Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Văn Minh Quân

Update: Sep 18, 2024

Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC)

Sinh lý bệnh

(quay lại mục lục)

Khái niệm chung về DIC

Thông thường, các cục máu đông được hình thành khu trú tại các vị trí tổn thương mạch máu. Các cục máu này sau đó được ‘rã đông’ sau khi tổn thương mô hồi phục. Quá trình hình thành và tiêu biến cục máu (tiêu sợi huyết) diễn ra cục bộ và được điều hòa chặt chẽ, dựa vào sự cân bằng của các protein đối nghịch (tiền đông vs. chống đông điều hòa sự hình thành cục máu; tiêu sợi huyết vs. chống tiêu sợi huyết điều hòa sự ly giải cục máu).

Đặc điểm sinh lý bệnh cơ bản của đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) là sự hình thành cục máu đông lan tỏa một cách không kiểm soát. Sự đông máu có thể được khởi đầu bởi nhiều yếu tố (vd: lipopolysaccharides của vi khuẩn, phóng thích yếu tố mô bởi tế bào mono hoặc nhau thai, hoặc tổn thương lớp glycocalyx nội mạc). Sự cân bằng giữa tiền đông và chống đông bị phá vỡ, dẫn đến đông máu rải rác lan rộng. Các cục máu đặt ra một gánh nặng to lớn lên hệ thống tiêu sợi huyết, với nhiệm vụ ly giải toàn bộ các cục máu đông. Về sau, sự cân bằng giữa tiêu sợi huyết và chống tiêu sợi huyết sụp đổ, do quá nhiều protein bị tiêu thụ.

DIC có thể gây ra nhiều mối đe dọa đến tính mạng

1. Đông máu vi mạch rải rác có thể gây giảm tưới máu và tổn thương mô. Điều này được nhân rộng do sự sụt giảm các protein tiêu sợi huyết, làm cản trở sự ly giải cục máu (”fibrinolytic shutdown”).
2. Giảm các protein chống đông góp phần hình thành huyết khối mạch máu lớn (vd: huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi).
3. Giảm các protein tiền đông có thể dẫn tới xuất huyết.

DIC cấp tính vs. mạn tính

• DIC cấp tính là hậu quả của một “trigger” cấp lên hệ thống đông máu (vd: nhiễm khuẩn huyết hoặc chấn thương). Điều này dẫn tới sự sụt giảm đột ngột và đáng kể các yếu tố đông máu, dẫn đến mất cân bằng cầm máu.
• Chương này chủ yếu thảo luận về DIC cấp - liên quan mật thiết hơn ở môi trường hồi sức.
• DIC mạn tính đề cập đến sự hoạt hóa đông máu mạn tính, thường do ung thư biểu mô tuyến rải rác. Điều này gây ra sự tiêu thụ dần dần các yếu tố đông máu, có thể được bù trừ bằng sự sản sinh các yếu tố đông máu bổ sung. Do đó, triệu chứng và bất thường labo ít rõ rệt (thỉnh thoảng có tên gọi là “DIC còn bù mạn tính”).

Triệu chứng

(quay lại mục lục)

DIC có thể không có triệu chứng, hoặc có thể gây chảy máu và huyết khối. Triệu chứng bị chi phối giữa chảy máu hoặc huyết khối.

Huyết khối vi mạch gây suy cơ quan

Các huyết khối vi mạch là căn nguyên tiềm tàng của suy đa cơ quan. Ngoại trừ da, thường rất khó hoặc không thể nhận biết được huyết khối vi mạch đang diễn ra. Các biểu hiện phổ biến nhất là:

• (1) Suy thận.
• (2) Hội chứng nguy kịch hô hấp cấp (ARDS).
• (3) Biểu hiện thần kinh bao gồm sảng, hôn mê, co giật.
• (4) Suy thượng thận (hội chứng Waterhouse-Friedrichsen) là hậu quả của huyết khối vi mạch, với sự chuyển dạng xuất huyết về sau. Có thể thúc đẩy cơn suy thượng thận cấp.
• (5) Da: ban xuất huyết bạo phát (tắc nghẽn vi mạch ở da gây hoại thư). Đây là dạng nặng nề nhất của DIC đòi hỏi điều trị tích cực.

Huyết khối mạch máu lớn

• Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT).
• Thuyên tắc phổi (PE).

Chảy máu

• Chấm xuất huyết và ban xuất huyết trên da.
• Chảy máu rỉ rả tại vị trí catheter hoặc màng nhầy.
• Chảy máu đe dọa tính mạng do xuất huyết tiêu hóa hoặc xuất huyết não. Tuy nhiên, trong hầu hết các dạng DIC, chảy máu nặng ít phổ biến.

Cận lâm sàng

(quay lại mục lục)

Xét nghiệm sàng lọc DIC

• Công thức máu.
• INR hoặc PTT.
• Fibrinogen.
• D-dimer.

D-dimer

• D-dimer luôn luôn tăng trong DIC, thường rất đáng kể (vd: >4,000 ng/mL).
• Một D-dimer bình thường về cơ bản có thể loại trừ DIC.
• D-dimer tăng cao là một dấu hiệu không đặc hiệu. Việc đo lặp lại nhiều lần và phát hiện D-dimer tăng cấp tính có thể gợi ý nhiều hơn đến DIC đang hoạt động (38861325). Tuy nhiên, trong giai đoạn muộn của DIC do nhiễm trùng huyết, quá trình tiêu sợi huyết có thể bị ức chế (hiện tượng “đóng cửa tiêu sợi huyết” – fibrinolytic shutdown), dẫn đến việc D-dimer không tiếp tục tăng thêm.

Giảm tiểu cầu

• Giảm tiểu cầu mức độ trung bình thường gặp trong DIC. Số lượng tiểu cầu <30,000/uL là không phổ biến (25413378, 22735856, 26308340, 23159146, 19581801).
• Giảm tiểu cầu có thể là xét nghiệm nhạy cảm nhất trong việc xác định DIC (30828800). Sự giảm dần số lượng tiểu cầu thường là bất thường xét nghiệm đầu tiên được ghi nhận (30634199). Dĩ nhiên, giảm tiểu cầu không đặc hiệu cho DIC, vì đây là tình trạng rất phổ biến tại ICU do nhiều nguyên nhân khác nhau (xem thêm tại đây).

Bất thường INR và PTT

• Tăng INR và PTT củng cố chẩn đoán DIC. Tuy nhiên, chúng có thể bình thường trong hơn 1/2 số bệnh nhân DIC (30634199).
• Các bất thường này có thể không tương xứng với tình trạng giảm đông trên lâm sàng (do chúng chỉ đo lường các yếu tố đông máu, chứ không phản ánh sự thiếu hụt của các yếu tố chống đông, ví dụ như protein C và protein S).
• Trong DIC do nhiễm trùng huyết, thời gian PTT kéo dài có thể xảy ra muộn hơn so với PT khi DIC tiến triển. Điều này là do PTT bị giảm do tăng yếu tố VIII (27578502).

Fibrinogen

• Fibrinogen là dấu ấn ít nhạy nhất để chẩn đoán DIC, với độ nhạy chỉ khoảng 25% (30634199). Mặc dù fibrinogen giảm thấp có thể hỗ trợ chẩn đoán DIC, nhưng hiện tượng này thường không xuất hiện trên lâm sàng.
• Nồng độ fibrinogen giảm nghiêm trọng có thể làm dấy lên nghi ngờ về tình trạng tăng tiêu sợi huyết (hyperfibrinolysis).
• Nhiễm trùng huyết làm tăng nồng độ fibrinogen, do đó DIC do nhiễm trùng huyết có thể đi kèm với mức fibrinogen bình thường hoặc tăng. Việc fibrinogen giảm dần có thể gợi ý DIC đang tiến triển với hiện tượng tiêu thụ fibrinogen.

Nồng độ antithrombin-III

• Antithrombin-III thường bị tiêu thụ trong DIC. Nồng độ antithrombin-III giảm có thể góp phần gây ra hiện tượng kháng heparin ở những bệnh nhân mắc DIC.
• Nồng độ antithrombin-III thấp có thể hữu ích trong việc phát hiện sớm DIC ở giai đoạn sớm (nonovert DIC), vì mức antithrombin-III thường giảm trước khi có biểu hiện rối loạn đông máu rõ rệt do tiêu thụ. (38861325)
• Các nguyên nhân khác làm giảm nồng độ antithrombin-III:
• Tiếp xúc với thiết bị cơ học (vd: lọc máu, ECMO, và có thể là IABP).
• Thuốc (đặc biệt là truyền heparin không phân đoạn). (71399)
• Xơ gan.
• Hội chứng thận hư.

Thiếu máu tan máu vi mạch (MAHA) có thể xuất hiện

• Thiếu máu tan máu vi mạch có thể xảy ra do vi huyết khối ở mao mạch. Điều này gây tán huyết nội mạch tạo ra các mảnh vỡ hồng cầu (schistocytes).

Vai trò của TEG (đo độ đàn hồi cục máu đông) trong DIC

• Bệnh nhân DIC thường giảm cả yếu tố đông máu lẫn các protein chống đông nội sinh. Điều này tạo nên một tình huống có vẻ như là giảm đông khi dựa vào các xét nghiệm cổ điển (vd: số lượng tiểu cầu và INR) - nhưng thực tế là tăng đông.
• TEG là một xét nghiệm tích hợp máu toàn phần giúp làm rõ sự cân bằng chung của quá trình đông máu.
• TEG thường cho thấy biểu hiện tăng đông trong giai đoạn sớm của DIC (vd: R-time giảm). Ở giai đoạn sau khi DIC tiến triển nặng, TEG biểu hiện tình trạng giảm đông.
• MA (biên độ tối đa) giảm có thể là bất thường phổ biến nhất trên TEG của DIC. (33682140)

Nguyên nhân

(quay lại mục lục)

Nhiễm khuẩn huyết do nhiều tác nhân, đáng chú ý nhất là:

• Vi khuẩn (huyết khối nổi trội).
• Vi khuẩn gram âm.
• Vi khuẩn sinh độc tố (vd: liên cầu nhóm A).
• Virus (vd:, sốt xuất huyết).
• Sốt rét.

