệu).
Mang thai.
Số lượng bạch cầu trung tính <500 TB/mm3.
Số lượng bạch cầu lympho <500 TB/mm3.
Đang sử dụng đồng thời một thuốc hoạt hóa CYP3A4 mạnh (ví dụ: rifampin).

Liều lượng

10 mg hai lần mỗi ngày nếu có chức năng gan thận bình thường và không có tương tác thuốc.
Chỉ định giảm liều xuống 5 mg hai lần mỗi ngày khi: (34133856)

Dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 hoặc dùng chung với 1 thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải và 1 thuốc ức chế CYP2C19 mạnh. Những loại thuốc này bao gồm fluconazole, itraconazole, ritonavir, lopinavir và clarithromycin.
Suy thận trung bình hoặc nặng (GFR <50 ml/ph hoặc đang lọc máu).
Suy gan mức độ trung bình.

Tiếp tục sử dụng đến 14 ngày (ngưng sớm hơn nếu bệnh nhân xuất viện).

Các liệu pháp không hiệu quả

Remdesivir

(quay lại mục lục)

Tại sao remdesivir không có hiệu quả?

Tại thời điểm bệnh nhân nhập viện, nồng độ virus của họ đã giảm mạnh. Do đó, liệu pháp kháng virus có lẽ không còn vai trò gì vào giai đoạn này của bệnh.
Hai RCT đã cho thấy remdesivir không có tác dụng gì lên nồng độ virus ở những bệnh nhân nhập viện. Liệu pháp kháng virus không ảnh hưởng đến nồng độ virus sẽ không có khả năng đem lại lợi ích (34534511, 32423584).

Các bằng chứng lâm sàng cho thấy remdesivir không hiệu quả

Nhiều RCT đã chứng minh rằng remdesivier không đem lại lợi ích về tỷ lệ tử vong (33264556).
Remdesivir không làm thay đổi nguy cơ đặt NKQ hoặc số ngày không thở máy trong 2 thử nghiệm SOLIDARITY và DISCOVERY (34534511, 33264556).
Remdesivir làm giảm thời gian hồi phục khoảng 1-4 ngày trong thử nghiệm ACTT-1 (ví dụ: thời gian phải sử sụng oxy) (32445440). Điều này tạo ra quan niệm sai lầm rằng remdesivir làm giảm thời gian nằm viện. Tuy nhiên, remdesivir thực ra có xu hướng làm tăng thời gian nằm viện trong các thử nghiệm SOLIDARITY và DISCOVERY. Điều này có thể là do SOLIDARITY và DISCOVERY là các thử nghiệm nhãn mở (phản ánh thực tế lâm sàng của tình huống này tốt hơn). Việc sử dụng remdesivir đã kéo dài thời gian nằm viện vì bệnh nhân phải nằm lâu hơn để được sử dụng remdesivir. Thử nghiệm SOLIDARITY cho thấy cả remdesivir và hydroxychloroquine đều kéo dài thời gian điều trị tương đương nhau, và cả hai loại thuốc đều không hiệu quả như nhau 📖 (33264556).
Hiện nay, dù đã có 5 RCT, không có bằng chứng nào có thể tái lập lại hoặc có hiệu quả lâm sàng từ remdesivir.

Mức độ an toàn và tác dụng phụ

Các tác dụng phụ đã biết bao gồm:

Phản ứng liên quan truyền thuốc (tụt huyết áp, vã mồ hôi).
Suy thận.
Tăng men gan (AST, ALT), tăng bilirubin máu.
Các tác dụng phụ nổi bật khác như buồn nôn và nôn. Đây có thể là vấn đề nan giải ở những bệnh nhân thở máy không xâm nhập.

