Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Văn Minh Quân

Update: Apr 20, 2025

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT)

Cá thể hóa dự phòng DVT tại ICU

(quay lại mục lục)

Các yếu tố quan trọng cần cân nhắc bao gồm:

[#1/5] Cân nặng

• >100 kg và/hoặc BMI >30 làm tăng nguy cơ DVT và giảm nồng độ heparin.

[#2/5] Mức lọc cầu thận (GFR)

• GFR <60 ml/ph: bệnh nhân có nhu cầu enoxaparin ít hơn và nguy cơ chảy máu tăng nhẹ.
• GFR >100 ml/ph: tăng khả năng xảy ra hiện tượng tăng thanh thải thận (ARC), với nhu cầu enoxaparin cao. (36942874)
• Thảo luận thêm về tăng thanh thải thận tại đây.

[#3] Tình trạng viêm hệ thống

• Viêm hệ thống gây đề kháng heparin. Có thể được gợi ý bởi các biểu hiện lâm sàng như:
• Nhiễm khuẩn huyết.
• Tiểu cầu tăng.
• Fibrinogen tăng.

[#4/5] Thang điểm IMPROVE-BLEED

• Các yếu tố nguy cơ chảy máu:
• Tuổi:
• 40-84 = 1.5 điểm.
• ≥85 = 3.5 điểm.
• Giới tính nam = 1 điểm.
• GFR:
• 30-59 = 1 điểm.
• <30 = 2.5 điểm.
• Ung thư đang hoạt động trong vòng <6 tháng = 2 điểm.
• Bệnh lý thấp = 2 điểm.
• Catheter tĩnh mạch trung tâm = 2 điểm.
• ICU/CCU = 2.5 điểm.
• Suy gan (INR >1.5) = 2.5 điểm.
• Số lượng tiểu cầu <50 = 4 điểm.
• Chảy máu trong vòng 3 tháng trước nhập viện = 4 điểm.
• Loét dạ dày tá tràng = 4.5 điểm.
• Diễn giải kết quả:
• <7 điểm = nguy cơ thấp (nguy cơ chảy máu lớn ~0.4-1.5%). (27307054)
• ≥7 điểm = nguy cơ cao (nguy cơ chảy máu lớn ~4-5.4%). (26867833)

[#5/5] Thuốc kháng tiểu cầu dùng đồng thời?

• Có khả năng liều heparin thấp hơn là phù hợp.
• (Thảo luận về aspirin bên dưới).

(Một lưu ý quan trọng khác: tần suất sử dụng thuốc so với liều lượng).

• Nguy cơ chảy máu liên quan đến nồng độ anti-Xa đỉnh, trong khi hiệu quả chống đông liên quan đến nồng độ anti-Xa đáy.
• Việc dùng liều thấp hơn với tần suất thường xuyên hơn có thể cải thiện hiệu quả và độ an toàn so với việc dùng một liều duy nhất mỗi ngày (ví dụ: 30 mg mỗi 12 giờ có lẽ an toàn và hiệu quả hơn so với 60 mg mỗi 24 giờ).

Chỉ định dự phòng DVT

(quay lại mục lục)

Bệnh nhân ICU

• Bệnh nhân nguy kịch có nguy cơ cao bị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) do nhiều yếu tố như bất động, viêm hệ thống, tổn thương mạch máu do các thiết bị xâm lấn, v.v. Do đó, dự phòng DVT thường được chỉ định cho mọi bệnh nhân ICU (nếu không có chống chỉ định).

Bệnh nhân nội trú (ngoài ICU)

Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) ở bệnh nhân nội khoa nằm viện thấp hơn so với bệnh nhân nguy kịch. Do đó, một số bệnh nhân có thể không cần dự phòng DVT. Nguy cơ và lợi ích nên được đánh giá bằng các công cụ đánh giá nguy cơ:

Thang điểm Padua đánh giá nguy cơ VTE (thuyên tắc - huyết khối tĩnh mạch) ở những bệnh nhân nội trú (ngoài ICU)

• Yếu tố nguy cơ của VTE:
• Ung thư đang hoạt động (3 điểm).
• Tiền sử VTE (không bao gồm huyết khối tĩnh mạch nông; 3 điểm).
• Giảm khả năng vận động (3 điểm).
• Tình trạng huyết khối di truyền đã biết (3 điểm).
• Phẫu thuật hoặc chấn thương gần đây (<1 tháng) (2 điểm).
• Tuổi ≧70 (1 điểm).
• Suy tim và/hoặc suy hô hấp (1 điểm).
• Nhồi máu cơ tim cấp và/hoặc đột quỵ thiếu máu não (1 điểm).
• Nhiễm trùng cấp tính và/hoặc bệnh lý thấp (1 điểm).
• BMI ≧30 (1 điểm).
• Diễn giải kết quả:
• Điểm <4 là nguy cơ thấp.
• Điểm ≥4 là nguy cơ cao.

Thang điểm IMPROVE-BLEED đánh giá nguy cơ chảy máu lớn ở bệnh nhân nội trú (bao gồm cả ICU)

• Các yếu tố nguy cơ chảy máu:
• Tuổi:
• 40-84 = 1.5 điểm.
• ≥85 = 3.5 điểm.
• Giới tính nam = 1 điểm.
• GFR:
• 30-59 = 1 điểm.
• <30 = 2.5 điểm.
• Ung thư đang hoạt động trong vòng <6 tháng = 2 điểm.
• Bệnh lý thấp = 2 điểm.
• Catheter tĩnh mạch trung tâm = 2 điểm.
• ICU/CCU = 2.5 điểm.
• Suy gan (INR >1.5) = 2.5 điểm.
• Số lượng tiểu cầu <50 = 4 điểm.
• Chảy máu trong vòng 3 tháng trước nhập viện = 4 điểm.
• Loét dạ dày tá tràng = 4.5 điểm.
• Diễn giải kết quả:
• <7 điểm = nguy cơ thấp (nguy cơ chảy máu lớn ~0.4-1.5%). (27307054)
• ≥7 điểm = nguy cơ cao (nguy cơ chảy máu lớn ~4-5.4%). (26867833)

Chống chỉ định dự phòng DVT

(quay lại mục lục)

[1/3] Xuất huyết

• Đang chảy máu.
• Xuất huyết nội sọ (mặc dù hầu hết các hướng dẫn cho phép dự phòng DVT sau >48 giờ ổn định).

[2/3] Rối loạn đông máu nặng

• ⚠️ Cân nhắc toàn bộ các yếu tố nguy cơ chảy máu và rối loạn đông máu (bao gồm các thuốc như aspirin).
• Giảm tiểu cầu:
• Số lượng tiểu cầu <50.000 thường được xem là một chống chỉ định đối với dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT). Nghiên cứu IMPROVE phát hiện rằng số lượng tiểu cầu <50.000 làm tăng nguy cơ chảy máu trong thời gian nằm viện với OR (tỷ suất chênh) là 3.37. (20453069)
• Tuy nhiên, những bệnh nhân bị rối loạn đông máu do tiêu thụ đơn thuần (tức là DIC) có nguy cơ huyết khối tăng cao. Do đó, ngưỡng tiểu cầu <~30.000 có thể phù hợp hơn để được xem là chống chỉ định dự phòng DVT nếu không có yếu tố nguy cơ chảy máu nào khác trong bối cảnh đó. (22929300).
• Xơ gan:
• Hầu hết bệnh nhân có INR tăng vẫn cần được dự phòng DVT (INR tăng không có nghĩa là họ đã “tự chống đông”).
• Thảo luận thêm về dự phòng DVT ở bệnh nhân xơ gan tại đây.

[3/3] Thủ thuật dự kiến thực hiện

• Dự phòng DVT thường không phải là vấn đề quá đáng ngại với hầu hết các thủ thuật (khi còn nghi ngờ, hãy thảo luận với đội thực hiện thủ thuật).
• Nên ngừng dự phòng DVT trước khi chọc dịch não tủy.

Các biện pháp dự phòng DVT không dùng thuốc

(quay lại mục lục)

Vận động

• Vận động thường mang lại lợi ích rất lớn cho bất kỳ bệnh nhân nào.
• Lợi ích chính là ngăn ngừa tình trạng suy giảm thể trạng, nhưng vận động cũng có thể giúp giảm nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT).

Các thiết bị nén khí ngắt quãng

• Đây là phương pháp an toàn và hiệu quả.
• Hiệu quả bổ sung của thiết bị nén khí ngắt quãng so với dự phòng DVT bằng thuốc là vấn đề còn gây tranh cãi (nghiên cứu PREVENT 30779530). Do đó, các thiết bị nén khí ngắt quãng nên được sử dụng cho những bệnh nhân có chống chỉ định với dự phòng DVT bằng thuốc (ASH guideline 30482763).
• ⚠️ Thiết bị nén khí ngắt quãng chỉ có tác dụng khi thực sự được gắn và sử dụng đúng cách trên bệnh nhân.

Tránh lưu catheter tĩnh mạch đùi kéo dài

• Một vấn đề lớn đối với đường truyền qua TM đùi là nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT). Đường truyền tại các vị trí khác (đặc biệt là tĩnh mạch cảnh trong) cũng có thể gây DVT, nhưng huyết khối tĩnh mạch chi trên thường ít đe dọa tính mạng hơn do thể tích cục máu đông nhỏ hơn.
• Đường vào tĩnh mạch đùi rất phù hợp trong tình huống cấp cứu. Tuy nhiên, khi tình trạng đã ổn định, việc rút catheter TM đùi và thay bằng catheter ở chi trên (nếu vẫn cần đường trung tâm) thường là điều nên làm.

Phân tầng nguy cơ chảy máu

(quay lại mục lục)

Các yếu tố nguy cơ cần xem xét

• Tiền sử chảy máu, đặc biệt là:
• Các biến cố chảy máu nặng (vd: xuất huyết nội sọ).
• Các biến cố chảy máu gần đây.
• Rối loạn đông máu, ví dụ:
• Giảm tiểu cầu (vd: <30 K/uL là một chống chỉ định tuyệt đối của thuốc chống đông). (31951652)
• Sử dụng nhiều loại thuốc chống đông / ức chế tiểu cầu.
• Thuốc chống đông.
• Thuốc ức chế tiểu cầu (bao gồm cilostazol, dipyridamole).
• NSAIDs.
• INR không ổn định.
• Suy thận (tăng ure máu gây rối loạn chức năng tiểu cầu).
• Suy gan.
• Bệnh lý mạch máu, ví dụ:
• Tuổi lớn.
• Tăng huyết áp kéo dài không kiểm soát.
• Bệnh lý thần kinh trung ương, ví dụ:
• Tai biến mạch máu não trước đó (đặc biệt là xuất huyết não).
• Bất kỳ tổn thương thần kinh trung ương nào đã biết.
• Cân nặng thấp (nếu sử dụng liều chống đông cố định).
• Có lịch thực hiện phẫu thuật / thủ thuật.

Điểm nguy cơ chảy máu IMPROVE

• Tuổi:
• 40-84 = 1.5 điểm.
• 85+ = 3.5 điểm.
• Nam giới = 1 điểm.
• Suy thận:
• GFR 30-59 = 1 điểm.
• GFR <30 = 2.5 điểm.
• Có bệnh lý ác tính trong 6 tháng qua = 2 điểm.
• Bệnh lý thấp = 2 điểm.
• Catheter tĩnh mạch trung tâm = 2 điểm.
• Nhập ICU = 2.5 điểm.
• INR > 1.5 = 2.5 điểm.
• Tiểu cầu <50 = 4 điểm.
• Có biến cố chảy máu trong 3 tháng qua = 4 điểm.
• Đang bị loét dạ dày - tá tràng = 4.5 điểm.

Diễn giải 🧮

• Thang điểm IMPROVE được thiết kế để dự đoán nguy cơ chảy máu ở quần thể bệnh nhân nhập viện.
• Nguy cơ chảy máu lớn gia tăng với điểm IMPROVE ≥7.
• Điểm IMPROVE bằng 7 tương quan với 2% nguy cơ chảy máu lớn. (27307054, 34327391)
• Cách sử dụng thang điểm IMPROVE đúng?
• IMPROVE không phải là một công cụ đúng/sai để xác định liệu thuốc chống đông có an toàn hay không.
• IMPROVE là một công cụ hữu ích nhằm hỗ trợ tư duy lâm sàng giúp sử dụng chống đông một cách vẹn toàn và thận trọng.

Heparin không phân đoạn (UFH)

Dược lý học

(quay lại mục lục)

• Cơ chế tác dụng:
• (a) Tăng cường hoạt tính của antithrombin, chất này ức chế yếu tố Xa và thrombin (IIa)
• (b) Gắn với heparin cofactor II, phức hợp này bất hợp thrombin (IIa).
• (c) Tăng phóng thích chất ức chế yếu tố mô (TFPI) từ nội mạc, chất này ức chế sự hoạt hóa quá trình cầm máu thông qua phức hợp TF-VIIa.
• Hấp thu:
• Thuốc co mạch hoặc phù mô có thể làm giảm hấp thu thước dưới da (~30%).
• Phân bố:
• UFH là hỗn hợp không đồng nhất của các chuỗi heparin có chiều dài khác nhau. Nó dính vào các tế bào nội mô, đại thực bào và các protein khác nhau. Điều này làm cho dược động học của UFH không thể đoán trước được, do đó cần phải theo dõi khi điều trị.
• Thải trừ:
• Thải trừ không phụ thuộc vào chức năng cơ quan.
• Thời gian bán hủy: ~60-90 phút (35080509), vì vậy có thể ngưng heparin 4-6 giờ trước khi thực hiện thủ thuật.

Ưu điểm & Chống chỉ định

(quay lại mục lục)

Ưu điểm:

• [1] Có thể ngưng nếu cần (vd: chảy máu hoặc dự định thực hiện thủ thuật).
• [2] Có thể sử dụng trong suy thận.
• Dự phòng DVT: GFR <20 ml/ph là chống chỉ định của enoxaparin.

Chống chỉ định:

• [1] Giảm tiểu cầu do heparin (HIT).
• [2] Có khả năng sử dụng enoxaparin (thường được ưa chuộng hơn).