Tổn thương mô trực tiếp

• Phẫu thuật.
• Chấn thương (đặc biệt là tổn thương não do chấn thương).
• Tổn thương do nhiệt độ:
• Bỏng nhiệt hoặc bỏng lạnh.
• Sốc nhiệt (huyết khối nổi trội).
• Hội chứng thuyên tắc mạch do mỡ.
• Tan máu nội mạch:
• Phản ứng truyền máu.
• Sốt rét.

Bệnh lý ác tính, đặc biệt là:

• Bạch cầu cấp dòng tiền tủy (AML-M3) và bạch cầu cấp dòng mono (AML-M5) - có xu hướng gây ra dạng tăng tiêu sợi huyết của DIC, với chảy máu nổi trội.
• Ung thư biểu mô tuyến (đặc biệt là tụy, tuyến tiền liệt, phổi, dạ dày, buồng trứng). Thường là mạn tính, dạng DIC còn bù với xu hướng tăng đông.
• Hóa trị liệu.

Tai biến sản khoa (thường xuất huyết & tăng tiêu sợi huyết nổi trội)

• Nhau bong non.
• Tắc mạch ối.
• Tiền sản giật, hội chứng HELLP.
• Suy thai.
• Sốc nhiễm trùng sản phụ (nhiễm liên cầu nhóm A, viêm màng ối).
• Gan nhiễm mỡ cấp tính thai kỳ.

Nguyên nhân khác

• Sau hồi sức tim phổi (huyết khối chủ yếu) (29255070).
• Bệnh lý mạch máu collegen nặng, viêm mạch.
• Do thuốc.
• Giảm tiểu cầu do heparin (HIT) có thể gây DIC trong khoảng 10% trường hợp (mặc dù 2 bệnh lý này thường riêng biệt).
• Viêm gan nặng.
• Dị dạng mạch máu (vd: u máu khổng lồ hoặc phình động mạch chủ lớn; thường xuất huyết nổi trội).
• Hội chứng kháng phospholipid toàn phát (CAPS).
• Hội chứng thực bào máu (HLH).

Chẩn đoán phân biệt

(quay lại mục lục)

[1/5] DIC vs. Giảm tiểu cầu đơn độc do nhiễm trùng huyết

• Nhiễm khuẩn huyết có thể gây giảm tiểu cầu thông qua nhiều cơ chế khác nhau: (29255070)
• Giảm sản xuất tiểu cầu.
• Tăng tiêu thụ tiểu cầu (thỉnh thoảng do hoạt hóa đại thực bào).
• Cô lập tiểu cầu tại lách.
• Nếu bệnh nhân nhiễm trùng huyết bị giảm tiểu cầu mà không kèm theo những bất thường khác về yếu tố đông máu (vd: INR và PTT bình thường) thì những bệnh nhân này không bị DIC.

[2/5] DIC vs. Giảm tiểu cầu do heparin (HIT)

• Một đặc điểm hữu ích để phân biệt HIT và DIC là tính chất mạn tính. DIC thường xuất hiện dần dần, bắt đầu vào khoảng thời gian nhập viện. Ngược lại, HIT có xu hướng khởi phát đột ngột, hơn năm ngày sau khi tiếp xúc với heparin. Thang điểm 4T có thể được sử dụng để xác định nguy cơ mắc HIT một cách chính xác hơn.
• Hầu hết những bệnh nhân bị HIT không có DIC. Tuy nhiên, HIT nặng có thể khởi phát DIC trong khoảng 10% trường hợp.
• HIT đơn độc thường gây ra những biểu hiện sau:
• Số lượng tiểu cầu không giảm đáng kể (vd: tiểu cầu >20,000/uL).
• INR và fibrinogen có thể bình thường.
• HIT biến chứng DIC có thể gây ra những biểu hiện sau:
• Số lượng tiểu cầu có thể giảm nặng (vd: tiểu cầu <20,000/uL).
• INR kéo dài và giảm fibrinogen có thể xảy ra.

Thang điểm 4T trong phân tầng nguy cơ mắc HIT

Diễn giải thang điểm 4T

[3/5] Xơ gan vs. DIC vs. AICF (tiêu sợi huyết & đông máu nội mạch tăng tốc)

Xơ gan là một yếu tố nguy cơ của DIC bởi vì bệnh nhân xơ gan thường bị giảm cả nồng độ các yếu tố đông máu và protein chống đông (vd: protein C và protein S). Với nồng độ các protein này thấp ngay từ đầu, bệnh nhân xơ gan có sự cân bằng mong manh giữa yếu tố đông máu và yếu tố chống đông, dễ dàng bị phá vỡ khi có một tổn thương cấp tính. Do đó, xơ gan thường có thể cùng tồn tại với DIC. Bệnh nhân xơ gan giai đoạn tiến triển cũng có nguy cơ bị tăng tiêu sợi huyết nguyên phát (với tên gọi là AICF - tiêu sợi huyết & đông máu nội mạch tăng tốc).

• D-dimer:
• Những bệnh nhân xơ gan ổn định thường có D-dimer tăng nhẹ.
• D-dimer tăng cao rõ rệt gợi ý DIC hoặc AICF.
• Số lượng tiểu cầu:
• Xơ gan có thể gây giảm tiểu cầu, nhưng thường ổn định.
• Số lượng tiểu cầu ổn định là dấu hiệu không phù hợp với chẩn đoán DIC. (29255070)
• INR:
• Xơ gan thường làm tăng INR.
• INR ổn định hoặc gần ngưỡng bình thường là dấu hiệu không phù hợp với DIC. (29255070)
• Yếu tố VIII:
• Ở bệnh nhân xơ gan ổn định, nồng độ yếu tố VIII thường bình thường hoặc tăng (được sản xuất bởi tế bào nội mô).
• Nồng độ yếu tố VIII thấp gợi ý DIC.
• LY-30 tăng trên TEG: Củng cố chẩn đoán tăng tiêu sợi huyết (nhưng rất ít nhạy đối với ACLF).
• Antithrombin III: Có thể giảm bởi xơ gan và/hoặc DIC.

[4/5] DIC vs. Bệnh lý vi mạch huyết khối (vd: TTP)

• Cả DIC và bệnh lý vi mạch huyết khối (TMA) có thể dẫn tới thiếu máu, hình thành mảnh vỡ hồng cầu, và giảm tiểu cầu. Tuy nhiên, các mảnh vỡ hồng cầu là biểu hiện rõ ràng hơn trong TMA so với DIC.
• Các bệnh nhân TTP (ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối), HUS (hội chứng tăng ure máu tán huyết), hoặc bệnh lý vi mạch huyết khối do thuốc thường có yếu tố đông máu bình thường (vd: INR, PTT, fibrinogen) vì các cục máu đông được tạo thành từ tiểu cầu và không liên quan đến việc hoạt hóa hệ thống đông máu. Tương tự, D-dimer bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ (29255070).

[5/5] DIC vs. CAPS (hội chứng kháng thể kháng phospholipid toàn phát)

• Phân biệt có thể rất khó khăn vì CAPS gây ra DIC trong khoảng 25% trường hợp.
• Các đặc điểm gợi ý CAPS bao gồm:
• Tiền sử mắc bệnh lý mô liên kết (đặc biệt là hội chứng kháng thể kháng phospholipid).
• Tiền sử thai lưu, hoặc khởi phát bệnh sau mang thai.
• Mới ngưng thuốc kháng đông gần đây.
• Biểu hiện trên da (vd: hoại tử da hoặc viêm mạch mạng xanh tím).
• Xem thêm về CAPS tại đây.

Tiêu chuẩn chẩn đoán

(quay lại mục lục)

DIC là một chẩn đoán lâm sàng

Không có một xét nghiệm nào có thể chẩn đoán DIC. Thay vào đó, chẩn đoán DIC chủ yếu dựa vào 3 thành tố:

• [1] Tập hợp các bất thường xét nghiệm phù hợp với DIC.
• [2] Sự hiện diện của bệnh lý có thể gây DIC (vd: chấn thương, nhiễm trùng huyết).
• [3] Loại trừ các chẩn đoán khả dĩ khác gây bất thường đông máu (vd: xem chẩn đoán phân biệt ở phần trên).

Hệ thống thang điểm DIC

• Có một số hệ thống tính điểm DIC. Thang điểm ISTH (Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối & Cầm máu) hiện nay được chấp thuận và sử dụng rộng rãi nhất.
• Các hệ thống tính điểm giúp cung cấp một thang đo khách quan nhưng không hoàn hảo.
• Ở giai đoạn sớm của DIC, bệnh nhân có thể chưa đạt đủ điểm để chẩn đoán DIC (đôi khi được gọi là “DIC chưa rõ ràng” — “non-overt DIC”). Nếu vẫn còn nghi ngờ về khả năng mắc DIC, có thể lặp lại các xét nghiệm đông máu sau 12–24 giờ để xác định xem bệnh nhân có đang tiến triển DIC hay không. Thường thì sự thay đổi xu hướng trong chuỗi xét nghiệm sẽ cung cấp nhiều thông tin hơn là một bộ xét nghiệm đơn lẻ (ví dụ: fibrinogen giảm dần từ 300 mg/dL xuống 100 mg/dL sẽ đáng lo ngại hơn là fibrinogen duy trì ổn định ở mức thấp 100 mg/dL).

Bệnh lý đông máu do nhiễm trùng huyết (SIC)

(quay lại mục lục)

Bệnh lý đông máu do nhiễm trùng huyết (SIC — Sepsis-induced coagulopathy) là gì?