Remdesivir bị chống chỉ định khi có suy thận. Cho đến nay, các nghiên cứu liên quan đến remdesivir ở bệnh nhân mắc COVID-19 thường loại trừ những bệnh nhân có GFR <50 ml/phút do lo ngại rằng sulfobutylether-beta-cyclodextrin dạng tiêm tĩnh mạch có thể tích lũy (32445440).
⚠️ Vì remdesivir là một chất tương tự nucleoside nên nó có thể gây dị tật thai nhi. Trong hầu hết các nghiên cứu về remdesivir (bao gồm ACTT-1), phụ nữ trong độ tuổi sinh sản được yêu cầu sử dụng biện pháp tránh thai trong một tháng sau khi sử dụng remdesivir.

Kết luận về remdesivir?

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) hiện nay không khuyến cáo sử dụng remdesivir (32887691). Nhiều hướng dẫn tại Hoa Kỳ tiếp tục khuyến cáo remdesivir, nhưng hy vọng những hướng dẫn này sẽ được cập nhật dựa trên hai thử nghiệm SOLIDARITY và DISCOVERY.
⚠️ Chỉ nên sử dụng remdesivir trong bối cảnh thực hiện nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng (34534513).

“Convalescent plasma”

(quay lại mục lục)

📖

“Convalescent plasma”, được gọi là “huyết tương dưỡng”, là liệu pháp sử dụng huyết tương giàu kháng thể của người đã khỏi bệnh để điều trị cho người mắc bệnh.

Một vài RCT đã chứng minh rằng “huyết tương dưỡng” không có hiệu quả ở những bệnh nhân COVID (32492084, 33093056, 33232588).
Có rất nhiều lý do giải thích vì sao liệu pháp này lại thất bại:

(1) Hầu hết những bệnh nhân nhập viện có sinh lý bệnh là sự đáp ứng viêm quá mức, chứ không phải do sự nhân lên của virus.
(2) Tại thời điểm bệnh nhân nhập viện, hầu hết bệnh nhân đã có kháng thể và thải trừ virus. Trong một nghiên cứu, “huyết tương dưỡng” có xu hướng làm giảm hiệu giá kháng thể trong huyết tương của người bệnh! (33093056)
(3) Thể tích huyết tương được truyền vào thấp hơn so với thể tích máu của bệnh nhân (ví dụ: ~200 ml huyết tương so với 5 lít máu). Do đó, kháng thể sẽ bị hòa loãng đáng kể.

“Huyết tương dưỡng” đặt bệnh nhân vào nhiều nguy cơ, bao gồm quá tải dịch, tổn thương phổi cấp liên quan truyền máu (TRALI), và các phản ứng truyền máu như phản vệ (32861333).
🛑 Chỉ nên sử dụng ”huyết tương dưỡng” trong bối cảnh thực hiện nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng.