Lựa chọn giữa UFH và LMWH

• LMWH thường được ưu tiên vì những lý do sau:
• Dược động học của LMWH dễ dự đoán hơn.
• Dễ sử dụng hơn (không cần đường truyền tĩnh mạch hay theo dõi).
• Nguy cơ xuất hiện biến chứng HIT (giảm tiểu cầu do heparin) thấp hơn.
• Các nghiên cứu so sánh giữa UFH và LMWH thường cho thấy LMWH hiệu quả hơn và ít biến chứng chảy máu hơn.
• Tuy nhiên, vẫn cần sử dụng UFH trong các tình huống sau:
• [1] Suy thận (GFR <30 ml/ph).
• [2] Cần ngưng chống đông nhanh (vd: ở một bệnh nhân có nguy cơ chảy máu, hoặc sắp thực hiện thủ thuật).
• [3] Đề kháng heparin: với heparin không phân đoạn, đề kháng heparin được chẩn đoán và xử trí dễ dàng hơn (trong khi đối với LMWH, hiện tượng này có thể bị bỏ sót).

UFH: Liều điều trị

(quay lại mục lục)

Truyền UFH liều điều trị

• Tốt nhất là sử dụng phác đồ heparin theo bệnh viện của bạn. Các phác đồ khác nhau có thể có một số khác biệt nhỏ. Ví dụ, nếu sử dụng PTT để chỉnh liều heparin, các bệnh viện có thể điều chỉnh phác đồ của mình dựa trên hóa chất thử PTT được sử dụng trong phòng xét nghiệm.
• Protocol dưới đây không phải là khuyến cáo được sử dụng mỗi ngày cho mọi bệnh nhân. Thay vào đó, nó chỉ nhằm mục đích hướng dẫn sơ bộ về ý nghĩa của các mức độ PTT và anti-Xa khác nhau.
• Béo phì bệnh lý: Thể tích phân bố của heparin tương ứng với thể tích máu, cho thấy rằng cân nặng nạc (lean body weight - LBW) có thể là thông số phù hợp nhất để tính liều. Trên lâm sàng, người ta thường sử dụng tổng cân nặng cơ thể, nhưng điều này có thể dẫn đến liều quá cao và làm tăng nguy cơ chảy máu. (Erstad 2022)

Truyền heparin trong ECMO

• Liều tải: Thường là 75-100 U/kg lên đến tối đa 5,000 UI. (Red book 6e)
• Liều truyền duy trì:
• Khởi đầu với 20-25 U/kg/giờ.
• Khoảng liều: ~10-70 U/kg/giờ (giới hạn trên được thảo luận trong phần đề kháng heparin bên dưới).
• Nên chuẩn độ liều dựa theo phác đồ của bệnh viện bạn.

UFH: Liều dự phòng

(quay lại mục lục)

[1] UFH tiêm dưới da trong dự phòng DVT

• Trọng lượng cơ thể thấp hoặc >80 tuổi: xem xét tiêm dưới da UFH 5000 UI mỗi 12 giờ. (Erstad 2022)
• Liều thông thường: 5000 UI tiêm dưới da mỗi 8 giờ.
• Béo phì bệnh lý:
• Dữ liệu về liều cao hơn của UFH tiêm dưới da nhìn chung kém ấn tượng hơn so với dữ liệu về enoxaparin dựa trên cân nặng. (33622380)
• Có thể cân nhắc liều 7,500 UI mỗi 8 giờ, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị béo phì nặng hơn (vd: BMI >50). (33622380)
• Suy thận: không chỉnh liều (thận không đào thải UFH).

[2] Truyền heparin liều thấp trong dự phòng DVT (ít thực hiện)

• ⚠️ Không có bằng chứng chất lượng cao ủng hộ cách thực hành này, nhưng có thể được cân nhắc hiếm hoi trong một số tình huống đặc biệt.
• Chỉ định:
• Bệnh nhân từ chối tiêm dưới da, không đủ điều kiện sử dụng apixaban và có nguy cơ thuyên tắc - huyết khối tĩnh mạch (VTE) cao.
• Bệnh nhân đang sử dụng vận mạch liều cao và rõ ràng là có tưới máu da kém (và khó có khả năng hấp thu thuốc dưới da).
• Nguyên tắc thực hành thiết yếu:
• Điều này khá đơn giản để thực hiện (khác với heparin tiêm dưới da, không cần phân biệt giữa nồng độ anti-Xa đỉnh và đáy).
• Khởi đầu truyền heparin với liều 6 UI/kg/giờ mà không cần bolus (bằng 1/3 liều heparin điều trị).
• Kiểm tra nồng độ anti-Xa:
• 8 giờ sau bất kỳ sự điều chỉnh nào về tốc độ truyền heparin (bao gồm cả 8 giờ sau khi bắt đầu truyền).
• Mỗi ngày vào buổi sáng.
• Chỉnh liều để nhắm mục tiêu nồng độ anti-Xa 0.15-0.20. (15186625)

Theo dõi và chuẩn độ UFH

(quay lại mục lục)

Nồng độ anti-Xa (chỉ số chính đánh giá hiệu quả heparin)

• Tổng quan về anti-Xa:
• Đây là một xét nghiệm chuyên biệt đánh giá hoạt tính của heparin. Hầu hết các xét nghiệm anti-Xa chỉ phụ thuộc vào nồng độ của heparin và antithrombin III. Anti-Xa không đại diện cho cán cân cầm máu chung của bệnh nhân. (38671589)
• Nồng độ anti-Xa có thể là chỉ số tốt nhất để đánh giá hiệu quả của heparin. Mức anti-Xa dưới ngưỡng điều trị có liên quan đến huyết khối trên lâm sàng. (31045921)
• Ưu điểm khi sử dụng nồng độ anti-Xa:
• [1] Nồng độ anti-Xa có thể cung cấp một phép đo chính xác về hiệu ứng sinh lý của heparin.
• [2] Nồng độ anti-Xa có xu hướng ổn định dần theo thời gian, do đó ít cần chỉnh liều hơn.
• [3] Nồng độ anti-Xa không bị ảnh hưởng bởi chất kháng đông lupus (có thể khiến giá trị PTT tăng cao bất thường).
• [4] Những bệnh nhân đang có tình trạng viêm cấp tính hoặc đang mang thai có thể bị tăng yếu tố VIII, điều này có thể làm giảm PTT. Trong trường hợp này, nên ưu tiên theo dõi bằng anti-Xa.
• Các nguyên nhân khiến anti-Xa thấp giả tạo: (35080509)
• Tan máu (hemoglobin tự do trong huyết tương >50 mg/dL).
• Triglyceride >360-500 mg/dL. (36703184)
• Bilirubin >6 mg/dL.
• Mục tiêu anti-Xa đối với truyền heparin liều điều trị:
• Thường là 0,3-0,7 IU/ml.
• ECMO:
• Theo khuyến cáo của ISTH ECMO: 0.3-0.5 IU/ml. (36700496)
• Theo thử nghiệm EOLIA đối với VV ECMO: 0.2-0.3 IU/ml. (29791822)

PTT (chỉ số chính đánh giá nguy cơ chảy máu)

• Tổng quan về PTT:
• PTT là một xét nghiệm mang tính tích hợp hơn, phụ thuộc vào nhiều yếu tố đông máu. Trong một số trường hợp, điều này có thể khiến PTT là phép đo chính xác hơn về xu hướng đông máu sinh học thực sự (ví dụ: sau khi tiêu sợi huyết). Tuy nhiên, vì bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố nên khả năng sai số cũng cao hơn (ví dụ, chất kháng đông lupus có thể làm tăng PTT một cách giả tạo).
• PTT có thể là chỉ số hữu ích hơn để đánh giá nguy cơ chảy máu, thay vì là để đánh giá hiệu quả của heparin. Mức PTT trên ngưỡng điều trị tương quan với chảy máu trên lâm sàng. (31045921)
• Hạn chế của PTT bao gồm:
• Các chất phản ứng pha cấp (fibrinogen và yếu tố VIII) có thể làm giảm PTT, do đó che giấu hiệu ứng thực thụ của heparin (giả đề kháng heparin). (35080509)
• Những bệnh nhân ICU thường có PTT tăng trước đó do các rối loạn đông máu khác (vd: xơ gan, DIC). (38671589)
• Diễn giải giá trị PTT:
• PTT bình thường là ~25-35 giây.
• Mục tiêu điều trị thường là ~1.5-2.5 giá trị bình thường, hoặc ~50-70 giây.
• Mục tiêu PTT ở bệnh nhân ECMO:
• Hướng dẫn ECMO của ISTH khuyến cáo duy trì PTT ở mức 50–70 giây hoặc gấp 2–2,5 lần giá trị trung bình của khoảng bình thường. (36700496)
• Mức 40–60 giây có thể là đủ đối với VV ECMO. (Red Book 6e; mục tiêu khuyến cáo cho VV ECMO bởi Rodriguez et al.; Maybauer 2022)
• >75 giây có thể liên quan đến nguy cơ chảy máu gia tăng. (31045921)
• 💡 Kiểm tra giá trị PTT nền có thể hữu ích (đặc biệt trong việc chỉnh liều thuốc ức chế thrombin trực tiếp). Một số tài liệu khuyến nghị nhắm mục tiêu aPTT gấp 1.5-2.5 lần giá trị nền khi chỉnh liều thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI).

Đo cả nồng độ anti-Xa và PTT

• Như đã trình bày ở trên, cả PTT và mức anti-Xa đều không hoàn hảo.
• Trong những tình huống phức tạp, việc xem xét cả nồng độ anti-Xa và PTT có thể hữu ích.
• Sự không tương đồng giữa hai xét nghiệm này là rất thường gặp, vì hai xét nghiệm đo lường những yếu tố khác nhau. Việc diễn giải kết hợp hai xét nghiệm này sẽ được trình bày bên dưới.

PTT tăng không tương xứng (ô xanh ở hình trên, thường gặp hơn)

• Ý nghĩa lâm sàng: PTT tăng thường liên quan đến nguy cơ chảy máu trên lâm sàng gia tăng.
• Nguyên nhân:
• Nồng độ anti-Xa thấp giả tạo:
• [1] Tan máu.
• [2] Tăng bilirubin máu.
• [3] Tăng triglyceride máu.
• Các nguyên nhân gây kéo dài PTT:
• [1] Nồng độ fibrinogen thấp (vd: <100 mg/dL).
• [2] DIC (đông máu rải rác trong lòng mạch). PTT tăng thường kèm theo giảm tiểu cầu và INR >~1.5.
• [3] Thiếu hụt yếu tố XI–XII do dụng cụ hỗ trợ cơ học dẫn đến mức PTT tăng cao mà không làm tăng nguy cơ chảy máu. Trong tình huống này, có thể bỏ qua PTT và tiếp tục điều chỉnh liều heparin dựa trên nồng độ anti-Xa. (35550692)
• [4] Thiếu hụt yếu tố VIII–IX: Nguyên nhân bao gồm nhiễm trùng huyết và xơ gan. Trong tình huống này, có thể cân nhắc điều chỉnh liều heparin dựa trên APTT. (35550692)
• [5] Chất chống đông lupus (hiếm).
• Thăm dò thêm:
• Đánh giá nguyên nhân khiến anti-Xa thấp giả tạo (tan máu, tăng bilirubin, tăng triglyceride).
• Kiểm tra số lượng tiểu cầu, nồng độ fibrinogen, INR, yếu tố VIII, IX, XI, XII.
• TEG/ROTEM có thể hữu ích. Nếu TEG cho thấy R-time bình thường hoặc giảm, điều trị gợi ý hiện tượng tái cân bằng cầm máu (”rebalanced hemostasis”, do DIC hoặc xơ gan). Trong tình huống này, việc sử dụng chống đông có thể an toàn (bất chấp sự kéo dài của PTT). (37763010)
• Quản lý trên lâm sàng?
• Việc xử trí nên được cá thể hóa dựa trên bất thường đông máu cụ thể (ví dụ: nếu mức fibrinogen <100 mg/dL, truyền tủa lạnh có thể làm giảm mức PTT và cho phép sử dụng heparin an toàn hơn).
• Một số phương án có thể được cân nhắc bao gồm:
• [1] Nên chuẩn độ heparin theo PTT. Có thể theo dõi nồng độ anti-Xa và nên giữ ở mức trên ~0.2-0.3 IU/ml tùy thuộc vào cường độ chống đông cần thiết. (31045921)
• [2] Nên cá thể hóa mục tiêu chống đông (vd: nhắm mục tiêu anti-Xa là 0.3-0.5 IU/ml, thay vì là 0.3-0.7 IU/ml).

PTT thấp không tương xứng (ô cam ở hình trên)

• Ý nghĩa lâm sàng: Huyết khối dường như có mối liên quan chặt chẽ hơn với nồng độ anti-Xa thấp (khi so sánh với PTT thấp). Do đó, những bệnh nhân có nồng độ anti-Xa ở ngưỡng điều trị nhưng PTT thấp có thể không bị tăng nguy cơ hình thành huyết khối.
• Nguyên nhân: Điều này thường phản ánh tình trạng giả đề kháng heparin. Tăng các chất phản ứng pha cấp (fibrinogen và yếu tố VIII) có thể làm giảm PTT, từ đó che đậy tác dụng thực sự của heparin. (35080509)
• Quản lý lâm sàng: Tiếp tục truyền heparin; chuẩn độ dựa vào nồng độ anti-Xa.

Đề kháng heparin

Định nghĩa

(quay lại mục lục)

• Định nghĩa về đề kháng heparin rất tùy ý và khác biệt giữa các tài liệu. (37619694)
• Đề kháng heparin có thể được định nghĩa là thất bại trong việc đạt được mục tiêu chống đông với liều heparin xấp xỉ >30 U/kg/giờ. (28898902, 37619694, 39643992) 

Các nguyên nhân gây đề kháng heparin

(quay lại mục lục)

[1/2] Nồng độ heparin thấp thực thụ

• Tăng đào thải heparin (vd: lách lớn).
• Heparin tăng gắn với:
• Tế bào:
• Bạch cầu (vd: bạch cầu mono).
• Tăng số lượng tiểu cầu (vd: tiểu cầu >300,000/uL). (35927191)
• Các protein pha cấp, bao gồm:
• Fibrinogen.
• Yếu tố VIII.
• Yếu tố von Willebrand (vWF).
• Các thành phần của hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể.
• Andexanet alfa.