• SIC về cơ bản đề cập đến DIC gây ra do nhiễm trùng huyết.
• Nhiễm trùng huyết có xu hướng tạo nên một dạng đặc biệt của DIC, với các tính chất sau:
• Các vấn đề nổi trội thường là tăng đông và huyết khối vi mạch.
• Nồng độ fibrinogen nhìn chung nằm trong giới hạn bình thường.
• Quá trình tiêu sợi huyết bị ức chế, dẫn đến sự suy giảm khả năng ly giải vi huyết khối.
• Thang điểm SIC được thiết kế đặc hiệu để xác định DIC trong bối cảnh nhiễm trùng huyết (bảng bên dưới).
• Đối với những bệnh nhân nhiễm trùng huyết, thang điểm SIC thường nhạy hơn thang điểm ISTH DIC. Ví dụ, các bệnh nhân sẽ thường thỏa tiêu chuẩn SIC trước khi biến chuyển nặng và thỏa tiêu chuẩn ISTH DIC (31099127). Tuy nhiên, bệnh nhân có SIC dường như có tỷ lệ tử vong tương đương với những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn DIC nghiêm ngặt hơn của ISTH – điều này cho thấy rằng độ nhạy tăng lên của thang điểm SIC có thể không phải trả giá bằng việc giảm độ đặc hiệu. (31410983). Thật không may, vì hiện không có tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán DIC, nên không thể xác định chắc chắn hệ thống chấm điểm nào là tối ưu.

Chúng ta sử dụng khái niệm SIC trên lâm sàng như thế nào?

• Giá trị lâm sàng của khái niệm SIC vẫn chưa rõ ràng vì hiện tại chưa có liệu pháp điều trị nào được chứng minh hiệu quả cho tình trạng này. Có thể chúng ta đang bỏ sót nhiều bệnh nhân nhiễm trùng huyết mắc SIC, nhưng điều đó có thực sự quan trọng?
• Có thể sử dụng thang điểm SIC như một công cụ sàng lọc DIC trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết (lưu đồ bên dưới) (31099127).
• Cần lưu ý rằng nhiều quá trình bệnh lý có thể gây giảm tiểu cầu kèm theo INR tăng nhẹ. Do đó, những bệnh nhân đáp ứng tiêu chí của SIC không nhất thiết là đã mắc DIC. Thay vào đó, những bệnh nhân này cần được đánh giá cẩn thận với việc xem xét đến các chẩn đoán phân biệt khác (ví dụ: xơ gan, giảm tiểu cầu do heparin).

Điều trị

(quay lại mục lục)

Một số type DIC cần có phương pháp điều trị đặc hiệu

1. DIC do APL (bạch cầu cấp dòng tiền tủy): 📖
2. Ban xuất huyết bạo phát: 📖

Điều trị nguyên nhân nền

• Nguyên lý quan trọng nhất trong kiểm soát DIC là điều trị nguyên nhân nền.
• DIC do sốc nhiễm trùng có lẽ là ví dụ điển hình nhất của việc này - điều trị tổng thể nên tập trung vào các nguyên lí cơ bản của chăm sóc nhiễm trùng huyết.

[1/2] Sử dụng chống đông để điều trị vi huyết khối hoặc huyết khối rõ ràng

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT)

• Nên dự phòng DVT cho mọi bệnh nhân ICU trừ khi có chống chỉ định. Các chống chỉ định bao gồm:
• Đang chảy máu.
• Giảm tiểu cầu nặng (vd: số lượng tiểu cầu <30,000/uL). (30828800)
• Giảm fibrinogen nặng (vd: fibrinogen <80 mg/dL).
• Dự định thực hiện thủ thuật có nguy cơ chảy máu (vd: phẫu thuật thần kinh, chọc dịch não tủy).
• Phân tích dưới nhóm của các thử nghiệm SCARLET và KYBERSEPT về antithrombin III và thrombomodulin cho thấy rằng các chất chống đông này có thể mang lại lợi ích - nhưng chỉ ở những bệnh nhân không sử dụng đồng thời heparin. Điều này gián tiếp cho thấy rằng heparin có thể mang lại những lợi ích tương tự như các thuốc chống đông đắt tiền hơn.

Sử dụng heparin liều điều trị

• Cơ sở lý luận:
• Về mặt lý thuyết, chống đông bằng heparin có thể ngăn chặn quá trình huyết khối đang diễn ra, qua đó làm dừng bất thường chính của DIC (sự hoạt hóa lan tỏa của quá trình đông máu).
• Đáng tiếc là các nghiên cứu về việc sử dụng heparin liều điều trị nhìn chung không cho kết quả ấn tượng. Do đó, chống đông bằng heparin chưa được chỉ định trong hầu hết các trường hợp DIC.
• Các chỉ định tiềm năng của sử dụng heparin liều điều trị:
• [1] Huyết khối trên lâm sàng (vd: DVT hoặc thuyên tắc phổi).
• 💡 Nên khảo sát DVT ở nhóm bệnh nhân này sớm nếu có bất kỳ nghi ngờ nào về khả năng có DVT.
• [2] Ban xuất huyết bạo phát (dạng DIC này đòi hỏi một chiến lược điều trị hoàn toàn khác biệt).
• [3] Thiếu máu cục bộ đầu chi nặng có thể là một chỉ định cân nhắc chống đông. (33555051)
• [4] Nếu có một chỉ định khác cần sử dụng chống đông (vd: rung nhĩ), thì sự hiện diện của DIC là một yếu tố ủng hộ sử dụng.
• Truyền heparin liên tục có thể được ưu tiên lựa chọn đối với:
• Bệnh nhân bị DIC thường có tình trạng đề kháng heparin do nồng độ antithrombin III thấp. Do đó, có thể cần sử dụng liều heparin cao hơn so với bình thường. Nếu heparin trọng lượng phân tử thấp được dùng theo liều dựa trên cân nặng mà không đo nồng độ anti-Xa, điều này có thể dẫn đến tình trạng chống đông dưới mức điều trị.
• Việc truyền heparin về lý tưởng nên được điều chỉnh liều dựa trên nồng độ anti-Xa. Bệnh nhân DIC thường có thời gian PTT tăng ngay từ ban đầu, điều này có thể gây nhầm lẫn nếu dùng PTT để theo dõi liều heparin.
• Thảo luận thêm về đề kháng heparin: 📖

[2/2] Bồi phụ chế phẩm máu (thường nên tránh)

Truyền tiểu cầu

• Nhìn chung nên tránh truyền tiểu cầu, trừ khi:
• Tiểu cầu <10,000/uL.
• Có kế hoạch làm thủ thuật với nguy cơ chảy máu cao.
• Đang chảy máu.
• Đối với những bệnh nhân đang chảy máu hoặc đang chờ làm thủ thuật, nhắm mục tiêu tiểu cầu >30,000-50,000/uL có thể thích hợp (29255070).
• Do tiểu cầu vẫn tiếp tục bị tiêu thụ, hiệu quả từ việc truyền tiểu cầu có thể không như mong đợi.

Bồi phụ fibrinogen

• Nồng độ fibrinogen thấp đáng kể có thể làm tăng nguy cơ chảy máu, bao gồm cả xuất huyết nội sọ.
• Nên cố gắng duy trì nồng độ fibrinogen >~50-80 mg/dL (mục tiêu này có thể cá thể hóa ở một mức độ nhất định, tùy thuộc vào nguy cơ chảy máu so với nguy cơ huyết khối).
• Đối với những bệnh nhân đang chảy máu hoặc đang chờ làm thủ thuật, nhắm mục tiêu fibrinogen >~150 mg/dL có thể thích hợp. Nhiều nguồn tài liệu khác nhau khuyến cáo các mục tiêu dao động từ >100 mg/dL đến >200 mg/dL, với rất ít bằng chứng ủng hộ. Mức mục tiêu nên được cá thể hóa đối với từng bệnh nhân, dựa trên đánh giá tổng thể về nguy cơ xuất huyết và tình trạng đông máu (vd: ở những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu nặng, nhắm mục tiêu fibrinogen cao hơn có thể bù trừ phần nào cho tình trạng giảm tiều cầu).
• Nồng độ fibrinogen có thể được củng cố bằng cách sử dụng tủa lạnh hoặc chế phẩm fibrinogen cô đặc.

Bồi phụ yếu tố đông máu (vd: plasma tươi đông lạnh)

• Điều này dễ gây nhầm lẫn vì các xét nghiệm đông máu cổ điển (vd: INR) không phản ánh chính xác xu hướng đông máu thực sự. INR chỉ đo các yếu tố đông máu (mà bỏ qua các chất chống đông nội sinh như protein C và protein S).
• Đo độ đàn hồi cục máu (TEG) có khả năng là một công cụ tốt hơn giúp xác định chính xác cân bằng đông máu. Sử dụng TEG trên những bệnh nhân DIC vẫn chưa được nghiên cứu cụ thể. Tuy nhiên, TEG đã được chứng minh vai trò trước đây trong việc kiểm soát các bệnh lý đông máu cực kỳ phức tạp tại phòng mổ (vd: ghép gan, đa chấn thương, phẫu thuật bắc cầu tim phổi) - nhiều người trong số này chắc chắn đã mắc DIC. Do đó, việc mở rộng sử dụng TEG để cá thể hóa lựa chọn chế phẩm máu tại ICU là một hướng tiếp cận hợp lý.
• Tốt hơn là không nên điều trị dựa vào các giá trị INR và PTT. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân đang chảy máu hoặc sắp thực hiện thủ thuật, việc bồi phụ các yếu tố đông máu là cần thiết nếu TEG cho thấy có rối loạn đông máu do thiếu enzym (ví dụ: R-time kéo dài).
• Plasma tươi đông lạnh (FFP) trước đây được sử dụng để bồi phụ yếu tố đông máu. Tuy nhiên, có thể lựa chọn phức hợp prothrombin cô đặc (đặc biệt ở những bệnh nhân có quá tải dịch).