Tài liệu tham khảo

12771610 Priglinger U, Delle Karth G, Geppert A, et al. Prophylactic anticoagulation with enoxaparin: Is the subcutaneous route appropriate in the critically ill? Crit Care Med. 2003 May;31(5):1405-9. doi: 10.1097/01.CCM.0000059725.60509.A0 [PubMed]
19850587 Zenáhlíková Z, Kvasnicka J, Kudrnová Z, et al. FXa inhibition and coagulation changes during DVT prophylaxis by enoxaparin over the course of a 15-day follow-up in septic patients. Clin Appl Thromb Hemost. 2010 Oct;16(5):584-90. doi: 10.1177/1076029609345686 [PubMed]
21249390 The REMAP-CAP Investigators, Anthony C. Gordon, Paul R. Mouncey, Farah Al-Beidh, et al. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary report [MedRxiv]
22009998 Ludwig KP, Simons HJ, Mone M, et al. Implementation of an enoxaparin protocol for venous thromboembolism prophylaxis in obese surgical intensive care unit patients. Ann Pharmacother. 2011 Nov;45(11):1356-62. doi: 10.1345/aph.1Q313 [PubMed]
23487580 Lim SY, Jeon K, Kim HJ, et al. Antifactor Xa levels in critically ill Korean patients receiving enoxaparin for thromboprophylaxis: a prospective observational study. J Korean Med Sci. 2013 Mar;28(3):466-71. doi: 10.3346/jkms.2013.28.3.466 [PubMed]
23601744 Robinson S, Zincuk A, Larsen UL, et al. A comparative study of varying doses of enoxaparin for thromboprophylaxis in critically ill patients: a double-blinded, randomised controlled trial. Crit Care. 2013 Apr 19;17(2):R75. doi: 10.1186/cc12684 [PubMed]
24070664 Bickford A, Majercik S, Bledsoe J, et al. Weight-based enoxaparin dosing for venous thromboembolism prophylaxis in the obese trauma patient. Am J Surg. 2013 Dec;206(6):847-51, discussion 851-2. doi: 10.1016/j.amjsurg.2013.07.020 [PubMed]
24554232 Hatta K, Kishi Y, Wada K, et al.; DELIRIA-J Group. Preventive effects of ramelteon on delirium: a randomized placebo-controlled trial. JAMA Psychiatry. 2014 Apr;71(4):397-403. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.3320 [PubMed]
25003980 Maggiore SM, Idone FA, Vaschetto R, et al. Nasal high-flow versus Venturi mask oxygen therapy after extubation. Effects on oxygenation, comfort, and clinical outcome. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Aug 1;190(3):282-8. doi: 10.1164/rccm.201402-0364OC [PubMed]
26031274 Nunez JM, Becher RD, Rebo GJ, et al. Prospective Evaluation of Weight-Based Prophylactic Enoxaparin Dosing in Critically Ill Trauma Patients: Adequacy of AntiXa Levels Is Improved. Am Surg. 2015 Jun;81(6):605-9. [PubMed]
26658126 Stephenson ML, Serra AE, Neeper JM, et al. A randomized controlled trial of differing doses of postcesarean enoxaparin thromboprophylaxis in obese women. J Perinatol. 2016 Feb;36(2):95-9. doi: 10.1038/jp.2015.130 [PubMed]
26850200 Chapman SA, Irwin ED, Reicks P, et al. Non-weight-based enoxaparin dosing subtherapeutic in trauma patients. J Surg Res. 2016 Mar;201(1):181-7. doi: 10.1016/j.jss.2015.10.028 [PubMed]
26975498 Hernández G, Vaquero C, González P, et al. Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Conventional Oxygen Therapy on Reintubation in Low-Risk Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Apr 5;315(13):1354-61. doi: 10.1001/jama.2016.2711 [PubMed]
27706464 Hernández G, Vaquero C, Colinas L, et al. Effect of Postextubation High-Flow Nasal Cannula vs Noninvasive Ventilation on Reintubation and Postextubation Respiratory Failure in High-Risk Patients: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Oct 18;316(15):1565-1574. doi: 10.1001/jama.2016.14194 [PubMed]
29699807 Kay AB, Majercik S, Sorensen J, et al. Weight-based enoxaparin dosing and deep vein thrombosis in hospitalized trauma patients: A double-blind, randomized, pilot study. Surgery. 2018 Apr 23:S0039-6060(18)30094-1. doi: 10.1016/j.surg.2018.03.001 [PubMed]