[2/2] Thiếu hụt antithrombin-III

• Hoạt hóa hệ thống đông máu bởi một bệnh lý nền:
• DIC (vd: do nhiễm khuẩn huyết).
• Huyết khối cấp tính (vd: thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu).
• Phẫu thuật hoặc chấn thương (nồng độ AT-III thường thấp nhất ~3 ngày sau phẫu thuật). (29915655)
• Mang thai (đặc biệt là tiền sản giật).
• Tiếp xúc với thiết bị: (35927191)
• Lọc máu.
• ECMO (thiếu hụt AT-III thường gặp khi khởi đầu ECMO). (38337414)
• Có thể là IABP (bóng đối xung động mạch chủ).
• Thuốc:
• Liệu pháp asparaginase đối với bệnh lý ác tính.
• Bản thân heparin không phân đoạn có thể làm giảm nồng độ AT-III. (71399)
• Xơ gan.
• Hội chứng thận hư.

Giả đề kháng heparin do PTT thấp giả tạo (sử dụng anti-Xa để theo dõi)

• Đại cương về giả đề kháng heparin
• Tăng yếu tố VIII và/hoặc fibrinogen làm giảm giả tạo PTT, khiến việc đạt được mục tiêu PTT trở nên khó khăn. (31076959)
• Tăng nồng độ yếu tố VIII và/hoặc fibrinogen thường do tình trạng viêm hệ thống. Các nguyên nhân khác bao gồm mang thai, bệnh lý ác tính, bệnh gan, và bệnh thận. (23737512)
• PTT thấp khiến ta lầm tưởng rằng bệnh nhân chưa được chống đông hiệu quả, nhưng thực tế bệnh nhân đang ở trạng thái chống đông trên lâm sàng. Điều này tiềm ẩn nhiều nguy hiểm, vì việc liên tục tăng liều heparin để cố gắng tăng PTT có thể dẫn đến tai biến chảy máu do nồng độ heparin quá cao.
• Vì nhiều bệnh viện đang chuyển sang sử dụng thường quy nồng độ anti-Xa để theo dõi truyền heparin, hiện tượng giả đề kháng heparin có thể sẽ biến mất. Tuy nhiên, một hiện tượng tương tự có thể xảy ra với các thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI), và điều này thậm chí còn khó chẩn đoán hơn.
• Chẩn đoán giả đề kháng heparin
• Chìa khóa để chẩn đoán là đo nồng độ anti-Xa (một phép đo chính xác hơn về hiệu ứng của heparin, không bị ảnh hưởng bởi yếu tố VIII và/hoặc fibrinogen).
• Có thể đo nồng độ yếu tố VIII và fibrinogen trực tiếp, nhằm cung cấp một cái nhìn gián tiếp về chẩn đoán giả đề kháng heparin.
• Quản lý giả đề kháng heparin
• Giả đề kháng heparin về cơ bản là một thất bại trong việc theo dõi. Do đó, tránh sử dụng PTT để chỉnh liều heparin trong tình huống này.
• Nếu đo được nồng độ anti-Xa, nên sử dụng chỉ số này để chuẩn độ heparin.

Thăm dò nguyên nhân

(quay lại mục lục)

• ✓ Đo nồng độ anti-Xa.
• ✓ Đo PTT.
• ✓ Đo PTT kèm haparinase ngoại sinh. Phương pháp này giúp loại bỏ tác dụng của heparin, từ đó cho thấy giá trị PTT nền của bệnh nhân.
• PTT nền thấp có thể hỗ trợ chẩn đoán khả năng giả đề kháng heparin. Việc biết giá trị PTT nền cũng có thể hữu ích nếu đang xem xét chuyển sang sử dụng thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI).
• Sự khác biệt giữa giá trị PTT và giá trị PTT sau khi loại bỏ heparin cho phép đánh giá chính xác mức độ ảnh hưởng của heparin lên PTT.
• ✓ Đo nồng độ antithrombin-III (AT3).
• ✓ Đo nồng độ fibrinogen và yếu tố VII (đặc biệt nếu cân nhắc chuyển sang thuốc ức chế thrombin trực tiếp).

Quản lý đề kháng heparin

(quay lại mục lục)

[#1/3] Nếu anti-Xa và PTT không tương xứng

• Nguyên nhân, thăm dò, và một số chiến lược quản lý đã được thảo luận ở trên.

[#2/3] Xem xét tăng liều heparin

• Nếu cả anti-Xa và PTT đều thấp, đây là dấu hiệu cho thấy việc tăng liều heparin là an toàn.
• Tăng liều heparin có thể là cách làm đơn giản và không tốn kém giúp vượt qua sự đề kháng heparin. Liều truyền heparin tối đa vẫn chưa được biết rõ. Có thể cần liều heparin ~40-70 IU/kg/giờ ở một số bệnh nhân (28898902).
• Nâng liều heparin là chiến lược cực kỳ hợp lý nếu nồng độ antithrombin-III >40% (gợi ý rằng nồng độ thật sự của heparin đang ở mức thấp). Ngược lại, nếu nồng độ antithrombin-III quá thấp (<<40%), điều này dự báo heparin sẽ không đạt được hiệu quả chống đông đầy đủ (trong tình huống này, chuyển sang thuốc ức chế thrombin trực tiếp có thể mang lại hiệu quả nhanh hơn).

[#3/3] Xem xét chuyển sang thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI)

• Cơ sở lý luận:
• Sử dụng DTI tránh được các vấn đề liên quan đến đề kháng heparin do heparin bị hấp phụ vào protein hoặc do thiếu antithrombin III.
• Đây là một chiến lược dựa trên bằng chứng (nhiều nghiên cứu đã mô tả cách sử dụng argatroban ở bệnh nhân ICU, bao gồm cả những bệnh nhân đề kháng heparin). (32244368)
• Hướng dẫn của ISTH đối với ECMO đã khuyến cáo chuyển từ heparin sang một thuốc DTI ở những bệnh nhân thất bại điều trị bằng heparin. (36700496)
• ⚠️ Cảnh báo: Các thuốc ức chế thrombin trực tiếp có thể gặp hiện tượng giả đề kháng khi theo dõi bằng PTT (tương tự như heparin). Mức PTT thấp một cách bất ngờ có thể là dấu hiệu cảnh báo vấn đề này (đặc biệt nếu nồng độ fibrinogen và/hoặc yếu tố VIII tăng cao rõ rệt). Đáng tiếc là không có giải pháp đơn giản nào để theo dõi DTI trong trường hợp giả đề kháng (trừ khi bệnh viện của bạn có xét nghiệm đo hoạt tính kháng yếu tố IIa bằng phương pháp sắc ký màu – chromogenic anti-factor IIa assay).

Các lựa chọn khác

• Khởi trị bằng một thuốc kháng đông đường uống trực tiếp (DOAC) (thường không phải là lựa chọn tối ưu cho bệnh nhân ICU.
• Đối với những bệnh nhân có nồng độ antithrombin-III rất thấp (vd: <40%), có thể cân nhắc bổ sung antithrombin-III. Tuy nhiên, chiến lược này thường không được ưa chuộng vì những lý do sau:
• [#1] Có rất ít bằng chứng ủng hộ việc sử dụng antithrombin-III trong đề kháng heparin tại ICU (các báo cáo phần lớn chỉ ở mức ‘case study’).
• [#2] Antithrombin-III cực kỳ đắt đỏ. (24391399)
• [#3] Việc định liều AT-III và heparin có thể gặp nhiều khó khăn. Heparin và antithrombin III tương tác hiệp đồng; do đó, chúng phải được sử dụng kết hợp một cách thận trọng và có chuyên môn. Đặc biệt ở những bệnh nhân phức tạp, tình trạng cầm máu thường mất cân bằng và tác dụng của antithrombin (AT) ngoại sinh là rất khó dự đoán. (38747332)
• [#4] Sử dụng AT-III có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp. (36853953, 35877927)
• [#5] Nhiều bệnh nhân ICU có thể đề kháng heparin do nhiều yếu tố. Việc nổ sung AT-III sẽ không thể giải quyết được tình hình. Điều này có thể giải thích cho một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên gần đây cho thấy rằng bổ sung antithrombin-III ở bệnh nhân chạy VV ECMO không làm thay đổi liều heparin. (32947474)
• [#6] Hướng dẫn của ISTH không khuyến cáo bổ sung antithrombin-III. (36700496)

Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH)

Dược lý học

(quay lại mục lục)

• Hấp thu:
• Nồng độ anti-Xa tối đa đạt được sau 3–5 giờ kể từ khi tiêm dưới da.
• Sinh khả dụng thường gần như 100%, mặc dù có thể thấp hơn ở bệnh nhân nặng với tình trạng tưới máu kém. Điều này đáng tin cậy hơn nhiều so với sự biến thiên lớn khi sử dụng heparin không phân đoạn (UFH) tiêm dưới da. (Erstad 2022)
• Phân bố:
• Thể tích phân bố (Vd) là ~5 lít, cho thấy enoxaparin chủ yếu khu trú trong lòng mạch.
• Enoxaparin gắn kết rất ít với các protein trong máu, giúp dược động học của nó dễ dự đoán hơn so với heparin không phân đoạn.
• Chuyển hóa:
• Enoxaparin trải qua quá trình khử sulfat và/hoặc khử polyme tại gan, tạo ra các phân tử nhỏ hơn với hoạt tính kháng đông giảm.
• Thải trừ:
• 40% liều được thải trừ qua thận, nhưng chỉ chiếm khoảng 10% các phân tử có hoạt tính.
• Thời gian bán hủy có thể tăng từ 4.5 giờ lên 7 giờ khi lặp lại liều.

Chỉ định & Chống chỉ định

(quay lại mục lục)

Chống chỉ định

• GFR <20 ml/ph.
• HIT (giảm tiểu cầu do heparin).
• Dự định thực hiện thủ thuật.

Chỉ định

• Thảo luận về lựa chọn thuốc:
• Lựa chọn giữa enoxaparin và UFH (thảo luận ở trên).
• Lựa chọn giữa enoxaparin và fondaparinux (thảo luận ở dưới).
• Dự phòng DVT: Enoxaparin thường là thuốc được lựa chọn mặc định khi mức lọc cầu thận (GFR) lớn hơn 20 mL/phút. Các ưu điểm của heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) so với heparin không phân đoạn (UFH) bao gồm:
• [1] Số lần tiêm ít hơn (nhân đạo hơn cho bệnh nhân).
• [2] Giảm nguy cơ bị giảm tiểu cầu do heparin (HIT) đáng kể.
• [3] Dược động học dễ dự đoán hơn với hiệu quả cao hơn. (23782973)

Enoxaparin: liều điều trị

(quay lại mục lục)

• Thông thường, enoxaparin được dùng theo liều cố định (1 mg/kg mỗi 12 giờ đối với GFR lớn hơn 30).
• Gần đây, một số tác giả đã đề xuất dùng enoxaparin theo cách phân loại chi tiết hơn, như trình bày bên dưới, cho bệnh nhân có chức năng thận ở ngưỡng ranh giới (28381917). Phác đồ chỉnh liều này hiện vẫn chưa được chấp nhận rộng rãi, nhưng nó có thể được cân nhắc trong những tình huống rất chọn lọc (với sự giám sát chặt chẽ về nồng độ anti-Xa).
• GFR >50 ml/ph: 1 mg/kg mỗi 12 giờ.
• GFR 40-50 ml/ph: 0.6 mg/kg mỗi 12 giờ.
• GFR 30-40 ml/ph: 0.5 mg/kg mỗi 12 giờ.
• GFR 20-30 ml/ph: Có thể cân nhắc liều 0.4 mg/kg mỗi 12 giờ kèm theo dõi anti-Xa.
• Béo phì bệnh lý:
• BMI 40–50: Khởi đầu với liều 0.8 mg/kg mỗi 12 giờ, theo dõi nồng độ anti-Xa. (30574790)
• BMI >50: Khởi đầu với liều 0.7 mg/kg mỗi 12 giờ, theo dõi nồng độ anti-Xa. (Erstad 2022)

Enoxaparin: liều dự phòng DVT

(quay lại mục lục)

Nhóm bệnh nhân nội trú ngoài ICU (”liều tiêu chuẩn”)

• GFR >30 ml/ph:
• Cân nặng <45 kg (♀) hoặc <57 kg (♂): 0.75 mg/kg cân nặng thực tế tiêm dưới da; kiểm tra nồng độ anti-Xa.
• Cân nặng trung bình: 40 mg enoxaparin tiêm dưới da.
• Cân nặng >120 kg: xem xét liều 0.25 mg/kg enoxaparin tiêm dưới da mỗi 12 giờ. (Rondina 2010; Canadian guidelines)
• GFR 20-30 ml/ph:
• Cân nặng <45 kg (♀) với <57 kg (♂): tránh sử dụng enoxaparin. Chỉ sử dụng UFH 5000 UI mỗi 12 giờ.
• Cân nặng trung bình / cao: 30 mg enoxaparin tiêm dưới da kèm theo dõi nồng độ anti-Xa.