Sử dụng vitamin K

• Có thể khó xác định liệu có thiếu hụt vitamin K hay không (bởi vì INR kéo dài xuất phát từ DIC).
• Nếu nghi ngờ thiếu hụt vitamin K, nên sử dụng vitamin K theo kinh nghiệm (vd: 10 mg truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút).

Ban xuất huyết bạo phát

Cơ bản về ban xuất huyết bạo phát

(quay lại mục lục)

Ban xuất huyết bạo phát là gì?

• Ban xuất huyết bạo phát (purpura fulminans) là một thể huyết khối nghiêm trọng của DIC, được đặc trưng bởi huyết khối vi mạch gây hoại tử da (thường gặp nhất ở các chi và ngón).
• Ở người lớn, ban xuất huyết bạo phát thường do nhiễm trùng nặng gây ra. Tuy nhiên, mối đe dọa chính đến tính mạng và các chi thường là do chính “purpura fulminans” (hơn là do nhiễm trùng). Không hiếm trường hợp bệnh nhân bị hoại tử và phải cắt bỏ ngón hoặc chi do biến chứng này.

Các thể ban xuất huyết bạo phát

• Ba thể:
• (1) Thể bẩm sinh (biểu hiện ngay sau sinh do thiếu hụt bẩm sinh protein C, protein S, hoặc antithrombin III).
• (2) Thể hậu nhiễm trùng (cực kỳ hiếm, do tự kháng thể làm giảm hoạt động của protein S).
• (3) Thể nhiễm trùng cấp (phổ biến nhất ở người lớn, là biến chứng của DIC nặng).
• Phần còn lại của chương này sẽ thảo luận về thể nhiễm trùng cấp.

Sinh lý bệnh

(quay lại mục lục)

Thiếu hụt protein C mắc phải

• Ban xuất huyết bạo phát có thể do thiếu hụt protein C bẩm sinh hoặc mắc phải gây ra. Trong bối cảnh sốc nhiễm trùng, tình trạng thiếu hụt protein C là mắc phải (acquired).
• Các nguyên nhân gây thiếu hụt protein C bao gồm: (16635072)
• Tiêu thụ protein C do hình thành thrombin quá mức. (30396911)
• Giảm tổng hợp protein C tại gan do rối loạn chức năng gan (ban xuất huyết bạo phát có liên quan đến sốc gan).
• Thoái giáng protein C do elastase được phóng thích bởi bạch cầu.
• Sự suy giảm protein C dẫn đến mất cân bằng trong hệ thống đông máu, khiến cơ chế kiểm soát chống đông không đủ để ngăn chặn tình trạng đông máu quá mức.

Hậu quả của thiếu hụt protein C

• Bình thường, protein C được hoạt hóa bởi thrombin (IIa), quá trình này được hỗ trợ bởi thrombomodulin (hình A phía trên). Thrombin nhìn chung có vai trò thúc đẩy đông máu, nhưng khi hoạt hóa protein C, thrombin tham gia vào cơ chế ức chế ngược hệ thống đông máu.
• Protein C hoạt hóa có một số tác dụng làm giảm quá trình đông máu:
• Bất hoạt yếu tố Va và VIIIa (ức chế đông máu enzym).
• Ức chế PAI-1 (plasminogen-activator inhibitor-1) — điều này nhìn chung sẽ có xu hướng tăng cường quá trình tiêu sợi huyết.
• Cắt PAR-1 (protease-activated receptor-1), qua đó truyền tín hiệu chống viêm và chống chết tế bào đến tế bào nội mô (giúp bảo vệ tế bào này).
• Thiếu hụt protein C có thể dẫn đến sự sản xuất fibrin quá mức, cũng như giảm khả năng tiêu sợi huyết. Hậu quả là lắng đọng fibrin lan tỏa trong vi tuần hoàn, gây tổn thương mô do thiếu máu cục bộ.

Các nguyên nhân phổ biến

(quay lại mục lục)

• Nhiễm trùng do vi khuẩn:
• [#1] Não mô cầu (~20% số bệnh nhân tiến triển ban xuất huyết bạo phát, đặc biệt là sau khi điều trị bằng eculizumab).
• [#2] Phế cầu (đặc biệt ở những bệnh nhân không có lách hoặc giảm chức năng lách). (34846563)
• Streptococcus pyogenes.
• Haemophilus influenzae.
• Capnocytophaga canimorsus.
• Tụ cầu vàng.
• Gram âm (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis).
• (Ít gặp hơn: Enterococcus faecalis, Leptospira, Rickettsia rickettsii, Vibrio parahaemolyticus)
• Nhiễm trùng do virus:
• VZV.
• Virus tây sông Nile.
• Rubeola virus.
• Plasmodium falciparum.
• Nhiễm trùng do nấm:
• Cryptococcus neoformans.
• Aspergillus spp.
• Fusarium spp.

Dấu hiệu lâm sàng

(quay lại mục lục)

[1] Các dấu hiệu ở da ban đầu

• Các dát đỏ, không mất màu khi ấn, loang lổ trên da với bờ mỏng, dạng lưới, không đều.
• Các tổn thương thường nổi trội ở chi.
• Ban đầu, vùng da có thể đau và cứng lại.
• Các dấu hiệu này dường như đại diện cho biểu hiện ban đầu của vi huyết khối tại các mạch máu nhỏ ở lớp bì da.

[2] Tiến triển nhanh đến hoại tử da trong 24-48 giờ

• Hoại tử trung tâm xảy ra, tạo thành các tổn thương hoại tử màu đen (với hoại tử toàn bộ bề dày lớp da). Khi bị hoại tử, vùng da có thể mất cảm giác.
• Hoại tử có thể bắt đầu ở các chi và lan dần về phía gần cơ thể.
• Xuất huyết vào vùng da hoại tử có thể dẫn đến sự hình thành bọng nước.
• Cuối cùng, các vảy hoại tử cứng có thể hình thành.

Tổn thương các cơ quan khác

• Tổn thương da là biểu hiện dễ thấy nhất, nhưng huyết khối ở các mạch máu nhỏ - vừa tại những cơ quan khác trong cơ thể cũng có thể gây suy tạng. Do đó, “purpura fulminans” có thể được xem như một bệnh lý tắc nghẽn mạch máu nhỏ.
• Xuất huyết thượng thận (hội chứng Waterhouse-Friderichsen):
• Khởi đầu bằng sự nhồi máu các mạch máu nhỏ trong tuyến thượng thận, sau đó chuyển dạng xuất huyết, chảy máu vào trong tuyến thượng thận.
• Quá trình này có thể dẫn đến suy thượng thận, từ đó gây ra cơn suy thượng thận cấp.
• Suy thận do huyết khối cầu thận.

Xét nghiệm chẩn đoán

(quay lại mục lục)

Cận lâm sàng

• Thời gian đông máu kéo dài:
• INR có thể bình thường hoặc tăng (trong khoảng ~1-3). (32356378)
• PTT thường tăng (~1-3 lần giá trị giới hạn trên). (32356378)
• Fibrinogen:
• Có thể thấp, bình thường, hoặc cao. Nhiễm trùng có xu hướng tăng fibrinogen, trong khi DIC có thể tiêu thụ fibrinogen. Do đó, chỉ một thiểu số bệnh nhân có mức fibrinogen thấp (32015972). Trái với quan niệm phổ biến, nồng độ fibrinogen bình thường không loại trừ chẩn đoán DIC hoặc “purpura fulminans”.
• D-dimer:
• Xét nghiệm này có thể là bất thường nhạy nhất trong ban xuất huyết bạo phát.
• D-dimer thường tăng rất cao (thường nằm trong khoảng ~5.000–30.000 ng/mL).
• Số lượng tiểu cầu: Giảm tiểu cầu được ghi nhận ở hầu hết bệnh nhân (ví dụ: trong khoảng 25.000–150.000/uL).
• Nồng độ protein C giảm:
• Nồng độ sẽ bị giảm (vd: dưới 40% so với bình thường).
• Đây là một xét nghiệm gửi ngoài tại hầu hết các bệnh viện và thường mất vài ngày mới có kết quả. Vì vậy, nó không có giá trị trong xử trí cấp cứu cho bệnh nhân.
• (Đối với bệnh nhân có nguy cơ cao mắc “purpura fulminans”, nên xem xét chỉ định các xét nghiệm sau: fibrinogen, D-dimer, nồng độ protein C, nồng độ protein S, antithrombin III, các yếu tố đông máu bao gồm yếu tố II, V, VII, VIII, IX, X).

Sinh thiết da

• Sinh thiết da có thể được sử dụng để phân biệt ban xuất huyết bạo phát với các tình trạng khác (ví dụ: viêm mạch). Trong ban xuất huyết bạo phát, sinh thiết sẽ cho thấy huyết khối trong các mạch máu ở lớp bì mà không có dấu hiệu viêm mạch.
• Cấy mẫu sinh thiết da có thể phát hiện tác nhân vi khuẩn gây bệnh ở những bệnh nhân bị ban xuất huyết bạo phát do não mô cầu. (34846563)
• Sinh thiết da thường không cần thiết. Trong những trường hợp mà chẩn đoán ban xuất huyết bạo phát gần như chắc chắn dựa trên lâm sàng, không nên trì hoãn điều trị chỉ để chờ kết quả sinh thiết da.

Chẩn đoán

(quay lại mục lục)

Chẩn đoán thường rõ ràng dựa trên quan sát các tổn thương da đặc trưng trong bối cảnh lâm sàng phù hợp (ví dụ: sốc nhiễm trùng) và mô hình xét nghiệm đặc trưng. Tuy nhiên, trong những trường hợp chẩn đoán không rõ ràng, cần xem xét các chẩn đoán phân biệt sau đây: (29157918)

Chẩn đoán phân biệt

• Hội chứng kháng phospholipid toàn phát (CAPS).
• Giảm tiểu cầu do heparin.
• Viêm cân cơ hoại tử.
• Hoại tử do do Warfarin.
• Viêm mạch (vd: viêm mạch IgA, viêm mạch do cryoglobulin).
• Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP).
• Ngộ độc cocaine/levamisole.