30954541 Bethea A, Samanta D, Deshaies D, et al. Determination of Optimal Weight-Based Enoxaparin Dosing and Associated Clinical Factors for Achieving Therapeutic Anti-Xa Assays for Deep Venous Thrombosis Prophylaxis. J Am Coll Surg. 2019 Sep;229(3):295-304. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2019.03.018 [PubMed]
31679829 Rakhra S, Martin EL, Fitzgerald M, et al. The ATLANTIC study: Anti-Xa level assessment in trauma intensive care. Injury. 2020 Jan;51(1):10-14. doi: 10.1016/j.injury.2019.10.066 [PubMed]
32043986 Villar J, Ferrando C, Martínez D, et al.; Dexamethasone in ARDS network. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020 Mar;8(3):267-276. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30417-5 [PubMed]
32281885 Tobin MJ. Basing Respiratory Management of COVID-19 on Physiological Principles. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Jun 1;201(11):1319-1320. doi: 10.1164/rccm.202004-1076ED [PubMed]
32291094 Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020 Jul;191:145-147. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013 [PubMed]
32311843 Beun R, Kusadasi N, Sikma M, et al. Thromboembolic events and apparent heparin resistance in patients infected with SARS-CoV-2. Int J Lab Hematol. 2020 Jun;42 Suppl 1(Suppl 1):19-20. doi: 10.1111/ijlh.13230 [PubMed]
32341331 Wang Y, Jiang W, He Q, et al. A retrospective cohort study of methylprednisolone therapy in severe patients with COVID-19 pneumonia. Signal Transduct Target Ther. 2020 Apr 28;5(1):57. doi: 10.1038/s41392-020-0158-2 [PubMed]
32423584 Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, Fu S, Gao L, Cheng Z, Lu Q, Hu Y, Luo G, Wang K, Lu Y, Li H, Wang S, Ruan S, Yang C, Mei C, Wang Y, Ding D, Wu F, Tang X, Ye X, Ye Y, Liu B, Yang J, Yin W, Wang A, Fan G, Zhou F, Liu Z, Gu X, Xu J, Shang L, Zhang Y, Cao L, Guo T, Wan Y, Qin H, Jiang Y, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Cao B, Wang C. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020 May 16;395(10236):1569-1578. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9 [PubMed]
32445064 White D, MacDonald S, Bull T, et al. Heparin resistance in COVID-19 patients in the intensive care unit. J Thromb Thrombolysis. 2020 Aug;50(2):287-291. doi: 10.1007/s11239-020-02145-0 [PubMed]
32445440 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. ACTT-1 Study Group Members. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1813-1826. doi: 10.1056/NEJMoa2007764 [PubMed]
32459919 Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al.; GS-US-540-5773 Investigators. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1827-1837. doi: 10.1056/NEJMoa2015301 [PubMed]
32470486 Cao Y, Wei J, Zou L, et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020 Jul;146(1):137-146.e3. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.019 [PubMed]
32485418 Al-Ani F, Chehade S, Lazo-Langner A. Thrombosis risk associated with COVID-19 infection. A scoping review. Thromb Res. 2020 Aug;192:152-160. doi: 10.1016/j.thromres.2020.05.039 [PubMed]
32492084 Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Aug 4;324(5):460-470. doi: 10.1001/jama.2020.10044 [PubMed]
32510975 Dutt T, Simcox D, Downey C, et al. Thromboprophylaxis in COVID-19: Anti-FXa-the Missing Factor? Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 1;202(3):455-457. doi: 10.1164/rccm.202005-1654LE [PubMed]
32542785 Jorgensen SCJ, Tse CLY, Burry L, Dresser LD. Baricitinib: A Review of Pharmacology, Safety, and Emerging Clinical Experience in COVID-19. Pharmacotherapy. 2020 Aug;40(8):843-856. doi: 10.1002/phar.2438 [PubMed]
32592703 Cantini F, Niccoli L, Nannini C, et al. Beneficial impact of Baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study. J Infect. 2020 Oct;81(4):647-679. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.052 [PubMed]