Nhóm bệnh nhân chấn thương & bệnh nhân ICU nội khoa (”liều chấn thương”)

• Bệnh nhân chấn thương có nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cao hơn đáng kể, do đó liều dự phòng DVT tiêu chuẩn là không đủ. Vì vậy, Hiệp hội Phẫu thuật viên Hoa Kỳ (ACS) đã xây dựng các hướng dẫn dự phòng DVT cho bệnh nhân chấn thương (34797813). Những hướng dẫn này đã được chấp thuận như một tiêu chuẩn chăm sóc. Như minh họa bên dưới, việc điều chỉnh liều enoxaparin cho bệnh nhân chấn thương là hoàn toàn hợp lý:
• Dùng thuốc hai lần mỗi ngày giúp tránh được nồng độ đáy dưới ngưỡng điều trị (nồng độ đáy có khả năng là yếu tố quyết định chính đối với hiệu quả điều trị).
• Cân nặng bất thường là yếu tố dự đoán chính của việc dùng liều không phù hợp. Điều chỉnh liều theo cân nặng làm tăng khả năng đạt được nồng độ thuốc mục tiêu.
• Bệnh nhân ICU nội khoa cũng có nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cao hơn so với hầu hết các bệnh nhân nội trú khác. Liều dự phòng DVT tiêu chuẩn (ví dụ: enoxaparin 40 mg/ngày) thường không đủ đối với bệnh nhân nặng, đặc biệt là những bệnh nhân béo phì, có tình trạng tăng thanh thải thận và/hoặc viêm hệ thống nặng gây đề kháng heparin.
• Đáng tiếc là hiện chưa có dữ liệu chất lượng cao về liều dự phòng DVT tối ưu ở bệnh nhân ICU nội khoa. Trong bối cảnh thiếu dữ liệu như vậy, có thể hợp lý khi áp dụng các phác đồ được thiết kế cho bệnh nhân chấn thương để quản lý các bệnh nhân ICU nội khoa có nguy cơ cao bị DVT. Ưu điểm của việc sử dụng phác đồ chấn thương là đây là một phác đồ rõ ràng, đã được kiểm chứng lâm sàng ở các bệnh nhân nặng có nguy cơ chảy máu. Để củng cố thêm tính hợp lý khi áp dụng phác đồ này cho cả bệnh nhân không bị chấn thương, liều enoxaparin 0.5 mg/kg mỗi 12 giờ đã được khuyến nghị bởi các nghiên cứu trên cả nhóm bệnh nhân chấn thương và không chấn thương. (5990203, 30954541, 28228055, 29649055, 32915054, 34340862)

Theo dõi enoxaparin

(quay lại mục lục)

Theo dõi nồng độ anti-Xa đối với enoxaparin liều điều trị

• Chỉ định theo dõi anti-Xa bao gồm:
• Chức năng thận ở ngưỡng ranh giới.
• Cân nặng bất thường (<50 kg hoặc >150 kg).
• Mang thai.
• Chảy máu ngoài dự đoán.
• Huyết khối tái diễn dù đã điều trị.
• Trước một thủ thuật khẩn cấp.
• Kiểm tra nồng độ anti-Xa 4 giờ sau khi tiêm enoxaparin liều thứ 3 hoặc thứ 4.
• Chuẩn độ dựa vào nồng độ anti-Xa đỉnh như bảng dưới:

Theo dõi nồng độ anti-Xa đối với enoxaparin liều dự phòng

• Chỉ định theo dõi anti-Xa bao gồm:
• GFR 20-30 ml/ph
• Mang thai.
• Béo phì bệnh lý.
• Cân nặng thấp:
• <45 kg (♀)
• <57 kg (♂)
• Liều chấn thương (ngoại trừ những bệnh nhân nặng 50-89 kg dùng liều 30 mg mỗi 12 giờ, có thể không cần theo dõi nồng độ thuốc).
• Đo nồng độ anti-Xa đỉnh 3-5 giờ sau liều thứ 3 hoặc thứ 4.
• Enoxaparin tiêu dưới da dự phòng 2 lần mỗi ngày: Nhắm nồng độ đỉnh 0.2-0.4 IU/ml.
• <0.2 IU/ml: tăng 10 mg mỗi liều.
• 0.41-0.5 IU/ml: giảm 10 mg mỗi liều.
• >0.5 IU/ml: xem xét giảm liều nhiều hơn.
• Enoxaparin tiêm dưới da dự phòng: Nhắm nồng độ định ~0.2-0.5 IU/ml. (29649055)

Fondaparinux

Dược lý học

(quay lại mục lục)

• Hấp thu:
• Sau khi tiêm dưới da, sinh khả dụng là ~100%.
• Nồng độ đỉnh thường xuất hiện sau 2 giờ.
• Phân bố:
• Thể tích phân bố (Vd) là ~10 lít.
• 94% gắn với antithrombin-III (nhưng không gắn với các protein huyết thanh khác).
• Chuyển hóa:
• Có rất ít sự chuyển hóa (fondaparinux là chất tổng hợp và được thiết kế để chống lại sự phân hủy bởi gan).
• Thải trừ:
• Fondaparinux được đảo thải ở dạng không đổi qua nước tiểu.
• Thời gian bán hủy là ~17-21 giờ.
• Cơ chế tác dụng: Fondaparinux về cơ bản là một dẫn xuất tổng hợp của heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH). Nó hoạt động bằng cách tăng cường khả năng ức chế yếu tố Xa của antithrombin. Đây là một chất ức chế yếu tố Xa thuần túy (không có hoạt tính trên yếu tố IIa).

Chống chỉ định & Nhược điểm

(quay lại mục lục)

• Chống chỉ định
• [1] Suy thận (GFR <30 ml/ph).
• [2] Cân nặng <50 kg.
• [3] Sắp thực hiện thủ thuật.
• Nhược điểm của fondaparinux so với LMWH:
• Fondaparinux có thời gian bán hủy rất dài là 17-21 giờ. Đây có thể là một vấn đề nan giải nếu bệnh nhân bắt đầu chảy máu hoặc cần thực hiện một thủ thuật khẩn cấp. Do đó, sử dụng fondaparinux liều điều trị thường không quá hữu ích tại ICU.
• Fondaparinux đắt tiền hơn.
• Enoxaparin được đối kháng 50% bởi protamine, nhưng không có thuốc đối kháng dành cho fondaparinux.
• Quy trình chuẩn độ liều dựa trên anti-Xa được thiết lập tốt hơn dành cho LMWH.

Chỉ định & Ưu điểm

(quay lại mục lục)

Chỉ định chính của fondaparinux

• [1] HIT (giảm tiểu cầu do heparin)
• Có thể sử dụng fondaparinux cho bệnh nhân bị HIT hoặc nghi ngờ mắc HIT.
• [2] Những bệnh nhân bị NSTEMI không có kế hoạch can thiệp mạch vành. Liều fondaparinux 2.5 mg giúp vừa dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) vừa điều trị NSTEMI, dựa trên thử nghiệm OASIS-5 (trong đó fondaparinux 2.5 mg tiêm dưới da tỏ ra vượt trội so với liều điều trị của enoxaparin). (16537663) Lưu ý rằng cùng một liều (2.5 mg tiêm dưới da mỗi ngày) vừa là liều dự phòng DVT, vừa là liều đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị NSTEMI.
• (Thảo luận thêm về vai trò của fondaparinux đối với NSTEMI tại đây).
• LMWH vs. fondaparinux
• LMWH thường được ưu tiên sử dụng trong ICU vì nó có thời gian tác dụng ngắn hơn (thời gian bán hủy khoảng 4 giờ so với khoảng 20 giờ của fondaparinux). Việc sử dụng fondaparinux liều điều trị sẽ gây trở ngại nếu bệnh nhân bị chảy máu hoặc cần can thiệp thủ thuật đột xuất. Hơn nữa, fondaparinux không có thuốc giải độc (trong khi LMWH có thể được trung hòa khoảng 50% bằng protamine).
• Fondaparinux có một số chỉ định chuyên biệt, như đã liệt kê ở trên.

Liều lượng & Theo dõi

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều dự phòng DVT và/hoặc điều trị NSTEMI: 2.5 mg tiêm dưới da mỗi 24 giờ.
• Liều điều trị: (vd: DVT/PE)
• Cân nặng <50 kg: 5 mg mỗi 24 giờ.
• Cân nặng 50-100 kg: 7.5 mg mỗi 24 giờ.
• Cân nặng >100 kg: 10 mg mỗi 24 giờ.

Theo dõi

• Nhìn chung, việc theo dõi rất giống với theo dõi LMWH.
• Thông thường không cần theo dõi, nhưng có thể được chỉ định trong một số tình huống cụ thể (ví dụ: cân nặng <50 kg hoặc >150 kg, thai kỳ, hoặc chức năng thận ở ngưỡng ranh giới).
• Có thể xét nghiệm anti-Xa 3 giờ sau tiêm fondaparinux. Ngưỡng mục tiêu là khoảng ~0.2-0.5 IU/ml với liều dự phòng hoặc ~0.5-1.5 IU/ml với liều điều trị.
• Tuy nhiên, nên sử dụng đường cong hiệu chuẩn cụ thể cho fondaparinux - nếu còn lưỡng lự về việc nên sử dụng test nào và chọn điểm cắt nào, hãy thảo luận với phòng labo. Nhiều bệnh viện sẽ thiếu xét nghiệm anti-Xa được hiệu chuẩn theo fondaparinux.

Thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI - Direct Thrombin Inhibitors)

Dược lý học

(quay lại mục lục)

Argatroban

• Phân bố:
• Thể tích phân bố (Vd) là ~0.2 L/kg.
• Tỷ lệ gắn protein là ~50%, với ~20% gắn với albumin và ~34% gắn với alpha-acid glycoprotein.
• Chuyển hóa:
• Argatroban được thải trừ qua gan với thời gian bán hủy khoảng 45 phút. Ở những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, các chỉ số đông máu sẽ trở về bình thường sau khoảng 2–4 giờ kể từ khi ngưng thuốc. Thời gian bán hủy có thể kéo dài đến khoảng 3 giờ ở bệnh nhân suy gan hoặc bệnh lý nặng. Argatroban vẫn có thể được sử dụng ở bệnh nhân suy gan, nhưng cần giảm liều và có thể khó ngừng tác dụng chống đông một cách nhanh chóng.
• Chuyển hóa ở gan xảy ra thông qua quá trình hydroxyl hóa. Một phần chuyển hóa có thể xảy ra qua hệ thống CYP4A4, nhưng sự ức chế CYP3A4 không ảnh hưởng đến dược động học. Chất chuyển hóa chính có hoạt tính kém hơn hợp chất gốc.
• Thải trừ:
• Argatroban được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa ở gan và bài tiết qua mật.
• Khoảng 20% được thải trừ dưới dạng không đổi qua thận.
• Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Bivalirudin

• Phân bố:
• Gắn rất ít với protein.
• Thể tích phân bố (Vd) xấp xỉ 0.2 L/kg.
• Chuyển hóa:
• ~80% được chuyển hóa bởi các protease trong huyết thanh.
• ~20% được bài tiết dưới dạng không đổi bởi thận. (30299300, 38671589)
• Sự phân cắt bởi các protease huyết thanh có thể giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu ổn định ngay cả khi chức năng cơ quan dao động. Tuy nhiên, điều này cũng có thể dẫn đến sự hình thành các vùng có nồng độ bivalirudin thấp ở những khu vực máu chảy chậm hoặc ứ đọng, điều này có thể dẫn đến hình thành huyết khối (chủ yếu là vấn đề trong ECMO và phẫu thuật tim). 
• Thải trừ:
• Thời gian bán hủy: 25 phút ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (so với 60–90 phút đối với heparin) (35080509). Tuy nhiên, ở bệnh nhân suy thận nặng, thời gian bán hủy có thể tăng lên đến 1 giờ (và thậm chí lên đến 3,5 giờ ở bệnh nhân lọc máu).
• Cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận.
• Cơ chế tác dụng:
• Bivalirudin là một thuốc ức chế thrombin trực tiếp đường tĩnh mạch (tương tự argatroban).
• Bivalirudin là một peptide tổng hợp gồm 20 acid amin, được thiết kế để mô phỏng vị trí hoạt động của hirudin - một chất chống đông được sản xuất bởi con đỉa Hirudo medicinalis.

Chống chỉ định & Nhược điểm

(quay lại mục lục)

Chống chỉ định

• Suy gan (chống chỉ định với argatroban).

Nhược điểm của DTI

• Không có thuốc giải độc (nhưng thường không cần thiết, do có thời gian bán hủy ngắn).
• DTI làm ảnh hưởng đến xét nghiệm đánh giá đông máu (vd: gây bất thường fibrinogen, INR và PTT).
• Việc theo dõi có thể gặp nhiều khó khăn vì hoàn toàn dựa vào giá trị PTT.
• Bệnh nhân có nồng độ fibrinogen và yếu tố VIII tăng cao có thể có giá trị PTT thấp giả tạo, gây ra hiện tưởng giả đề kháng DTI.
• Bệnh nhân có giá trị PTT nền tăng từ trước (vd: do xơ gan hoặc DIC) có nguy cơ dùng thuốc thiếu liều nếu nhắm đến một giá trị PTT cố định.
• Bivalirudin được chuyển hóa bởi quá trình phân giải protein tại chỗ. Điều này có thể dẫn đến nồng độ dưới ngưỡng điều trị tại những vùng máu ứ đọng (nơi cần chống đông nhất). Điều này đặc biệt có ý nghĩa trong các tình huống sau:
• VA ECMO bị giãn thất trái và ứ đọng tuần hoàn. (35080509)
• VA ECMO trong giai đoạn thử nghiệm clamp.
• Cannula tái tưới máu trong VA ECMO. (37763010)
• Thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTIs) thường có chi phí mua thuốc ban đầu cao hơn so với heparin. Tuy nhiên, chi phí này có thể được bù đắp bằng cách giảm các khoản chi khác (ví dụ như tránh phải bổ sung antithrombin III, giảm số lần thay hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể). Ngoài ra, bệnh nhân đang chạy ECMO thường chỉ cần DTI liều thấp, do đó việc chia nhỏ liều thuốc khi cấp phát có thể giúp giảm chi phí (bằng cách tránh lãng phí thuốc khi túi thuốc được cấp phát cho ICU hết hạn sử dụng).

Chỉ định & Ưu điểm

(quay lại mục lục)

Chỉ định chung của DTI

• [1] HIT: DTI được sử dụng an toàn trong giảm tiểu cầu do heparin.
• [2] Đề kháng heparin:
• DTI không phụ thuộc vào nồng độ antithrombin-III.
• DTI thường có dược động học dễ dự đoán hơn heparin (đặc biệt là bivalirudin, vì không gắn vào protein huyết thương).
• [3] Chống đông ở bệnh nhân ECMO (một số trung tâm sử dụng bivalirudin làm thuốc chống đông đầu tay ở mọi bệnh nhân ECMO).