Điều trị

Kháng sinh & Kiểm soát ổ nhiễm

(quay lại mục lục)

Kháng sinh

• Lựa chọn kháng sinh phụ thuộc vào bối cảnh lâm sàng.
• Xem xét sử dụng liều viêm màng não nếu nghi ngờ viêm màng não (vd: ceftriaxone 2 gam tĩnh mạch mỗi 12 giờ).

Steroid liều stress

• Nhồi máu tuyến thượng thận có thể xảy ra và cần điều trị bằng steroid liều stress (stress-dose).
• So sánh với sốc nhiễm trùng nói chung, nên khởi trị steroid sớm hơn một chút. (27583208)

Thuốc vận mạch & tăng co bóp cơ tim

• Tránh sử dụng thuốc co mạch càng nhiều càng tốt. Thuốc co mạch không phải là nguyên nhân gây hoại tử mô trong ban xuất huyết bạo phát, nhưng sử dụng quá mức có thể làm tình trạng trầm trọng hơn.
• Sử dụng các thuốc làm tăng cung lượng tim nếu có thể (ví dụ: chọn epinephrine làm thuốc chính thay vì norepinephrine).
• Tránh sử dụng vasopressin vì nó có thể thúc đẩy thiếu máu cục bộ đầu chi nhiều hơn các thuốc vận mạch khác.

Heparin & đề kháng heparin

(quay lại mục lục)

Truyền heparin không phân đoạn thường được khuyến cáo

• Một số nghiên cứu đã đánh giá việc sử dụng heparin trong sốc nhiễm trùng. Các nghiên cứu này nhìn chung cho kết quả không khả quan. Tuy nhiên, các nghiên cứu này đã bao gồm nhiều loại bệnh nhân “nhiễm trùng huyết” khác nhau (trong đó phần lớn không mắc “purpura fulminans”).
• Do ban xuất huyết bạo phát là một dạng DIC thiên về tăng đông, được đặc trưng bởi sự hình thành huyết khối trên lâm sàng, các hướng dẫn và ý kiến chuyên gia khuyến cáo sử dụng chống đông điều trị bằng heparin.
• Giảm tiểu cầu là tình trạng thường gặp nhưng không nhất thiết là chống chỉ định của truyền heparin. Một trung tâm đã báo cáo việc sử dụng heparin liều điều trị ở bệnh nhân có số lượng tiểu cầu >30.000/uL, điều này có lẽ là hợp lý. (16635072)

Truyền heparin: Những điểm cốt lõi

• Chống đông điều trị bằng heparin có phần phức tạp vì những lý do sau:
• PTT thường bị tăng lên lúc đầu (khiến xét nghiệm này không đáng tin cậy trong việc theo dõi tác dụng của heparin). Lưu ý rằng PTT tăng không nhất thiết là một chống chỉ định của heparin, vì điều này không tương ứng với xu hướng đông máu thật sự của bệnh nhân trong bối cảnh DIC.
• Những bệnh nhân thường đề kháng với heparin do thiếu hụt antithrombin III, cũng như do tăng biểu hiện các protein gắn heparin.
• ⚠️ Liều heparin trọng lượng phân tử thấp (LWMH) theo cân nặng có khả năng thất bại ở bệnh nhân ban xuất huyết bạo phát do đề kháng heparin. Tốt nhất, nên truyền heparin không phân đoạn liên tục, điều chỉnh liều dựa trên nồng độ anti-Xa.
• Quản lý đề kháng heparin có thể bao gồm các chiến lược sau:
• [1] Sử dụng liều heparin cao hơn (lưu ý rằng không có “liều tối đa” được xác định rõ cho heparin). (29157918)
• [2] Bổ sung antithrombin III bằng cách sử dụng chế phẩm antithrombin III. Một số trung tâm thường xuyên sử dụng antithrombin III với mục tiêu duy trì nồng độ >80% so với bình thường. (36485139)
• [3] Bổ sung antithrombin BBB bằng cách sử dụng chế phẩm máu chứa antithrombin III (vd: Kcentra hoặc plasma tươi đông lạnh).
• Thảo luận thêm về đề kháng heparin tại đây.

Bồi phụ protein C +/- FFP

(quay lại mục lục)

Thiếu hụt các protein chống đông nội sinh là yếu tố trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của ban xuất huyết bạo phát (đặc biệt là Protein C). Mặc dù chưa có bằng chứng chất lượng cao cho tình trạng hiếm gặp này, việc cố gắng bổ sung các yếu tố chống đông nội sinh nhằm tái lập cân bằng cầm máu là hợp lý. Có khoảng bốn phương pháp để thực hiện điều này, được mô tả bên dưới. Việc lựa chọn liệu pháp nào phụ thuộc nhiều vào các chế phẩm có sẵn tại bệnh viện của bạn và quy định địa phương về việc sử dụng các chế phẩm đó (ví dụ: Kcentra cần liều cao, điều này có thể không được khoa Dược phê duyệt). Lưu ý rằng ban xuất huyết bạo phát là một bệnh lý đe dọa tính mạng và tứ chi. Mặc dù các phương pháp điều trị này có chi phí cao, chúng vẫn có thể giúp tiết kiệm chi phí so với phẫu thuật cắt cụt và nạo lọc mô.

[1/3] Protein C cô đặc (CEPROTIN)

• Protein C tái tổ hợp là một liệu pháp hợp lý cho ban xuất huyết bạo phát, vì thiếu hụt protein C là yếu tố then chốt trong cơ chế bệnh sinh của biến chứng này. (27583208)
• Các nghiên cứu về protein C trong ban xuất huyết bạo phát chưa có đủ cỡ mẫu để chứng minh bất kỳ tác động nào đến tỷ lệ tử vong hoặc các kết cục lấy bệnh nhân làm trung tâm (patient-centered outcomes) như đoạn chi. Tuy nhiên, một số nghiên cứu nhỏ trên bệnh nhân ban xuất huyết bạo phát đã cho thấy rằng chế phẩm protein C cô đặc có thể cải thiện các chỉ số huyết học, bao gồm: (16635072)
• Cải thiện hoạt tính protein C (do đó, có vẻ như không cần phải sử dụng protein C hoạt hóa).
• Giảm D-dimer (hàm ý rằng quá trình đông máu do enzym đã được kìm hãm thành công).
• Tăng nồng độ fibrinogen và antithrombin III.
• Giảm sự gia tăng PAI-1 bệnh lý. (10632475)
• Giám sát sau lưu hành và các loạt ca bệnh cho thấy rằng việc bổ sung protein C là an toàn (20723255). Đặc biệt, protein C không có nguy cơ gây xuất huyết như đã quan sát thấy với protein C hoạt hóa (XIGRIS).
• Liều hợp lý có lẽ là liều tấn công ~100 đơn vị/kg, sau đó duy trì ~50 đơn vị/kg mỗi 6 giờ cho đến khi D-dimer có xu hướng giảm (31449632, 12794428). Nếu có thể đo nồng độ protein C với thời gian trả kết quả nhanh, liều dùng cũng có thể được điều chỉnh dựa trên mức protein C.

[2/3] Kcentra (Prothrombin cô đặc 4 yếu tố)

• Kcentra chứa 840-1640 đơn vị Protein C trong 1,000 đơn vị Kcentra (xấp xỉ 1:1).
• Kcentra với liều 100 U/kg sẽ cung cấp những thành tố sau:
• [1] ~100 UI/kg protein C.
• [2] ~0.8-6 UI/kg antithrombin III. Đối với bệnh nhân nặng 70 kg, liều này sẽ vào khoảng 49-420 UI antithrombin III. Liều nạp thông thường của antithrombin III trong điều trị thiếu hụt antithrombin là 500 mg. Vì vậy, điều này có thể cung cấp một liều antithrombin III có ý nghĩa.
• Kcentra có thể được sử dụng nếu không có sẵn chế phẩm protein C cô đặc. Liều tối ưu hiện chưa được biết rõ. Để thay thế protein C với liều tiêu chuẩn (100 U/kg) sẽ cần đến 1000 U/kg Kcentra, đây là một liều rất lớn. Có thể hợp lý nếu giới hạn liều nạp của Kcentra ở mức 5,000 đơn vị cho chỉ định này. Tuy nhiên, do thời gian bán hủy ngắn của protein C, sẽ cần phải dùng nhiều liều Kcentra.