32678530 RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 – Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 Jul 17:NEJMoa2021436. doi: 10.1056/NEJMoa2021436 [PubMed]
32804611 Keller MJ, Kitsis EA, Arora S, et al. Effect of Systemic Glucocorticoids on Mortality or Mechanical Ventilation in Patients With COVID-19. J Hosp Med. 2020 Aug;15(8):489-493. doi: 10.12788/jhm.3497 [PubMed]
32809969 Bronte V, Ugel S, Tinazzi E, et al. Baricitinib restrains the immune dysregulation in patients with severe COVID-19. J Clin Invest. 2020 Dec 1;130(12):6409-6416. doi: 10.1172/JCI141772 [PubMed]
32838370 Miller DC, Beamer P, Billheimer D, et al. Aerosol Risk with Noninvasive Respiratory Support in Patients with COVID-19. J Am Coll Emerg Physicians Open. 2020 May 21;1(4):521–6. doi: 10.1002/emp2.12152 [PubMed]
32861333 Joyner MJ, Bruno KA, Klassen SA, et al. Safety Update: COVID-19 Convalescent Plasma in 20,000 Hospitalized Patients. Mayo Clin Proc. 2020 Sep;95(9):1888-1897. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.06.028 [PubMed]
32876695 Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, et al. COALITION COVID-19 Brazil III Investigators. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1307-1316. doi: 10.1001/jama.2020.17021. [PubMed]
32887691 Siemieniuk R, Rochwerg B, Agoritsas T, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020 Sep 4;370:m3379. doi: 10.1136/bmj.m3379. Update in: BMJ. 2020 Nov 19;371:m4475 [PubMed]
32920503 Stattin K, Lipcsey M, Andersson H, et al. Inadequate prophylactic effect of low-molecular weight heparin in critically ill COVID-19 patients. J Crit Care. 2020 Dec;60:249-252. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.08.026 [PubMed]
32943404 Edalatifard M, Akhtari M, Salehi M, et al. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalised severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial. Eur Respir J. 2020 Dec 24;56(6):2002808. doi: 10.1183/13993003.02808-2020 [PubMed]
33020836 Rodriguez-Garcia JL, Sanchez-Nievas G, Arevalo-Serrano J, et al. Baricitinib improves respiratory function in patients treated with corticosteroids for SARS-CoV-2 pneumonia: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford). 2021 Jan 5;60(1):399-407. doi: 10.1093/rheumatology/keaa587 [PubMed]
33049598 Trunfio M, Salvador E, Cabodi D, et al. e-COVID Study group. Anti-Xa monitoring improves low-molecular-weight heparin effectiveness in patients with SARS-CoV-2 infection. Thromb Res. 2020 Dec;196:432-434. doi: 10.1016/j.thromres.2020.09.039 [PubMed]
33216774 Sharifpour M, Rangaraju S, Liu M, et al.; Emory COVID-19 Quality & Clinical Research Collaborative. C-Reactive protein as a prognostic indicator in hospitalized patients with COVID-19. PLoS One. 2020 Nov 20;15(11):e0242400. doi: 10.1371/journal.pone.0242400 [PubMed]
30336170 Leung CCH, Joynt GM, Gomersall CD, et al. Comparison of high-flow nasal cannula versus oxygen face mask for environmental bacterial contamination in critically ill pneumonia patients: a randomized controlled crossover trial. J Hosp Infect. 2019 Jan;101(1):84-87. doi: 10.1016/j.jhin.2018.10.007 [PubMed]
33059983 Westafer LM, Soares WE 3rd, Salvador D, et al. No evidence of increasing COVID-19 in health care workers after implementation of high flow nasal cannula: A safety evaluation. Am J Emerg Med. 2021 Jan;39:158-161. doi: 10.1016/j.ajem.2020.09.086 [PubMed]
33080005 Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al.; RCT-TCZ-COVID-19 Study Group. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181(1):24-31. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6615 [PubMed]
33085857 Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al.; BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2333-2344. doi: 10.1056/NEJMoa2028836 [PubMed]