Ưu điểm của DTI

• Chuẩn độ: Thời gian bán hủy ngắn của bivalirudin (25 phút) có thể giúp dừng thuốc dễ dàng hơn so với truyền heparin (với thời gian bán hủy gần 45 phút).
• Dược động học và dược lực học của DTI thường dễ dự đoán hơn heparin (do không tương tác với antithrombin-III hoặc bị hấp phụ các các bề mặt / protein khác nhau).
• DTI ức chế cả thrombin trong tuần hoàn và fibrin (khác với heparin, chỉ tác động đến thrombin tuần hoàn) (38671589). Điều này cho phép DTI có một số hoạt tính chống lại cục máu đông đã hình thành (Maybauer 2022).
• DTI ít làm giảm tiểu cầu hơn so với heparin (thậm chí ở những bệnh nhân không bị HIT, heparin thường gây giảm tiểu cầu không qua trung gian miễn dịch). (30461625)
• Các nghiên cứu hồi cứu nhỏ trên bệnh nhân ECMO cho thấy việc sử dụng bivalirudin có liên quan đến nguy cơ chảy máu, huyết khối và tử vong nội viện thấp hơn so với heparin (ít bằng chứng hơn đối với argatroban) (38671589). Đây là dữ liệu chất lượng thấp, nhưng gợi ý rằng việc sử dụng thuốc ức chế thrombin trực tiếp là an toàn và hiệu quả.

Lựa chọn giữa argatroban và bivalirudin

• Nhìn chung, bivalirudin có ưu điểm là thời gian bán hủy ngắn hơn, cho phép dễ dàng ngưng thuốc khi cần can thiệp thủ thuật hoặc có chảy máu. Tuy nhiên, nồng độ bivalirudin giảm ở những vùng có dòng máu ứ đọng, điều này có thể gây ra vấn đề đáng ngại (đặc biệt trong VA ECMO). Việc lựa chọn giữa bivalirudin và argatroban thường phụ thuộc vào thói quen thực hành tại từng cơ sở.
• Suy thận nặng: Argatroban có thể được ưu tiên sử dụng trong trường hợp này (vì bivalirudin mất đi lợi thế về thời gian bán hủy ngắn).
• Suy gan nặng: Bivalirudin rất được ưu tiên trong trường hợp này (vì thời gian bán hủy của argatroban có thể kéo dài đến 2–3 giờ, gây khó khăn trong việc chỉnh liều và ngừng thuốc).

Liều lượng argatroban

(quay lại mục lục)

• Đối với bệnh nhân ICU bị suy đa cơ quan (đặc biệt là có rối loạn chức năng gan), khởi đầu thấp là an toàn nhất (~0.3 µg/kg/phút). Ở những bệnh nhân có chức năng tạng còn bảo tồn, có thể cân nhắc liều khởi đầu cao hơn (~1.5 µg/kg/phút).
• ⚠️ Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy gan (vd: bilirubin máu >1.5 mg/dL). (Sedhai et al 2020)
• (Các mục tiêu PTT được thảo luận ở phần theo dõi bên dưới).

Phác đồ argatroban dành cho bệnh nhân ECMO

• Liều khởi đầu:
• Liều khởi đầu ở bệnh nhân ECMO thấp hơn nhiều so với liều thông thường được sử dụng đối với HIT (vd: 0.2-0.3 mcg/kg/ph). (31364329, 36700496)
• Khởi đầu với liều 0.3 mcg/kg/ph, dựa vào cân nặng tổng thể.
• Chỉnh liều dựa vào PTT:
• PTT thấp >20 giây: Tăng 0.2 mcg/kg/phút, kiểm tra lại sau 3 giờ.
• PTT thấp 11–20 giây: Tăng 0.15 mcg/kg/phút, kiểm tra lại sau 3 giờ.
• PTT thấp 1–10 giây: Tăng 0.1 mcg/kg/phút, kiểm tra lại sau 3 giờ.
• PTT đạt mục tiêu: Kiểm tra lại sau 3 giờ, sau đó 6 giờ, rồi mỗi 12 giờ.
• PTT cao 1–10 giây: Giảm 0.1 mcg/kg/phút, kiểm tra lại sau 3 giờ.
• PTT cao 11–20 giây: Ngưng truyền trong 1 giờ và giảm 0.15 mcg/kg/phút; kiểm tra lại sau 3 giờ.
• PTT cao >20 giây: Ngưng truyền trong 1 giờ và giảm 0.2 mcg/kg/phút; kiểm tra lại sau 3 giờ.

Liều lượng bivalirudin

(quay lại mục lục)

• Tốc độ truyền ban đầu có thể thay đổi tùy theo chức năng thận (xem bảng bên dưới). Tốc độ truyền duy trì thường dao động trong khoảng ~0.05 mg/kg/giờ đến 0.25 mg/kg/giờ. (31750086)
• Việc sử dụng liều bolus ban đầu có thể quan trọng trong một số trường hợp (ví dụ: can thiệp mạch vành cấp cứu hoặc phẫu thuật tim lồng ngực). Tuy nhiên, khi sử dụng như một thuốc chống đông duy trì trong ICU, không có yêu cầu rõ ràng về việc cần dùng liều bolus ban đầu.
• Nên tránh các liều >0,5 mg/kg/giờ; nhu cầu sử dụng liều cao như vậy có thể gợi ý tình trạng giả đề kháng (pseudo-resistance). (29538017)
• Phác đồ sử dụng:
• Khi có thể, nên áp dụng các phác đồ điều trị tại cơ sở của bạn.
• Một phác đồ từ Đại học Yale được trình bày dưới đây (28057952). Một phác đồ tương tự được sử dụng tại Đại học Washington (tại đây và tại đây).
• (Các mục tiêu PTT được thảo luận ở phần theo dõi bên dưới).

Phác đồ bivalirudin dành cho bệnh nhân ECMO

• Liều khởi đầu:
• GFR < 10: 0.02 mg/kg/giờ & thảo luận với dược lâm sagf.
• CRRT: 0.04 mg/kg/giờ.
• GFR 10-29: 0.07 mg/kg/giờ.
• GFR 30-60: 0.1 mg/kg/giờ.
• GFR >60: 0.15 mg/kg/giờ.
• Chỉnh liều dựa vào PTT:
• PTT thấp >20 giây: Tăng 20%, kiểm tra lại sau 6 giờ.
• PTT thấp 10–20 giây: Tăng 10%, kiểm tra lại sau 6 giờ.
• PTT đạt mục tiêu: Kiểm tra lại sau 12 giờ.
• PTT cao 10–20 giây: Giảm 10%, kiểm tra lại sau 6 giờ.
• PTT cao >20 giây: Ngưng truyền 1 giờ, giảm 20%, kiểm tra lại sau 6 giờ.

Theo dõi

(quay lại mục lục)

Cơ bản về theo dõi DTI & PTT

• Truyền DTI được chuẩn độ dựa vào giá trị PTT.
• Giá trị PTT mục tiêu thường là gấp 1.5-2.5 lần (bivalirudin) hoặc 1.5-3 lần (argatroban) giá trị nền của bệnh nhân (nhưng thường không vượt quá 100 giây). (25260718, 22315270, Erstad 2022, Sedhai et al 2020, FDA argatroban label)
• Cần đảm bảo đo PTT nền trước khi bắt đầu truyền argatroban (và có thể đo cả thời gian thrombin nếu cần). (29426286)
• Nếu PTT nền tăng mà không được nhận biết, điều này có thể dẫn đến việc dùng argatroban dưới ngưỡng điều trị (tình trạng “nhiễu PTT”). (25590528)
• Nếu PTT nền giảm, điều này có thể dẫn đến vấn đề giả đề kháng argatroban (pseudo-resistance).

Giả đề kháng DTI

• Đề kháng thực thụ dường như không xảy ra đối với DTI (khác với heparin, dược động học của DTI dễ dự đoán hơn và hiệu quả của nó không phụ thuộc vào antithrombin III).
• Giả đề kháng có thể xảy ra với cả argatroban và bivalirudin. (23737512, 31694454, 29538017, 28057952)
• Về cơ bản tương tự như giả đề kháng heparin (đã được thảo luận ở trên).
• Các giá trị PTT thấp một cách lạ thường do nồng độ yếu tố VIII và fibrinogen tăng quá cao (thường do viêm). Điều này tạo nên một tình huống nguy hiểm trong đó ta nghĩ rằng bệnh nhân đang đề kháng thuốc. Nỗ lực tăng liều DTI để làm tăng PTT có thể dẫn đến chảy máu trầm trọng.
• Có thể nghi ngờ giả đề kháng nếu:
• Cần liều DTI cao bất thường, hoặc nếu không thể đạt được PTT mục tiêu.
• PTT thấp ban đầu cũng có thể gợi ý giả đề kháng.
• Đánh giá chẩn đoán:
• Đối với argatroban, có thể kiểm tra nồng độ thuốc nếu có (thật không may, nhiều bệnh viện không có test này). Xét nghiệm hoạt tính kháng yếu tố IIa (anti-Factor IIa) có thể rất hữu ích nếu sẵn có.
• Thời gian thrombin (TT) là một phép đo tốt hơn đối với DTI so với PTT (29426286). Nếu TT tăng lên rất cao, điều này gợi ý chẩn đoán giả đề kháng. Tuy nhiên, thời gian thrombin có thể rất nhạy đối với argatroban.
• Tăng nồng độ yếu tố VIII rõ rệt cũng củng cố chẩn đoán giả đề kháng.
• Quản lý:
• [i] Nếu đo được nồng độ argatroban hoặc anti-Factor IIa với thời gian trả kết quả nhanh, nên tiếp tục sử dụng argatroban và theo dõi dựa trên các xét nghiệm này (thay vì là PTT). Thật không may, hiện nay chiến lược này không được lựa chọn ở hầu hết các bệnh viện.
• [ii] Thời gian thrombin hòa loãng (dTT) có vẻ có mối tương quan tuyến tính với nồng độ thuốc, do đó có thể được sử dụng để theo dõi.
• Có thể sử dụng một chiến lược chống đông khác.

Các bất thường xét nghiệm khác do DTI

• Sự kéo dài thời gian PTT thường được sử dụng để chỉnh liều của thuốc ức chế thrombin trực tiếp.
• Sự kéo dài INR là một vấn đề, vì nó có thể gây khó khăn trong quá trình chuyển sang sử dụng warfarin.
• Thời gian thrombin (TT) kéo dài.
• Các xét nghiệm đo các yếu tố đông máu và fibrinogen có thể bị kéo dài giả tạo (khiến phòng xét nghiệm ghi nhận giá trị thấp giả).

Apixaban trong dự phòng DVT

(quay lại mục lục)

Liều lượng

• Liều: 2.5 mg uống 2 lần mỗi ngày (được nghiên cứu trong nhiều RCT).

Chống chỉ định

• Suy thận (GFR <30 ml/ph).
• Giảm tiểu cầu.
• Đang sử dụng chống đông (ngoại trừ aspirin liều 81 mg).
• Sắp được thực hiện thủ thuật.

Cơ sở bằng chứng trong chỉ định / Sử dụng

• Một phân tích gộp bao gồm ba thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) liên quan đến apixaban trong dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) (ADOPT ở bệnh nhân nội khoa và ADVANCE1 và ADVANCE2 ở bệnh nhân thay khớp gối chọn lọc). Các thử nghiệm ADOPT và ADVANCE2 so sánh apixaban 2.5 mg hai lần mỗi ngày với enoxaparin 40 mg mỗi ngày, trong khi ADVANCE1 so sánh apixaban 2.5 mg hai lần mỗi ngày với enoxaparin 30 mg hai lần mỗi ngày. Không có sự khác biệt về tỷ lệ chảy máu hoặc thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (với xu hướng cho thấy lợi ích nghiêng về apixaban). (30082040)
• Thử nghiệm ADOPT là thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) lớn nhất trên bệnh nhân nội khoa. 4495 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để được sử dụng apixaban 2.5 mg hai lần mỗi ngày trong 30 ngày hoặc enoxaparin tiêm dưới da trong 6–14 ngày. Hiệu quả là tương đương (tỷ lệ huyết khối là 2.7% ở nhóm apixaban so với 3.1% ở nhóm enoxaparin). Đến ngày thứ 30, có sự gia tăng nguy cơ chảy máu lớn ở bệnh nhân điều trị bằng apixaban (0.47% so với 0.19%, p=0,04). Dữ liệu thực tế cho thấy hai thuốc này về cơ bản là tương đương – sự khác biệt là do thời gian điều trị khác nhau (enoxaparin được sử dụng trong thời gian ngắn hơn; xem hình bên dưới) (22077144). Kết quả cho thấy việc kéo dài dự phòng huyết khối bằng bất kỳ thuốc nào đều làm tăng tỷ lệ chảy máu là phù hợp với thử nghiệm EXCLAIM, trong đó so sánh thời gian điều trị ngắn hơn với dài hơn bằng enoxaparin (cho thấy điều trị kéo dài làm tăng tỷ lệ các biến cố chảy máu) (20621900).

Vai trò hiện nay của apixaban trong dự phòng DVT

• Apixaban nhìn chung không phải là thuốc được ưu tiên sử dụng để dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT). Đặc biệt ở những bệnh nhân nặng, sự tích lũy thuốc có thể gây ra vấn đề nghiêm trọng (nếu bệnh nhân bị chảy máu hoặc cần can thiệp khẩn cấp).
• Apixaban có thể là một lựa chọn hợp lý nếu đáp ứng các điều kiện sau:
• [1] Bệnh nhân từ chối tiêm dưới da.
• [2] Nguy cơ vừa đến cao đối với bệnh lý thuyên tắc - huyết khối tĩnh mạch.
• [3] Bệnh nhân đủ ổn định để sử dụng apixaban (vd: chức năng thận bình thường, không có dự định thực hiện thủ thuật).
• Đề kháng heparin là một tình huống khác trong đó apixaban có thể là một lựa chọn hợp lý. Nếu bệnh nhân trước đó cần liều heparin rất cao để đạt được hiệu quả chống đông điều trị, thì khó có thể tin rằng liều dự phòng tiêu chuẩn của UFH hoặc LMWH sẽ có hiệu quả.