[3/3] Plasma tươi đông lạnh (FFP)

• FFP chứa protein C và antithrombin III ở nồng độ xấp xỉ sinh lý (ví dụ: ~1 U/ml). Nó cũng chứa thêm các chất chống đông khác, có thể cung cấp một chiến lược mạnh mẽ hơn để tái lập cân bằng cầm máu.
• Liều FFP tối ưu chưa được biết rõ. Protein C có thời gian bán hủy rất ngắn trong plasma, do đó cần truyền lặp lại FFP (vd: 2-4 đơn vị mỗi 6 giờ).
• Trong trường hợp không có các chế phẩm máu tiên tiến hơn (như protein C cô đặc hoặc Kcentra), sẽ cần truyền một lượng lớn FFP để tái lập lại cân bằng đông máu bình thường. Nhắm đến liều thay thế 100 U/kg protein C có lẽ là không khả thi với FFP vì sẽ cần một liều rất lớn (100 cc/kg, tức là khoảng 7 lít FFP đối với bệnh nhân nặng 70 kg). Tuy nhiên, có khả năng liều thấp hơn vẫn mang lại một số lợi ích. Việc này sẽ cung cấp một lượng dịch đáng kể, vì vậy có thể cần dùng lợi tiểu hoặc CRRT để tránh quá tải dịch.
• Khi phối hợp với protein C cô đặc và antithrombin, sẽ cần ít FFP hơn. Goshua G và cộng sự mô tả một phác đồ kinh nghiệm gồm: truyền 2 đơn vị FFP ban đầu, sau đó truyền 1 đơn vị mỗi 4 giờ trong 3 ngày đầu, tiếp theo là 1 đơn vị mỗi 6 giờ vào các ngày thứ 4–5, và 1 đơn vị mỗi 8 giờ vào các ngày thứ 6–7 trong bối cảnh này. (36485139)

Bồi phụ chế phẩm máu

(quay lại mục lục)

Những cân nhắc khi bồi phụ chế phẩm máu

• [1] Cân bằng giữa cầm máu và huyết khối:
• Bồi phụ chế phẩm máu quá mức theo lý thuyết có thể thúc đẩy sự hình thành huyết khối.
• Tuy nhiên, để nồng độ các chất đông máu giảm xuống quá thấp cũng gây nguy hiểm (đặc biệt ở những bệnh nhân đang sử dụng heparin).
• [2] Sử dụng đồng thời heparin: Đối với những bệnh nhân đang sử dụng heparin liều điều trị, các ngưỡng mục tiêu cao hơn thường là hợp lý.
• [3] Nếu sử dụng FFP, lưu ý rằng 1 đơn vị 250-ml FFP chứa xấp xỉ 750 mg fibrinogen (~3 UI/ml).

Các mục tiêu của truyền chế phẩm máu?

• Xem xét duy trì nồng độ fibrinogen >100 mg/dL.
• Xem xét duy trì số lượng tiểu cầu >~30,000/uL ở những bệnh nhân đang sử dụng heparin liều điều trị. Ở những bệnh nhân không sử dụng heparin, sử dụng ngưỡng truyền tiểu cầu thông thường là thích hợp (vd: mục tiêu >~10,000/uL). (16635072)

Bổ sung vitamin K

(quay lại mục lục)

Tiêm vitamin K

• Một vấn đề sinh lý bệnh then chốt trong ban xuất huyết bạo phát là thiếu hụt protein C. Việc tổng hợp protein này phụ thuộc vào vitamin K.
• Việc bổ sung nên được xem xét ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc có khả năng thiếu vitamin K. Một số tác giả đã cho rằng thiếu vitamin K có thể góp phần làm tăng khuynh hướng phát triển “purpura fulminans”. (15186640)
• Việc phát hiện thiếu hụt vitamin K có thể gặp khó khăn vì hầu hết bệnh nhân sẽ có INR tăng do DIC.

Tránh sử dụng warfarin

• Một trong những tác động đầu tiên của warfarin là làm giảm protein C và protein S. Điều này có thể dẫn đến tình trạng tăng đông tạm thời (đây là cơ chế bệnh sinh của hoại tử da do warfarin).
• Việc khởi đầu điều trị bằng warfarin ở một bệnh nhân bị ban xuất huyết bạo phát là không hợp lý và có thể gây nguy hiểm.

Thuốc giãn mạch

(quay lại mục lục)

Đối với những bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ đầu chi và có nguy cơ phải cắt cụt chi, có thể thử các phương pháp điều trị sau:

Thuốc giãn mạch bôi ngoài da

• Nitroglycerin bôi tại chỗ để làm giãn mạch cục bộ ở các chi bị giảm tưới máu.

Truyền epoprosenol tĩnh mạch liên tục

• Truyền epoprostenol liều thấp đã được mô tả trong các báo cáo ca lâm sàng là có thể cải thiện tưới máu ngoại vi và giảm nguy cơ hoại tử mô (ví dụ, bắt đầu với liều 2 ng/kg/phút) (21396502). Các báo cáo khác đã sử dụng iloprost, một thuốc tương tự nhưng không có sẵn dưới dạng chế phẩm tĩnh mạch tại Hoa Kỳ (30871501).
• Bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng epoprostenol chỉ bao gồm một vài báo cáo ca lâm sàng. Việc này được củng cố gián tiếp bởi các bằng chứng về hiệu quả của epoprostenol trong thiếu máu đầu chi do hiện tượng Raynaud kháng trị. (27465880)
• Ở những bệnh nhân bị giảm tưới máu đầu chi và có nguy cơ phải cắt cụt chi, có thể cân nhắc thử điều trị bằng epoprostenol dưới sự theo dõi chặt chẽ.
• Epoprostenol có thể gây hạ huyết áp, vì vậy liệu pháp này chống chỉ định ở những bệnh nhân có bị rối loạn huyết động nặng. Các tác dụng phụ khác ít nghiêm trọng hơn (ví dụ: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy).

Phẫu thuật cắt lọc

(quay lại mục lục)

Khái niệm hóa như một tổn thương bỏng

• Hoại tử da lan tỏa do ban xuất huyết bạo phát có thể giống với tổn thương bỏng.
• Một số tác giả đề xuất rằng những bệnh nhân bị tổn thương lan rộng nên được điều trị tại các trung tâm bỏng, nhưng việc này hiếm khi được thực hiện trong thực hành. (32513908)

Hội chứng chèn ép khoang

• Sinh lý bệnh:
• (1) Bù dịch tích cực dẫn đến phù mô kẽ.
• (2) Hoại tử da làm giảm khả năng giãn nở của da (đặc biệt nếu da bị tổn thương toàn bộ chu vi).
• Hội chứng chèn ép khoang có thể là yếu tố chính dẫn đến việc phải cắt cụt chi. Mặc dù “purpura fulminans” ảnh hưởng đến lớp bì, nhưng thường không lan xuống các mô bên dưới.
• Giảm áp sớm bằng phẫu thuật với rạch cân cơ có thể làm giảm nhu cầu cắt cụt. (31524150)
• Hội chứng chèn ép khoang thường không rõ ràng (và trong nhiều trường hợp có thể hoàn toàn không phát hiện ra). Khi nghi ngờ, nên hội chẩn phẫu thuật càng sớm càng tốt.

Tăng tiêu sợi huyết

Cơ chế bệnh sinh

(quay lại mục lục)

Tương tự như quá trình đông máu, có một sự cân bằng tinh tế giữa các protein thúc đẩy tiêu sợi huyết (ví dụ: tPA, uPA, plasminogen) và các protein ức chế tiêu sợi huyết (ví dụ: TAFI, PAI-1, ⍺2AP). Sự thiếu hụt tương đối các protein ức chế tiêu sợi huyết sẽ dẫn đến tiêu sợi huyết quá mức, gây chảy máu trên lâm sàng.

Tăng tiêu sợi huyết có thể do bất thường nguyên phát của hệ tiêu sợi huyết (ví dụ: bất thường của một hoặc nhiều protein kể trên). Tăng tiêu sợi huyết cũng có thể là hậu quả thứ phát do DIC (tức là sự hình thành một lượng lớn fibrin dẫn đến tăng phân hủy fibrin). Các thảo luận sau đây tập trung vào các bất thường nguyên phát của hệ tiêu sợi huyết.

Nguyên nhân

(quay lại mục lục)

[1] Xơ gan (AICF: tăng tiêu sợi huyết và đông máu nội mạch tăng tốc)

• Tỷ lệ chính xác của AICF vẫn chưa được biết rõ, nhưng tình trạng này không phải là hiếm trong xơ gan giai đoạn tiến triển. Các yếu tố liên quan đến AICF bao gồm:
• [1] AICF có thể phổ biến hơn ở những trường hợp xơ gan do rượu, so với viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. (33772480)
• [2] AICF phổ biến hơn trong suy gan cấp trên nền mạn (ACLF). (33772480)
• ⚠️ AICF thường bị bỏ sót. Việc không chẩn đoán AICF có thể dẫn đến tình trạng xuất huyết không kiểm soát, không đáp ứng với các điều trị thông thường.
• Cơ chế bệnh sinh của AICF có thể bao gồm:
• [1] Bình thường, tế bào nội mô giải phóng một lượng nhỏ chất hoạt hóa plasminogen mô (tPA), sau đó được gan loại bỏ. Sự suy giảm chức năng gan trong việc chuyển hóa tPA nội sinh dẫn đến nồng độ tPA tăng dần.
• [2] Gan giảm tổng hợp các protein chống tiêu sợi huyết (TAFI, PAI-1, và ⍺2AP).

[2] Leukemia dòng tiền tủy cấp (APM)

• Thảo luận thêm tại đây.

[3] Các yếu tố phơi nhiễm khác

• Xuất huyết sau sinh và các rối loạn nhau thai (giải phóng các chất hoạt hóa plasminogen từ tử cung và nhau thai).
• Chấn thương.
• Bắc cầu tim phổi.
• Liệu pháp tiêu sợi huyết.

[4] Bẩm sinh

• Thiếu hụt alpha2-antiplasmin.
• Thiếu hụt chất ức chế chất hoạt hóa plasminogen loại 1 (PAI-1).
• Rối loạn tiểu cầu Quebec (tăng biểu hiện uPA trong tiểu cầu).
• Bệnh ưa chảy máu (Hemophilia) (cấu trúc fibrin dễ bị ly giải hơn, giảm hoạt hóa TAFI).
• Thiếu hụt yếu tố XIII (cấu trúc fibrin dễ bị ly giải hơn, giảm liên kết chéo alpha2-plasmin với fibrin).
• Rối loạn fibrinogen máu (Dysfibrinogenemias) (cấu trúc fibrin bất thường làm tăng nhạy cảm với sự ly giải).