33093056 Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, et al. PLACID Trial Collaborators. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ. 2020 Oct 22;371:m3939. doi: 10.1136/bmj.m3939 [PubMed]
33113295 Chen P, Nirula A, Heller B, et al. BLAZE-1 Investigators. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Oct 28:NEJMoa2029849. doi: 10.1056/NEJMoa2029849 [PubMed]
33187978 Stebbing J, Sánchez Nievas G, Falcone M, et al. JAK inhibition reduces SARS-CoV-2 liver infectivity and modulates inflammatory responses to reduce morbidity and mortality. Sci Adv. 2020 Nov 13;7(1):eabe4724. doi: 10.1126/sciadv.abe4724 [PubMed]
33212544 Valerio L, Ferrazzi P, Sacco C, et al.; Humanitas COVID-19 Task Force. Course of D-Dimer and C-Reactive Protein Levels in Survivors and Nonsurvivors with COVID-19 Pneumonia: A Retrospective Analysis of 577 Patients. Thromb Haemost. 2020 Nov 19. doi: 10.1055/s-0040-1721317 [PubMed]
33232588 Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, et al; PlasmAr Study Group. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. N Engl J Med. 2020 Nov 24:NEJMoa2031304. doi: 10.1056/NEJMoa2031304 [PubMed]
33264556 WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2020 Dec 2:NEJMoa2023184. doi: 10.1056/NEJMoa2023184 [PubMed]
33277660 Covin S, Rutherford GW. Co-infection, SARS-CoV-2 and influenza: an evolving puzzle. Clin Infect Dis. 2020 Dec 5:ciaa1810. doi: 10.1093/cid/ciaa1810 [PubMed]
33306283 Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 11:NEJMoa2031994. doi: 10.1056/NEJMoa2031994 [PubMed]
33332778 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et al. Trial Investigators. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 17:NEJMoa2035002. doi: 10.1056/NEJMoa2035002 [PubMed]
33332779 Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):20-30. doi: 10.1056/NEJMoa2030340 [PubMed]
33356051 ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group. A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Dec 22:NEJMoa2033130. doi: 10.1056/NEJMoa2033130 [PubMed]
33417877 Salah HM, Mehta JL. Meta-Analysis of the Effect of Aspirin on Mortality in COVID-19. Am J Cardiol. 2021 Jan 6:S0002-9149(21)00003-5. doi: 10.1016/j.amjcard.2020.12.073 [PubMed]
33475701 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Jan 21:e210202. doi: 10.1001/jama.2021.0202 [PubMed]
34133856 Guimarães PO, Quirk D, Furtado RH, Maia LN, Saraiva JF, Antunes MO, Kalil Filho R, Junior VM, Soeiro AM, Tognon AP, Veiga VC, Martins PA, Moia DDF, Sampaio BS, Assis SRL, Soares RVP, Piano LPA, Castilho K, Momesso RGRAP, Monfardini F, Guimarães HP, Ponce de Leon D, Dulcine M, Pinheiro MRT, Gunay LM, Deuring JJ, Rizzo LV, Koncz T, Berwanger O; STOP-COVID Trial Investigators. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021 Jul 29;385(5):406-415. doi: 10.1056/NEJMoa2101643 [PubMed]
34480861 Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, Kartman CE, Krishnan V, Liao R, Piruzeli MLB, Goldman JD, Alatorre-Alexander J, de Cassia Pellegrini R, Estrada V, Som M, Cardoso A, Chakladar S, Crowe B, Reis P, Zhang X, Adams DH, Ely EW; COV-BARRIER Study Group. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Aug 31:S2213-2600(21)00331-3. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00331-3 [PubMed]
34534511 Ader F, Bouscambert-Duchamp M, Hites M, Peiffer-Smadja N, Poissy J, Belhadi D, Diallo A, Lê MP, Peytavin G, Staub T, Greil R, Guedj J, Paiva JA, Costagliola D, Yazdanpanah Y, Burdet C, Mentré F; DisCoVeRy Study Group. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis. 2021 Sep 14:S1473-3099(21)00485-0. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00485-0 [PubMed]
34534513 Gyselinck I, Janssens W. Remdesivir, on the road to DisCoVeRy. Lancet Infect Dis. 2021 Sep 14:S1473-3099(21)00559-4. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00559-4 [PubMed]