Warfarin

(quay lại mục lục)

Dược lý học

• Hấp thu:
• Sinh khả dụng đường uống gần 100%.
• Nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 4 giờ.
• Phân bố:
• Thể tích phân bố (Vd) là 0.14 L/kg.
• 99% gắn với protein, hầu hết là albumin.
• Chuyển hóa:
• S-warfarin được chuyển hóa qua gan bởi CYP2C9 (chủ yếu) và CYP2C19 (phụ).
• R-warfarin được chuyển hóa bởi một số enzym gan (bao gồm CYP1A2, CYP3A4, và CYP2C8).
• Thải trừ:
• Rất ít warfarin được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Các chất chuyển hóa không hoạt tính được thải trừ qua thận.
• Thời gian bán hủy là 1-3 ngày, với thời gian bán hủy pha cuối cùng khoảng 1 tuần.
• Cơ chế tác dụng:
• Giảm tổng hợp các yếu tố đông máu II, VII, IX, X.
• Warfarin được cung cấp dưới dạng hỗn hợp racemic, nhưng S-warfarin có hoạt tính mạnh hơn từ 2 đến 5 lần so với R-warfarin.

Chống chỉ định

• Đang chảy máu.
• Dự định thực hiện thủ thuật / phẫu thuật.
• Nguy cơ hình thành huyết khối khi khởi trị warfarin:
• Khởi trị warfarin có thể làm tăng đông trong một giai đoạn ngắn (do làm giảm protein C và S).
• Theo truyền thống, heparin được bắt đầu và dùng song song với warfarin cho đến khi INR đạt ngưỡng điều trị trong khoảng 2 ngày (vì hiệu quả chống đông thực sự có thể chậm hơn so với sự gia tăng của INR).
• ⚠️ Khởi trị warfarin ở bệnh nhân giảm tiểu cầu do heparin (HIT) mà không sử dụng đồng thời thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI) có thể gây huyết khối, bao gồm cả thiếu máu cục bộ chi.

Ưu điểm

• Dễ dàng đảo ngược khi cần (bằng phức hợp prothrombin 4 yếu tố).
• Có thể được sử dụng trong một số tình huống mà các thuốc chống đông tác dụng trực tiếp (DOACs) chưa được chứng minh là hiệu quả.

Liều lượng

• Ngày 1:
• Liều 2,5 mg nếu: nhẹ cân/suy dinh dưỡng, trên 75 tuổi, suy gan, hoặc dùng các thuốc tương tác (amiodarone, kháng sinh).
• 5 mg nếu không có các yếu tố kể trên.
• Ngày 2:
• INR <1.5 = 2.5-5 mg.
• INR 1.5-1.9 = 1.25-2.5 mg.
• INR >1.9 = 0 mg.
• Ngày 3:
• INR <1.5 = 5-7.5 mg.
• INR 1.5-1.9 = 2.5-5 mg.
• INR 2-3 = 0-2.5 mg
• INR >3 = 0 mg.
• Ngày 4:
• INR <1.5 = 7.5-10 mg
• INR 1.5-1.9 = 5-7.5 mg.
• INR 2-3 = 0-5 mg.
• INR >3 = 0 mg.
• Ngày 5:
• INR <1.5 = 10 mg.
• INR 1.5-1.9 = 5-10 mg.
• INR 2-3 = 0-5 mg.
• INR >3 = 0 mg.
• Ngày 6:
• INR <1.5 = 10-12.5 mg.
• INR 1.5-1.9 = 7.5-10 mg.
• INR 2-3 = 2.5-5 mg.
• INR >3 = 0 mg. (Bojar 2021, UpToDate)

Theo dõi

• Đối với bệnh nhân ICU đang sử dụng warfarin, nên việc kiểm tra INR hàng ngày cùng với các xét nghiệm buổi sáng.
• ⚠️ INR có thể khó diễn giải trong các rối loạn đông máu phức tạp, ví dụ:
• Khi chuyển từ thuốc ức chế trực tiếp thrombin sang warfarin, thuốc ức chế thrombin có thể làm tăng INR.
• Xơ gan có thể làm tăng INR (mà không gây ra hiệu ứng chống đông thực sự).
• Mục tiêu INR:
• Thường là 2-3.
• Mục tiêu cao hơn (2.5-3.5) đối với van cơ học hoặc một số tình huống đặc biệt (vd: thất bại với warfarin).
• Xử trí warfarin vượt ngưỡng điều trị (supratherapeutic warfarin):
• Không chảy máu.
• Có chảy máu.

Thuốc ức chế tiểu cầu

Bàn luận về các thuốc ức chế tiểu cầu

(quay lại mục lục)

• Trong hệ tĩnh mạch, dòng chảy thấp và ứ trệ tuần hoàn cho phép các yếu tố đông máu đã được hoạt hóa tích tụ và tạo ra thrombin phần lớn mà không cần sự tham gia của tiểu cầu. Ngược lại, dòng máu cao trong hệ động mạch ngăn cản sự hình thành fibrin bằng cách rửa trôi các yếu tố đông máu hòa tan. Huyết khối trong động mạch thường cần có tiểu cầu để thúc đẩy quá trình tạo thrombin và tạo thành hàng rào vật lý. Điều này là cơ sở cho sự phân chia truyền thống trong điều trị chống đông: (36065676)
• Các thuốc ức chế tiểu cầu thường được sử dụng để ngăn ngừa hình thành huyết khối động mạch.
• Thuốc chống đông (vd: heparin) thường được sử dụng để ngăn ngừa hình thành huyết khối tĩnh mạch.
• Tuy nhiên, cách phân chia này không phải là tuyệt đối. Ví dụ, các dữ liệu được thảo luận dưới đây cho thấy rằng aspirin có một mức độ hiệu quả nhất định trong việc dự phòng bệnh lý thuyên tắc - huyết khối tĩnh mạch (ngụ ý có sự tham gia của tiểu cầu).

Aspirin

(quay lại mục lục)

Dược lý học

• Hấp thu:
• Aspirin được hấp thu nhanh chóng ở dạ dày và phần trên của ruột non thông qua cơ chế khuếch tán thụ động. Aspirin là một acid yếu (pKa ~3.5), vì vậy nó phần lớn ở dạng không ion hóa trong môi trường acid của dạ dày, giúp hấp thu một phần. Tuy nhiên, ruột non có diện tích bề mặt lớn hơn đáng kể, thúc đẩy sự hấp thu toàn phần nhiều hơn.
• Sinh khả dụng của aspirin dạng thông thường là ~50%, trong khi các viên aspirin dạng bao tan trong ruột có sinh khả dụng thấp hơn.
• Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau ~30 phút với aspirin dạng thông thường hoặc ~3–4 giờ với dạng bao tan trong ruột.
• Sinh khả dụng có vẻ đủ trong tình trạng bệnh nặng.
• Phân bố:
• Aspirin là một tiền chất được thủy phân nhanh chóng thành acid salicylic bởi máu, thành ruột và gan.
• Acid salicylic phân bố rộng rãi trong tất cả các mô. Thể tích phân bố (Vd) ~10 lít (0.15–0.2 L/kg), cho thấy sự phân bố vào dịch ngoại bào.
• Khả năng gắn protein ~90% ở nồng độ thuốc thấp (đặc biệt là với albumin), nhưng giảm khi nồng độ thuốc cao hơn.
• Chuyển hóa:
• Acid salicylic được chuyển hóa chủ yếu ở gan thông qua liên hợp pha II để tạo ra acid salicyluric, salicyl phenolic glucuronide và salicyl acyl glucuronide. Enzyme chính tham gia vào quá trình này là UDP-glucuronosyltransferase 1A6 (UGT1A6).
• Ở liều điều trị, thuốc được thải trừ theo động học bậc một với thời gian bán hủy là 2–4 giờ. Tuy nhiên, khi dùng liều cao, quá trình chuyển hóa bị bão hòa, dẫn đến động học bậc không (với tốc độ thải trừ không đổi, không phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong huyết tương).
• Thải trừ:
• ~10% acid salicylic được thải trừ nguyên vẹn qua nước tiểu. Thải trừ qua thận tăng lên khi pH nước tiểu cao hơn.
• Thời gian bán hủy trong huyết tương của tiền chất aspirin rất ngắn (~20 phút).
• Thời gian bán hủy của salicylic acid thay đổi tùy theo liều (2-4 giờ với các liều điều trị).
• Cơ chế tác dụng:
• Ức chế COX-1 tạo ra hoạt tính kháng tiểu cầu.
• COX-1 tham gia vào quá trình chuyển hóa acid arachidonic, cho phép hình thành một số chất, bao gồm thromboxane A2 (TxA2) và prostaglandin I2 (PGI2).
• Ở liều thấp, ức chế thromboxane A2 có tác dụng nổi bật, gây ức chế tiểu cầu. (36065676)
• Thromboxane A2 là một chất trung gian hòa tan, vì vậy các tiểu cầu bình thường tiết ra TxA2 có thể hoạt hóa các tiểu cầu đã được điều trị bằng aspirin để tham gia vào quá trình hình thành huyết khối.
• Aspirin ức chế không hồi phục cyclooxygenase, vì vậy tác dụng của nó kéo dài trong suốt vòng đời của tiểu cầu (khoảng 10 ngày). Vì khoảng 10% tiểu cầu được thay mới mỗi ngày, nên tác dụng dược lý sẽ giảm dần khoảng 10% mỗi ngày nếu ngưng dùng aspirin. Tuy nhiên, chức năng tiểu cầu bình thường có thể đạt được khi chỉ cần 30–40% tiểu cầu có hoạt tính COX-1 bình thường, điều này có thể xảy ra trong vòng 3–4 ngày. (36065676)
• Các thuốc NSAID khác cũng ức chế COX-1, nhưng chúng ức chế có hồi phục nên tác dụng kháng tiểu cầu giảm nhanh theo thời gian. (36065676)
• Liều thấp chủ yếu ức chế COX-1 để tạo ra tác dụng kháng tiểu cầu. Liều cao hơn (ví dụ, 1–4 gram/ngày) ức chế COX-2, cần thiết cho tác dụng giảm đau và chống viêm. Tuy nhiên, điều này cũng sẽ ức chế quá trình tổng hợp prostaglandin ở thận (tương tự như các thuốc NSAID khác).

Chống chỉ định, tương tác thuốc & tác dụng phụ

Chống chỉ định

• ⚠️ Đang chảy máu hoặc nguy cơ chảy máu rất cao.
• ⚠️ Quá mẫn aspirin:
• Nên thay thế bằng ticagrelor hoặc clopidogrel. Nếu clopidogrel được sử dụng cho nhồi máu cơ tim type I, thì nên dùng liều nạp 600 mg để đạt được nồng độ điều trị sớm hơn.
• Trong nhồi máu cơ tim, nên giải mẫn cảm với aspirin nếu được để cho phép điều trị kháng tiểu cầu kép. (2025 ACC 40014670)
• ⚠️ Bệnh lý nguy kịch: Bệnh nhân thường đề kháng aspirin uống. (28556061)

Tương tác thuốc

• Methotrexate (aspirin có thể làm giảm đào thải methotrexate).
• NSAIDs:
• Các thuốc NSAID ức chế COX-1 có thể cản trở hoạt động kháng tiểu cầu của aspirin (bằng cách chặn đường tiếp cận COX-1). Việc dùng đồng thời aspirin và ibuprofen làm giảm đáng kể tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin. (36065676)
• Tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa.
• Digoxin, lithium: có thể làm tăng nồng độ thuốc.
• Valproic acid: Aspirin đẩy valproic acid ra khỏi albumin, làm tăng nồng độ valproic trong máu.

Tác dụng phụ

• [1] Nguy cơ chảy máu, bao gồm:
• Nguy cơ loét dạ dày - tá tràng.
• [2] Suy thận: liều >160 mg/ngày có thể làm giảm GFR do ức chế COX-1 và giảm tổng hợp prostaglandin tại thận. (18794027)
• [3] Phản ứng quá mẫn (bệnh lý hô hấp kịch phát do aspirin).
• [4] Hội chứng Reye (bệnh nhân trẻ tuổi).
• [5] Quá liều aspirin (salicylism) xuất hiện ở các liều cao kèm suy tạng (vd: suy gan và/hoặc suy thận).
• [6] Tăng uric máu / gout.

Chỉ định & ưu điểm

Chỉ định chung

• Aspirin liều thấp:
• Bệnh mạch vành.
• Tai biến mạch máu não.
• Aspirin liều cao:
• Viêm màng ngoài tim.
• Kiểm soát đau (vd: đau đầu, đau cơ xương khớp).
• Hạ sốt.

Aspirin và dự phòng DVT

• Cơ sở bằng chứng:
• Năm 2000, thử nghiệm PEP với 13,356 bệnh nhân phẫu thuật chỉnh hình đã phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào nhóm dùng giả dược hoặc aspirin liều 160 mg/ngày. Aspirin làm giảm nguy cơ thuyên tắc phổi (giảm 43%) và nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu có triệu chứng (giảm 29%). (10776741)
• Thử nghiệm POISE-2 năm 2016, bao gồm 10,010 bệnh nhân phẫu thuật ngoài tim, đã phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào nhóm dùng giả dược hoặc aspirin (liều nạp 200 mg, sau đó 100 mg mỗi ngày). HR (hazard ratio - tỷ số nguy cơ) đối với bệnh lý thuyên tắc - huyết khối tĩnh mạch ở nhóm dùng aspirin không có ý nghĩa thống kê (HR 0.89; KTC 95%: 0,61–1,28). Mức độ lợi ích thấp có thể phản ánh rằng hai phần ba số bệnh nhân cũng được dùng thuốc chống đông.
• Năm 2022, thử nghiệm CRYSTAL với 9,711 bệnh nhân sau thay khớp háng hoặc khớp gối đã phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào nhóm dùng aspirin (100 mg/ngày) hoặc enoxaparin (40 mg/ngày). Tỷ lệ mắc bệnh lý thuyên tắc - huyết khối tĩnh mạch ở nhóm dùng enoxaparin cao hơn (3.45% so với 1.82%, p = 0,007).
• Năm 2023, thử nghiệm METRIC với 12,211 bệnh nhân chấn thương chi đã phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào nhóm dùng aspirin (81 mg/ngày) hoặc enoxaparin (30 mg hai lần mỗi ngày). Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) xảy ra ở 2.51% bệnh nhân trong nhóm aspirin so với 1.71% ở nhóm enoxaparin (sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê).
• Tổng hợp và ý nghĩa lâm sàng:
• Aspirin làm giảm vừa phải nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (mặc dù có lẽ kém hiệu quả hơn so với heparin trọng lượng phân tử thấp – LMWH). Sự giảm nguy cơ VTE này đi kèm với một mức tăng nhẹ nguy cơ chảy máu.
• Aspirin được nghiên cứu chủ yếu ở bệnh nhân phẫu thuật.
• Không nên sử dụng aspirin đơn lẻ để dự phòng DVT ở bệnh nhân nội khoa.
• Nếu một bệnh nhân nội khoa đang sử dụng aspirin vì một chỉ định khác, thì aspirin có lẽ không cung cấp đủ hiệu quả trong việc dự phòng DVT. Tuy nhiên, việc dùng đồng thời aspirin có thể là lý do để cân nhắc liều heparin thấp hơn.