Biểu hiện lâm sàng

(quay lại mục lục)

Tăng tiêu sợi huyết (hyperfibrinolysis) rất khó chẩn đoán do hiếm gặp. Một số dấu hiệu lâm sàng không điển hình có thể gợi ý khả năng tăng tiêu sợi huyết bao gồm:

• Chảy máu muộn (cục máu đông hình thành sau chấn thương hoặc phẫu thuật nhưng sau đó bị phân hủy).
• Chảy máu kháng trị, không đáp ứng với các điều trị thông thường.
• Chảy máu niêm mạc (các vùng có hoạt động tiêu sợi huyết cao):
• Cường kinh.
• Chảy máu mũi.
• Xuất huyết tiêu hóa (đặc biệt là tăng tiêu sợi huyết do xơ gan).
• Chảy máu nướu.
• Chảy máu đường tiểu.
• Chảy máu rỉ rả từ vị trí chọc tĩnh mạch hoặc vết mổ.
• Chảy máu tự phát (ví dụ: tụ máu trong cơ).

Chẩn đoán cận lâm sàng

(quay lại mục lục)

Chẩn đoán chung đối với tăng tiêu sợi huyết

• Tăng D-dimer.
• D-dimer thường tăng rất cao.
• D-dimer cao là dấu hiệu nhạy nhất đối với tăng tiêu sợi huyết.
• Giảm fibrinogen.
• Nồng độ fibrinogen có thể đáp ứng ban đầu khi bồi phụ chế phẩm, nhưng sau đó, fibrinogen tiếp tục giảm dần và cần được bổ sung thường xuyên.
• TEG (đo độ đàn hồi cục máu).
• TEG không nhạy với tăng tiêu sợi huyết vì tPA bị bất hoạt nhanh chóng trong môi trường in vitro (26049070). Do đó, chỉ số LY-30 bình thường không loại trừ tăng tiêu sợi huyết.
• Nếu có, LY30 >3% gợi ý tình trạng tăng tiêu sợi huyết. (29363269)
• (Thời gian ly giải cục máu euglobulin là một xét nghiệm dùng để chẩn đoán tăng tiêu sợi huyết, nhưng thường không sẵn có.)

Các đặc điểm có thể ủng hộ chẩn đoán tăng tiêu sợi huyết thay vì là DIC

• Số lượng tiểu cầu có thể tương đối ổn định theo thời gian.
• INR và PTT có thể bình thường hoặc gần bình thường.
• Những bệnh nhân bị tăng tiêu sợi huyết có thể có nồng độ yếu tố VIII bình thường hoặc tăng (trong khi đối với DIC, yếu tố VIII thường giảm). (21475134)
• Chỉ số LY-30 tăng có thể hữu ích (những điều này hiếm khi được quan sát trong thực hành lâm sàng, như đã đề cập ở trên).

Điều trị

(quay lại mục lục)

[1] Phục hồi nồng độ fibrinogen

• Đối với những bệnh nhân bị chảy máu, cần phục hồi nồng độ fibrinogen bằng cách bù tủa lạnh hoặc fibrinogen cô đặc.
• Đối với xuất huyết kháng trị, nhắm mục tiêu nồng độ fibrinogen cao tương đối (vd: >150-200 mg/dl) có thể hữu ích. Thật không may, không có bằng chứng chất lượng cao liên quan đến mục tiêu fibrinogen tối ưu.
• Sự kết hợp giữa việc bổ sung fibrinogen và ức chế tiêu sợi huyết thường cần thiết để duy trì nồng độ fibrinogen đầy đủ theo thời gian.

[2] Tranexamic acid hoặc aminocaproic acid

• Thường cần một thuốc ức chế tiêu sợi huyết để duy trì nồng độ fibrinogen đầy đủ và ngăn ngừa sự thoái giáng cục máu đông quá mức.
• Tranexamic acid:
• Liều khởi đầu có thể là 1 gam tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền liên tục 1 gam trong vòng 8 giờ lặp lại (tức là truyền với tốc độ 125 mg/giờ) (30986390). Đây là liều dùng tiêu chuẩn được sử dụng trong các nghiên cứu về chấn thương, chẳng hạn như thử nghiệm CRASH.
• Liều tối ưu hiện vẫn chưa được biết rõ. Trong các trường hợp tăng tiêu sợi huyết kháng trị ở bệnh nhân xơ gan, có thể cần sử dụng liều tranexamic acid cao hơn (ví dụ: truyền tĩnh mạch 200 mg/giờ) (31294331). Nguy cơ co giật có thể tăng lên khi dùng liều cao, vì vậy nên tránh sử dụng tranexamic acid liều cao kết hợp với các thuốc làm giảm ngưỡng co giật.
• Sau khi hồi phục tình trạng xuất huyết, có thể chuyển từ tranexamic acid dạng tiêm sang dạng tĩnh mạch (vd: 1300 mg uống mỗi 6 giờ).
• Aminocaproic acid: thảo luận thêm tại đây.

[3] Chống chỉ định sử dụng DDAVP

• DDAVP làm tăng hoạt tính của chất hoạt hóa plasminogen, có thể làm tăng tiêu sợi huyết. Do đó, DDAVP bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị tăng tiêu sợi huyết. (34209949).
• Bản thân DDAVP không gây ra tình trạng tăng tiêu sợi huyết.

Các sai lầm cần tránh

(quay lại mục lục)

• Khi có thể, cố gắng tránh sử dụng các chế phẩm máu để “sửa chữa” giá trị xét nghiệm trên một bệnh nhân có DIC không triệu chứng (mặc dù có thể bắt buộc đối với giảm tiểu cầu nặng hoặc giảm fibrinogen đáng kể).
• DIC liên quan đến nhiễm khuẩn huyết thường đưa bệnh nhân vào trạng thái tiền đông. Vì vậy, không dự phòng DVT trên những bệnh nhân có giảm tiều cầu mức độ nhẹ - trung bình (e.g., số lượng tiểu cầu >30,000/uL) là không thể chấp nhận được.
• Ban xuất huyết bạo phát:
• Không hội chẩn phẫu thuật sớm ở những bệnh nhân có thể hưởng lợi từ việc rạch cân cơ do hội chứng chèn ép khoang.
• Không cung cấp liệu pháp điều trị đặc hiệu cho ban xuất huyết bạo phát (những bệnh nhân này thường đáp ứng kém với chăm sóc nhiễm trùng huyết thông thường).
• Bồi phụ chế phẩm máu quá mức (vd: FFP, tiểu cầu) ở những bệnh nhân không chảy máu.