Liều lượng

Tổng quan về khoảng liều aspirin

• Liều thấp (81-325 mg/ngày): chủ yếu có tác dụng kháng tiểu cầu.
• Liều 100 mg/ngày ức chế hoàn toàn sự sản xuất thromboxane A2, tạo ra tác dụng kháng tiểu cầu. Các liều dưới 100 mg/ngày làm giảm thromboxane A2 theo mức độ phụ thuộc liều. (36065676)
• Liều trung bình (650 mg - 4 gam/ngày): có tác dụng giảm đau, hạ sốt.
• Liều cao (4-8 gam/ngày): có tác dụng kháng viêm. (36065676)

Liều lượng trong từng tình huống cụ thể

• Hội chứng vành cấp:
• Liều tải đường uống: ~325 mg aspirin không bao tan (non-enteric-coated aspirin) (ví dụ: nhai bốn viên aspirin không bao tan liều 75–100 mg).
• Nên nhai aspirin nếu được để tăng tốc độ hấp thu. (40014670)
• Cần dùng liều nạp cho những bệnh nhân đã sử dụng aspirin dài hạn trước đó. (40014670)
• Ngoài ra, có thể sử dụng aspirin qua đường trực tràng.
• Liều duy trì: 75-100 mg aspirin không bao tan uống mỗi ngày.
• Liều cao hơn không hiệu quả hơn, nhưng làm tăng nguy cơ chảy máu. (18819961, 20818903, 40014670)
• Aspirin không bao tan được khuyến nghị bởi hướng dẫn ACC 2025 (40014670). Nó có thể có sinh khả dụng đường uống cao hơn.
• Kiểm soát đau / sốt: 325-650 mg mỗi 4-6 giờ (liều tối đa 4000 mg mỗi ngày).
• Viêm màng ngoài tim vô căn cấp tính: 750-1,000 mg 3 lần mỗi ngày.
• Hội chứng Dressler: 750-1000 mg uống mỗi 8 giờ trong 2 tuần, sau đó giảm liều 250-500 mg mỗi 2 tuần.
• Suy thận: Sử dụng thận trọng các liều cao trong suy thận (GFR <30 ml/ph), do nguy cơ tích lũy thuốc.
• Suy gan: Sử dụng thận trọng các liều cao trong suy gan nặng.
• Mang thai:
• Aspirin liều thấp (81 mg mỗi ngày) an toàn và được sử dụng để phòng ngừa tiền sản giật.
• Liều cao trong tam cá nguyệt thứ ba có thể gây nguy cơ đóng ống động mạch sớm và chảy máu.

Theo dõi

• Theo dõi công thức máu để phát hiện dấu hiệu chảy máu.
• Theo dõi số lượng tiểu cầu, cân nhắc ngưng thuốc khi giảm tiểu cầu.
• Đánh giá hiệu quả:
• PFA (xét nghiệm chức năng tiểu cầu).
• TEG kèm vẽ bản đồ tiểu cầu.
• Nồng độ salicylate:
• Không cần thiết nếu sử dụng aspirin liều thấp.
• Có thể kiểm tra khi sử dụng liều cao nếu nghi ngờ độc tính (salicylism).

Clopidogrel

(quay lại mục lục)

Dược lý học

• Hấp thu:
• Thuốc được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau ~45 phút. Nồng độ tối đa của chất chuyển hóa có hoạt tính có thể xuất hiện ~60 phút sau khi dùng thuốc.
• Sinh khả dụng là ~50%.
• Sau khi ngừng tim và can thiệp mạch vành (PCI), mức độ ức chế tiểu cầu chỉ đạt 9%. (35521821)
• Phân bố:
• Thể tích phân bố (Vd) của chất chuyển hóa có hoạt tính chưa được mô tả rõ, nhưng dường như nó tác động trong dòng máu với mức độ thấm vào mô tương đối thấp.
• Cả clopidogrel và chất chuyển hóa có hoạt tính đều gắn mạnh với protein (~94-98%).
• Chuyển hóa:
• Clopidogrel là một tiền chất không có hoạt tính. Nó trải qua hai con đường chuyển hóa tại gan:
• Khoảng 85% được thủy phân bởi carboxylesterase-1 thành một chất chuyển hóa không có hoạt tính.
• Khoảng 15% được chuyển hóa bởi các enzyme CYP qua một quá trình hai bước để tạo thành chất chuyển hóa thiol có hoạt tính. CYP2C19 chịu trách nhiệm khoảng 50% cho quá trình hoạt hóa này, trong khi các enzyme khác (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4) đóng góp ở mức độ thấp hơn. (36065676)
• CYP2C19 có các đa hình di truyền. Về mặt lâm sàng, vấn đề chính là những người chuyển hóa chậm không thể hoạt hóa clopidogrel. Khoảng 25% dân số châu Á có thể là những người chuyển hóa kém.
• Tương tác thuốc–thuốc ảnh hưởng đến mức độ clopidogrel được chuyển hóa thành chất có hoạt tính.
• Thải trừ:
• Bản thân clopidogrel có thời gian bán hủy khoảng 6 giờ.
• Chất chuyển hóa có hoạt tính được thải trừ với thời gian bán hủy ~0.5-1 giờ.
• Suy thận hoặc suy gan có thể ảnh hưởng đến sự thải trừ, nhưng thường không cần điều chỉnh liều.
• Sau khi ngừng thuốc, chức năng tiểu cầu hồi phục trong khoảng 5–7 ngày. Thời gian này dài hơn so với aspirin (có thể hồi phục trong khoảng 3–4 ngày). Nguyên nhân dựa trên tác động dược lực học của aspirin so với clopidogrel. Đối với aspirin, thromboxane A2 từ các tiểu cầu không bị aspirin hóa vẫn có thể hoạt hóa các tiểu cầu đã bị aspirin hóa ở gần. Ngược lại, các tiểu cầu bị ức chế P2Y12 bởi clopidogrel sẽ mất chức năng một cách kéo dài, bất kể chức năng của các tiểu cầu xung quanh.
• Cơ chế tác dụng:
• Chất chuyển hóa có hoạt tính gắn không hồi phục với thụ thể P2Y12. Điều này ức chế tiểu cầu trong suốt vòng đời của chúng.

Chống chỉ định, tương tác thuốc, tác dụng phụ

Chống chỉ định

• ⚠️ Chảy máu (đang chảy máu hoặc có nguy cơ cao).
• ⚠️ Sắp thực hiện thủ thuật / phẫu thuật với nguy cơ chảy máu cao (vd: CABG).
• ⚠️ Bệnh lý nặng: Clopidogrel có thể không hiệu quả do hoạt hóa thuốc không đầy đủ (28913918). Sau ngừng tim và can thiệp mạch vành (PCI), một nghiên cứu chỉ ghi nhận mức độ ức chế tiểu cầu đạt 9% (35521821).

Tương tác thuốc - thuốc

• Các thuốc ức chế CYP2C19 (ví dụ: omeprazole, nhóm azole) có thể làm giảm quá trình hoạt hóa clopidogrel và hiệu quả của thuốc. Nếu cần sử dụng thuốc ức chế bơm proton, có thể ưu tiên lựa chọn pantoprazole. (36065676, 19081411)
• Các chất cảm ứng CYP2C19 (ví dụ: rifampin) có thể làm tăng quá trình hoạt hóa clopidogrel và tăng hiệu quả lâm sàng của thuốc.
• Clopidogrel là một chất ức chế CYP2C8, do đó sẽ làm tăng nồng độ của các thuốc được thải trừ qua CYP2C8 (ví dụ: repaglinide).
• Morphine làm giảm thời gian khởi phát tác dụng do làm chậm hấp thu. Metoclopramide có thể cải thiện phần nào tình trạng này.

Tác dụng phụ

• Chảy máu.
• Tác dụng phụ đường tiêu hóa (vd: khó chịu, buồn nôn).
• Hiếm khi gây giảm tiểu cầu, bao gồm do TTP (ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối).
• Phản ứng dị ứng / quá mẫn, có thể bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử thượng bì nhiễm độc.

Chỉ định

• Bệnh mạch vành.
• Tai biến mạch máu não.
• Bệnh lý động mạch ngoại biên.

Liều lượng

• Liều tải: 300 mg hoặc 600 mg.
• Liều tải 300 mg được sử dụng phổ biến hơn trong điều trị nội khoa nhồi máu cơ tim.
• Liều tải 600 mg sẽ làm tăng tốc độ khởi phát tác dụng (600 mg khởi phát tác dụng trong khoảng 2 giờ, so với 300 mg mất khoảng 6 giờ). Liều tải 600 mg đã được chứng minh là hiệu quả hơn so với 300 mg trước can thiệp mạch vành (PCI). (19796737)
• Liều duy trì: 75 mg mỗi ngày.

Theo dõi

• Theo dõi công thức máu để phát hiện dấu hiệu chảy máu.
• Theo dõi số lượng tiểu cầu, cân nhắc ngưng thuốc khi giảm tiểu cầu.
• Đánh giá hiệu quả: TEG kèm vẽ bản đồ tiểu cầu.

Ticagrelor

(quay lại mục lục)

Dược lý học

• Hấp thu:
• Thời gian trung bình để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương là khoảng 1,5 giờ.
• Sinh khả dụng vào khoảng 36% (dao động từ 30–42%).
• Hấp thu không bị ảnh hưởng đáng kể bởi độ pH của dạ dày.
• Phân bố:
• Thể tích phân bố (Vd) khoảng 87 lít.
• Cả ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều gắn kết mạnh với protein (>99%), chủ yếu là albumin.
• Chuyển hóa:
• Ticagrelor không phải là tiền chất (khác với clopidogrel).
• Ticagrelor được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP3A4 (với một phần nhỏ từ CYP3A5), tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính AR-C124910xx, có dược lực tương tự ticagrelor và chiếm khoảng một phần ba hiệu quả lâm sàng của thuốc.
• Ticagrelor và chất chuyển hóa của nó là cơ chất và chất ức chế yếu của P-glycoprotein.
• Các đa hình di truyền (ví dụ: CYP2C19) không ảnh hưởng đến hoạt tính của ticagrelor (khác với clopidogrel).
• Thải trừ:
• Ticagrelor có thời gian bán hủy khoảng 7–8,5 giờ.
• Chất chuyển hóa có hoạt tính AR-C124910xx có thời gian bán hủy khoảng 9–12 giờ.
• Thải trừ qua thận của thuốc có hoạt tính và chất chuyển hóa có hoạt tính là không đáng kể.
• Cơ chế tác dụng:
• Ticagrelor gắn kết có hồi phục với thụ thể P2Y12 trên tiểu cầu.
• Do tác dụng có hồi phục, hiệu quả kháng kết tập tiểu cầu của ticagrelor mất đi nhanh hơn so với các thuốc ức chế không hồi phục (trong khoảng ~3–5 ngày).

Chống chỉ định, tương tác thuốc, tác dụng phụ

Chống chỉ định

• ⚠️ Đang chảy máu hoặc nguy cơ cao chảy máu.
• ⚠️ Tiền sử xuất huyết nội sọ.
• ⚠️ Sắp thực hiện thủ thuật / phẫu thuật (vd: CABG).
• ⚠️ Suy gan nặng.
• ⚠️ Đang sử dụng đồng thời thuốc ức chế hoặc cảm ứng mạnh enzym CYP3A4.
• ⚠️ Nguy cơ nhịp chậm (vd: tiền sử nhịp chậm có triệu chứng hoặc rối loạn dẫn truyền; tương đối).
• ⚠️ COPD hoặc hen phế quản nặng (tương đối).
• ⚠️ Bệnh nhân đang sử dụng liều aspirin hàng ngày >100 mg/ngày.

Tương tác thuốc - thuốc

• [1] Ticagrelor được chuyển hóa bởi CYP3A4:
• Chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ticagrelor.
• Chất cảm ứng CYP3A4 làm giảm hiệu quả thuốc.
• [2] Ticagrelor ức chế CYP3A4, có thể làm tăng nồng độ các thuốc chuyển hóa bởi CYP3A4 (vd: statin). Liều simvastatin hoặc lovastatin không nên vượt quá 40 mg/ngày.
• [3] Ticagrelor vừa là cơ chất vừa là chất ức chế của P-glycoprotein. Điều này có thể gây ra nhiều tương tác thuốc – thuốc khác nhau (ví dụ: làm tăng nồng độ digoxin).
• [4] Ticagrelor có thể ức chế chất vận chuyển BCRP, làm tăng nồng độ rosuvastatin.
• [5] Tương tác dược lực học với các thuốc tăng cường adenosine (ví dụ: dipyridamole), làm tăng nguy cơ khó thở và nhịp chậm.
• [6] Morphine làm chậm khởi phát tác dụng do làm chậm hấp thu. Metoclopramide có thể cải thiện phần nào tình trạng này.

Tác dụng phụ

• Chảy máu.
• Tác dụng phụ thông qua trung gian adenosine.
• Khó thở:
• Xảy ra ở khoảng 10–15% bệnh nhân. (40014670)
• Thường nhẹ và thoáng qua, xuất hiện trong vòng 1–4 tuần đầu điều trị.
• Thông thường, tình trạng này sẽ giảm dần theo thời gian khi tiếp tục sử dụng ticagrelor. (33877270)
• Nhịp chậm:
• Thường xảy ra sớm trong quá trình điều trị (tuần đầu tiên).
• Có thể bao gồm nhịp chậm, các khoảng ngừng thất, hoặc hiếm gặp hơn là block nhĩ thất.
• Thường tự giới hạn.
• Aminophylline có thể được sử dụng để đảo ngược tình trạng khó thở hoặc nhịp chậm do ticagrelor gây ra. (27920235)
• Tăng nồng độ acid uric.
• Triệu chứng tiêu hóa (vd: khó chịu, buồn nôn, tiêu chảy).