Tài liệu tham khảo

• 10632475 Ettingshausen CE, Veldmann A, Beeg T, Schneider W, Jäger G, Kreuz W. Replacement therapy with protein C concentrate in infants and adolescents with meningococcal sepsis and purpura fulminans. Semin Thromb Hemost. 1999;25(6):537-41. doi: 10.1055/s-2007-994962 [PubMed]
• 12794428 de Kleijn ED, de Groot R, Hack CE, Mulder PG, Engl W, Moritz B, Joosten KF, Hazelzet JA. Activation of protein C following infusion of protein C concentrate in children with severe meningococcal sepsis and purpura fulminans: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose-finding study. Crit Care Med. 2003 Jun;31(6):1839-47. doi: 10.1097/01.CCM.0000072121.61120.D8 [PubMed]
• 15186640 Cone LA, B Waterbor R, Sofonio MV. Purpura fulminans due to Streptococcus pneumoniae sepsis following gastric bypass. Obes Surg. 2004 May;14(5):690-4. doi: 10.1381/096089204323093507 [PubMed]
• 16635072 Schellongowski P, Bauer E, Holzinger U, Staudinger T, Frass M, Laczika K, Locker GJ, Quehenberger P, Rabitsch W, Schenk P, Knöbl P. Treatment of adult patients with sepsis-induced coagulopathy and purpura fulminans using a plasma-derived protein C concentrate (Ceprotin). Vox Sang. 2006 May;90(4):294-301. doi: 10.1111/j.1423-0410.2006.00760.x [PubMed]
• 19581801 Sivula M, Pettilä V, Niemi TT, Varpula M, Kuitunen AH. Thromboelastometry in patients with severe sepsis and disseminated intravascular coagulation. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009 Sep;20(6):419-26. doi: 10.1097/MBC.0b013e32832a76e1 [PubMed]
• 20723255 Veldman A, Fischer D, Wong FY, Kreuz W, Sasse M, Eberspächer B, Mansmann U, Schosser R. Human protein C concentrate in the treatment of purpura fulminans: a retrospective analysis of safety and outcome in 94 pediatric patients. Crit Care. 2010;14(4):R156. doi: 10.1186/cc9226 [PubMed]
• 21396502 Helviz Y, Hersch M, Shmuelevitz L, Atrash J, Einav S. Bad to worse. Am J Med. 2011 Mar;124(3):215-7. doi: 10.1016/j.amjmed.2010.11.007 [PubMed]
• 22735856 Massion PB, Peters P, Ledoux D, Zimermann V, Canivet JL, Massion PP, Damas P, Gothot A. Persistent hypocoagulability in patients with septic shock predicts greater hospital mortality: impact of impaired thrombin generation. Intensive Care Med. 2012 Aug;38(8):1326-35. doi: 10.1007/s00134-012-2620-2 [PubMed]
• 23159146 Ostrowski SR, Windeløv NA, Ibsen M, Haase N, Perner A, Johansson PI. Consecutive thrombelastography clot strength profiles in patients with severe sepsis and their association with 28-day mortality: a prospective study. J Crit Care. 2013 Jun;28(3):317.e1-11. doi: 10.1016/j.jcrc.2012.09.003 [PubMed]
• 25413378 Haase N, Ostrowski SR, Wetterslev J, Lange T, Møller MH, Tousi H, Steensen M, Pott F, Søe-Jensen P, Nielsen J, Hjortrup PB, Johansson PI, Perner A. Thromboelastography in patients with severe sepsis: a prospective cohort study. Intensive Care Med. 2015 Jan;41(1):77-85. doi: 10.1007/s00134-014-3552-9 [PubMed]
• 26308340 Panigada M, Zacchetti L, L'Acqua C, Cressoni M, Anzoletti MB, Bader R, Protti A, Consonni D, D'Angelo A, Gattinoni L. Assessment of Fibrinolysis in Sepsis Patients with Urokinase Modified Thromboelastography. PLoS One. 2015 Aug 26;10(8):e0136463. doi: 10.1371/journal.pone.0136463 [PubMed]
• 27477022 Kolev K, Longstaff C. Bleeding related to disturbed fibrinolysis. Br J Haematol. 2016 Oct;175(1):12-23. doi: 10.1111/bjh.14255. Epub 2016 Aug 1 [PubMed]
• 27465880 Cruz JE, Ward A, Anthony S, Chang S, Bae HB, Hermes-DeSantis ER. Evidence for the Use of Epoprostenol to Treat Raynaud's Phenomenon With or Without Digital Ulcers. Ann Pharmacother. 2016 Dec;50(12):1060-1067. doi: 10.1177/1060028016660324 [PubMed]
• 27578502 Toh CH, Alhamdi Y, Abrams ST. Current Pathological and Laboratory Considerations in the Diagnosis of Disseminated Intravascular Coagulation. Ann Lab Med. 2016 Nov;36(6):505-12. doi: 10.3343/alm.2016.36.6.505. Erratum in: Ann Lab Med. 2017 Jan;37(1):95 [PubMed]
• 27583208 Hale AJ, LaSalvia M, Kirby JE, Kimball A, Baden R. Fatal purpura fulminans and Waterhouse-Friderichsen syndrome from fulminant Streptococcus pneumoniae sepsis in an asplenic young adult. IDCases. 2016 Aug 16;6:1-4. doi: 10.1016/j.idcr.2016.08.004 [PubMed]
• 29157918 Colling ME, Bendapudi PK. Purpura Fulminans: Mechanism and Management of Dysregulated Hemostasis. Transfus Med Rev. 2018 Apr;32(2):69-76. doi: 10.1016/j.tmrv.2017.10.001 [PubMed]
• 29255070 Levi M, Scully M. How I treat disseminated intravascular coagulation. Blood. 2018 Feb 22;131(8):845-854. doi: 10.1182/blood-2017-10-804096 [PubMed]
• 29363269 Longstaff C. Measuring fibrinolysis: from research to routine diagnostic assays. J Thromb Haemost. 2018 Apr;16(4):652-662. doi: 10.1111/jth.13957 [PubMed]
• 30396911 Bendapudi PK, Robbins A, LeBoeuf N, Pozdnyakova O, Bhatt A, Duke F, Sells R, McQuiston J, Humrighouse B, Rouaisnel B, Colling M, Stephenson KE, Saavedra A, Losman JA. Persistence of endothelial thrombomodulin in a patient with infectious purpura fulminans treated with protein C concentrate. Blood Adv. 2018 Nov 13;2(21):2917-2921. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024430 [PubMed]
• 30618150 Iba T, Levy JH, Wada H, Thachil J, Warkentin TE, Levi M; Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation. Differential diagnoses for sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2019 Feb;17(2):415-419. doi: 10.1111/jth.14354 [PubMed]
• 30634199 Thachil J. The Elusive Diagnosis of Disseminated Intravascular Coagulation: Does a Diagnosis of DIC Exist Anymore? Semin Thromb Hemost. 2019 Feb;45(1):100-107. doi: 10.1055/s-0038-1677042 [PubMed]
• 30828800 Scully M, Levi M. How we manage haemostasis during sepsis. Br J Haematol. 2019 Apr;185(2):209-218. doi: 10.1111/bjh.15821 [PubMed]
• 30871501 Hage-Sleiman M, Derre N, Verdet C, Pialoux G, Gaudin O, Senet P, Fartoukh M, Boissan M, Garnier M. Meningococcal purpura fulminans and severe myocarditis with clinical meningitis but no meningeal inflammation: a case report. BMC Infect Dis. 2019 Mar 12;19(1):252. doi: 10.1186/s12879-019-3866-x [PubMed]
• 30898966 Bhatti UF, Williams AM, Raghavendran K, Georgoff PE. Four-extremity amputation following disseminated intravascular coagulation and purpura fulminans. BMJ Case Rep. 2019 Mar 20;12(3):e228028. doi: 10.1136/bcr-2018-228028 [PubMed]
• 30991817 Patel P, Walborn A, Rondina M, Fareed J, Hoppensteadt D. Markers of Inflammation and Infection in Sepsis and Disseminated Intravascular Coagulation. Clin Appl Thromb Hemost. 2019 Jan-Dec;25:1076029619843338. doi: 10.1177/1076029619843338 [PubMed]
• 31099127 Iba T, Levy JH, Yamakawa K, Thachil J, Warkentin TE, Levi M; Scientific and Standardization Committee on DIC of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Proposal of a two-step process for the diagnosis of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019 Aug;17(8):1265-1268. doi: 10.1111/jth.14482 [PubMed]
• 31410983 Iba T, Levy JH, Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M; Scientific and Standardization Committee on DIC, and the Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019 Nov;17(11):1989-1994. doi: 10.1111/jth.14578 [PubMed]
• 31443111 Iba T, Levi M, Levy JH. Sepsis-Induced Coagulopathy and Disseminated Intravascular Coagulation. Semin Thromb Hemost. 2020 Feb;46(1):89-95. doi: 10.1055/s-0039-1694995 [PubMed]
• 31449632 Kumar A, Shah NP, Menon V, Nissen SE. Purpura fulminans manifesting with Staphylococcus aureus endocarditis: a case report. Eur Heart J Case Rep. 2019 Jun 1;3(2):ytz077. doi: 10.1093/ehjcr/ytz077. PMID: 31449632 [PubMed]
• 31524150 Koch C, Taeger C, Geis S, Lonic D, Heidekrueger P, Dolderer J, Bitzinger D, Hirche C, Prantl L, Kehrer A. Early fasciotomies and plastic-surgical reconstruction may enhance preservation of functional extremity length in purpura fulminans. Clin Hemorheol Microcirc. 2020;75(3):267-278. doi: 10.3233/CH-190588 [PubMed]
• 31646137 Asif M, Quiroga L, Lagziel T, Ladd SB, Caffrey J. A Multidisciplinary Approach to the Management of Severe Purpura Fulminans in a Burn Center: A Case Series. Cureus. 2019 Aug 25;11(8):e5478. doi: 10.7759/cureus.5478 [PubMed]
• 31988789 Wiedermann CJ. Anticoagulant therapy for septic coagulopathy and disseminated intravascular coagulation: where do KyberSept and SCARLET leave us? Acute Med Surg. 2020 Jan 16;7(1):e477. doi: 10.1002/ams2.477 [PubMed]
• 32015972 Nasrullah A, Javed A, Tariq U, Young M, Moeen Z, Balaan M. Purpura Fulminans: a Rare but Fierce Presentation of Pneumococcal Sepsis. Eur J Case Rep Intern Med. 2019 Dec 30;7(1):001373. doi: 10.12890/2019_001373 [PubMed]
• 32513908 Djurdjevic N, Taweesedt PT, Paulson M, LaNou A, Radovanovic M, Patel JN, Veselinovic M, McDermott WR, Dumic I. Septic Shock and Purpura Fulminans Due to Streptococcus pneumoniae Bacteremia in an Unvaccinated Immunocompetent Adult: Case Report and Review. Am J Case Rep. 2020 Jun 9;21:e923266. doi: 10.12659/AJCR.923266 [PubMed]
• 32356378 Brozyna JR, Sardiña LA, Sharma A, Theil KS, Bergfeld WF. Acute purpura fulminans-a rare cause of skin necrosis: A single-institution clinicopathological experience. J Cutan Pathol. 2020 May 1. doi: 10.1111/cup.13732 [PubMed]
• 32641317 Beechar VB, de la Flor C, Medford RJ. Non-typeable Haemophilus influenzae and purpura fulminans. BMJ Case Rep. 2020 Jul 8;13(7):e234880. doi: 10.1136/bcr-2020-234880 [PubMed]
• 33555051 Adelborg K, Larsen JB, Hvas AM. Disseminated intravascular coagulation: epidemiology, biomarkers, and management. Br J Haematol. 2021 Mar;192(5):803-818. doi: 10.1111/bjh.17172 [PubMed]
• 33682140 Hu YL, McRae HL, Refaai MA. Efficacy of viscoelastic hemostatic assay testing in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. Eur J Haematol. 2021 Jun;106(6):873-875. doi: 10.1111/ejh.13617 [PubMed]
• 33772480 von Meijenfeldt FA, Lisman T. Fibrinolysis in Patients with Liver Disease. Semin Thromb Hemost. 2021 Jul;47(5):601-609. doi: 10.1055/s-0040-1718924 [PubMed]
• 34846563 Contou D, Urbina T, de Prost N. Understanding purpura fulminans in adult patients. Intensive Care Med. 2022 Jan;48(1):106-110. doi: 10.1007/s00134-021-06580-2 [PubMed]
• 36485139 Goshua G, Bendapudi PK, Lee AI. Thrombosis questions from the inpatient wards. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022 Dec 9;2022(1):481-490. doi: 10.1182/hematology.2022000384 [PubMed]
• 34209949 Franchini M, Zaffanello M, Mannucci PM. Bleeding Disorders in Primary Fibrinolysis. Int J Mol Sci. 2021 Jun 29;22(13):7027. doi: 10.3390/ijms22137027 [PubMed]
• 37221630 Iba T, Helms J, Connors JM, Levy JH. The pathophysiology, diagnosis, and management of sepsis-associated disseminated intravascular coagulation. J Intensive Care. 2023 May 23;11(1):24. doi: 10.1186/s40560-023-00672-5 [PubMed]
• 38861325 Scarlatescu E, Iba T, Maier CL, Moore H, Othman M, Connors JM, Levy JH. Deranged Balance of Hemostasis and Fibrinolysis in Disseminated Intravascular Coagulation: Assessment and Relevance in Different Clinical Settings. Anesthesiology. 2024 Sep 1;141(3):570-583. doi: 10.1097/ALN.0000000000005023 [PubMed]