Chỉ định, ưu điểm

• Bệnh mạch vành.
• Tai biến mạch máu não thể nhồi máu não.
• Ưu điểm:
• Hiệu quả tốt hơn (đặc biệt trong bệnh mạch vành).
• Khởi phát tác dụng nhanh hơn clopidogrel (trong vòng khoảng 30 phút).
• Khả năng hồi phục cao hơn (có thể mất tác dụng nhanh hơn, trong khoảng ~3 ngày).
• Ít bị ảnh hưởng bởi tính đa hình di truyền của CYP2C19.
• Các tác dụng đa hiệu (pleotropic effects) là do ức chế tái hấp thu adenosine (có thể gây giãn mạch và tác dụng chống viêm).
• Ticagrelor dường như hiệu quả hơn so với aspirin hoặc clopidogrel ở bệnh nhân ICU. Tuy nhiên, quá trình hấp thu có thể bị trì hoãn từ 4–6 giờ.

Liều lượng ticagrelor

• Liều tiêu chuẩn: Thông thường, liều tải là 180 mg, sau đó duy trì với liều 90 mg hai lần mỗi ngày.
• Liều thấp: 60 mg 2 lần mỗi ngày.
• Sau một năm điều trị, có thể giảm liều xuống 60 mg mỗi ngày trong một số trường hợp.
• Đôi khi có thể được sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao (ví dụ: cân nặng thấp hoặc bệnh thận mạn tính).
• Các thuốc liên quan:
• Aspirin: Khi sử dụng đồng thời với aspirin, đừng vượt quá liều 100 mg/ngày (điều này có thể làm giảm hiệu quả của ticagrelor).
• Statins: Hạn chế liều simvastatin hoặc lovastatin ở mức ≤40 mg/ngày để tránh các tác dụng phụ liên quan đến statin. Atorvastatin có thể được ưu tiên sử dụng vì ít tương tác với CYP3A4 hơn.
• Suy thận: không cần chỉnh liều.

Theo dõi

• Theo dõi công thức máu để phát hiện dấu hiệu chảy máu.
• Theo dõi số lượng tiểu cầu, cân nhắc ngưng thuốc khi giảm tiểu cầu.
• Đánh giá hiệu quả: TEG kèm bản đồ tiểu cầu.

Cangrelor

(quay lại mục lục)

Dược lý học

• Hấp thu: Dùng qua đường tĩnh mạch (IV).
• Phân bố:
• Thể tích phân bố (Vd) khoảng 4 lít (tương ứng với thể tích huyết tương).
• Gắn protein khoảng ~98%.
• Không thấm qua hàng rào máu não hoặc các mô khác đáng kể (do tính ưa nước cao).
• Chuyển hóa:
• Bị bất hoạt trong tuần hoàn qua quá trình khử phosphoryl thành chất chuyển hóa không hoạt tính.
• Quá trình chuyển hóa không phụ thuộc vào chức năng gan.
• Thải trừ:
• Thời gian bán hủy trung bình từ 3–6 phút. Chức năng tiểu cầu hồi phục trong vòng 1 giờ sau khi ngừng thuốc.
• Dược động học không bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới, chức năng gan hay chức năng thận.
• Cơ chế tác dụng:
• Ức chế thụ thể P2Y12 có hồi phục.

Chống chỉ định, tương tác thuốc, tác dụng phụ

Chống chỉ định

• ⚠️ Chảy máu hoặc nguy cơ chảy máu cao, ví dụ:
• Số lượng tiểu cầu <50,000.
• Bệnh thận tiến triển.
• Tiền sử xuất huyết nội sọ.
• ⚠️ COPD nặng (tương đối; có thể làm tăng nguy cơ khó thở).
• ⚠️ Nguy cơ cao nhịp chậm (vd: block tim từ trước, hội chứng nút xoang bệnh lý).

Tương tác thuốc - thuốc

• Không có tương tác dược động học (ngoại trừ clopidogrel và ticagrelor, được thảo luận bên dưới).
• Các thuốc làm tăng adenosine (vd: dipyridamole) có thể làm tăng tỷ lệ khó thở.

Tác dụng phụ

• Chảy máu.
• Khó thở (qua trung gian adenosine):
• Thường nhẹ và thoáng qua.
• Thường bắt đầu trong giờ đầu tiên sau khi truyền.
• Thường tự hết khi được trấn an.
• (Xem phần thảo luận ở trên trong mục ticagrelor.)
• Nhịp chậm (qua trung gian adenosine).
• Thường xảy ra sớm trong quá trình truyền.
• Thường tự giới hạn.
• (Xem phần thảo luận ở trên trong mục ticagrelor.)
• Giảm tiểu cầu (rất hiếm; <0,1%).
• Suy giảm chức năng thận.

Chỉ định, ưu điểm

• Nhồi máu cơ tim quanh thời điểm can thiệp mạch vành qua da (PCI).
• Liệu pháp điều trị bắc cầu trước phẫu thuật cho những bệnh nhân cần điều trị kháng kết tập tiểu cầu kép (DAPT).
• Liệu pháp DAPT cho những bệnh nhân không thể dùng thuốc uống.

Liều lượng

• Liều tiêu chuẩn (quanh thời điểm PCI): Thường được dùng dưới dạng bolus (30 microgam/kg) sau đó truyền liên tục (4 microgam/kg/phút) trong quá trình can thiệp mạch vành (PCI).
• Cách chuyển sang thuốc ức chế P2Y12 khác:
• Clopidogrel: Cangrelor sẽ ngăn clopidogrel gắn và bất hoạt vĩnh viễn thụ thể P2Y12. Do đó, clopidogrel nên được nạp liều cao (600 mg) ngay khi ngừng truyền cangrelor. Lý tưởng nhất là nồng độ cangrelor đang giảm dần trong khi nồng độ clopidogrel đang tăng lên.
• Ticagrelor: Vì cả ticagrelor và cangrelor đều là thuốc ức chế cạnh tranh thụ thể P2Y12, nên việc chuyển đổi giữa hai thuốc này dễ dàng hơn. Ticagrelor có thể được bắt đầu gần thời điểm kết thúc truyền cangrelor.
• Liệu pháp bắc cầu trước phẫu thuật:
• Cangrelor có thể được sử dụng như một liệu pháp bắc cầu cho những bệnh nhân vừa được can thiệp mạch vành (PCI) gần đây và cần phẫu thuật khẩn cấp, nhằm giảm nguy cơ huyết khối trong stent.
• Ngừng thuốc ức chế P2Y12 (5–7 ngày trước phẫu thuật đối với clopidogrel, hoặc 3–5 ngày trước phẫu thuật đối với ticagrelor). Sau đó, bắt đầu truyền cangrelor tĩnh mạch với liều 0,75 mcg/kg/phút mà không cần bolus. (36065676) Tiếp tục truyền cho đến 1–2 giờ trước phẫu thuật. (33376943)
• Không cần điều chỉnh liều theo chức năng thận hoặc gan.

Theo dõi

• Số lượng tiểu cầu (xem xét ngưng nếu giảm tiểu cầu nặng).
• Hemoglobin (đánh giá dấu hiệu chảy máu).
• Chức năng thận (có thể cần chỉnh liều).

Eptifibatide (INTEGRELIN)

(quay lại mục lục)

Dược lý học

• Hấp thu:
• Dùng qua đường tĩnh mạch (IV).
• Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được sau khoảng 5 giờ truyền liên tục.
• Phân bố:
• Gắn với protein khoảng 25%.
• Thể tích phân bố nhỏ (0,2–0,3 L/kg), chủ yếu phân bố trong dịch ngoại bào.
• Không thấm qua hàng rào máu não hoặc nhau thai.
• Chuyển hóa:
• Chuyển hóa ở mức tối thiểu. Peptidase có thể phân giải một lượng nhỏ eptifibatide thành các đoạn không hoạt tính.
• Thải trừ:
• Phần lớn thuốc được thải trừ nguyên vẹn qua thận.
• Thời gian bán hủy khoảng 2,5 giờ (có thể kéo dài ở người cao tuổi hoặc suy thận).
• Eptifibatide có thể được loại bỏ qua lọc máu.
• Chức năng tiểu cầu thường trở về bình thường sau khoảng 4–8 giờ kể từ khi ngừng thuốc (nhưng có thể kéo dài nếu suy thận).
• Cơ chế tác dụng:
• Eptifibatide là một peptide tổng hợp mô phỏng trình tự Arg-Gly-Asp, có tác dụng ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa trên tiểu cầu.

Chống chỉ định, tương tác thuốc, tác dụng phụ

Chống chỉ định

• ⚠️ Đang chảy máu hoặc nguy cơ cao chảy máu, ví dụ:
• Tăng huyết áp nặng, không kiểm soát.
• Chấn thương hoặc phẫu thuật lớn gần đây.
• Nhồi máu não trong 1 tháng qua, hoặc xuất huyết não trước đó.
• Bệnh lý nội sọ (vd: ác tính, dị dạng động tĩnh mạch).
• Giảm tiểu cầu, rối loạn đông máu.
• ⚠️ Suy thận nặng (tích lũy thuốc, tăng nguy cơ chảy máu).

Tương tác thuốc - thuốc

• Không có tương tác dược động học.

Tác dụng phụ

• Giảm tiểu cầu qua trung gian miễn dịch xảy ra do các kháng thể có sẵn trong cơ thể, vì vậy không cần phải có phơi nhiễm thuốc trước đó. Tình trạng này thường xảy ra trong vòng vài giờ sau khi tiếp xúc và có thể rất nặng. (36065676)

Chỉ định, ưu điểm

• Hội chứng vành cấp.
• Can thiệp mạch vành qua da (PCI) trong bối cảnh huyết khối cấp tính trong stent.

Liều lượng

• Thường được sử dụng dưới dạng bolus (180 microgam/kg), sau đó truyền duy trì với liều 2 microgam/kg/phút.
• GFR 30–50 ml/phút: Giảm liều truyền duy trì xuống còn 1 microgam/kg/phút.
• GFR <30 ml/phút: Liều dùng chưa rõ ràng, vì nhóm bệnh nhân này thường bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng; cần hết sức thận trọng hoặc nên tránh sử dụng.
• Chạy thận nhân tạo: Chống chỉ định.

Theo dõi

• Số lượng tiểu cầu (xem xét ngưng nếu giảm tiểu cầu nặng).
• Hemoglobin (đánh giá dấu hiệu chảy máu).
• Chức năng thận (có thể cần chỉnh liều).

Các sai lầm cần tránh

(quay lại mục lục)

• Đừng sử dụng enoxaparin hoặc (đặc biệt là) fondaparinux ở bệnh nhân cần thực hiện thủ thuật ngay (đặc biệt là chọc dịch não tủy).
• Tránh sử dụng antithrombin ngoại sinh ở những bệnh nhân đề kháng heparin và có nồng độ antithrombin III ở ngưỡng ranh giới (những bệnh nhân này thường có nhiều yếu tố gây đề kháng heparin, vì antithrombin III không có nhiều vai trò ở đây).
• Cần nhận biết được tình trạng giả đề kháng heparin, giả đề kháng argatroban, và giả đề kháng bivalirudin!
• Hãy cẩn thận ở những bệnh nhân đang sử dụng nhiều loại thuốc chống đông, hoặc những bệnh nhân có nhiều nguy cơ chảy máu (bạn có thể thành công với một thuốc chống đông duy nhất, nhưng nguy cơ chảy máu sẽ tăng lên với các thuốc bổ sung).

Tài liệu tham khảo

• 00071399 Marciniak E, Gockerman JP. Heparin-induced decrease in circulating antithrombin-III. Lancet. 1977 Sep 17;2(8038):581-4. doi: 10.1016/s0140-6736(77)91429-5 [PubMed]
• 08267489 Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG, Cruickshank M, Weitz J, Anderson D, Johnson M. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med. 1994 Jan 10;154(1):49-56 [PubMed]
• 16537663 Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators, Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14):1464-76. doi: 10.1056/NEJMoa055443 [PubMed]
• 23737512 Kennedy DM, Alaniz C. Apparent argatroban resistance in a patient with elevated factor VIII levels. Ann Pharmacother. 2013 Jul-Aug;47(7-8):e29. doi: 10.1345/aph.1R745 [PubMed]
• 24068866 Di Nisio M, Porreca E. Prevention of venous thromboembolism in hospitalized acutely ill medical patients: focus on the clinical utility of (low-dose) fondaparinux. Drug Des Devel Ther. 2013 Sep 16;7:973-80. doi: 10.2147/DDDT.S38042 [PubMed]
• 24391399 Salas CM, Miyares MA. Antithrombin III Utilization in a Large Teaching Hospital. P T. 2013 Dec;38(12):764-79 [PubMed]
• 25590528 Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia in critically ill patients. Semin Thromb Hemost. 2015 Feb;41(1):49-60. doi: 10.1055/s-0034-1398381 [PubMed]
• 25594495 Boonyawat K, Crowther MA. Venous thromboembolism prophylaxis in critically ill patients. Semin Thromb Hemost. 2015 Feb;41(1):68-74. doi: 10.1055/s-0034-1398386 [PubMed]
• 28057952 Cardinale M, Ha M, Liu MH, Reardon DP. Direct Thrombin Inhibitor Resistance and Possible Mechanisms. Hosp Pharm. 2016 Dec;51(11):922-927. doi: 10.1310/hpj5111-922 [PubMed]
• 28228055 Walker CK, Sandmann EA, Horyna TJ, Gales MA. Increased Enoxaparin Dosing for Venous Thromboembolism Prophylaxis in General Trauma Patients. Ann Pharmacother. 2017 Apr;51(4):323-331. doi: 10.1177/1060028016683970 [PubMed]
• 29340875 Panigada M, E Iapichino G, Brioni M, Panarello G, Protti A, Grasselli G, Occhipinti G, Novembrino C, Consonni D, Arcadipane A, Gattinoni L, Pesenti A. Thromboelastography-based anticoagulation management during extracorporeal membrane oxygenation: a safety and feasibility pilot study. Ann Intensive Care. 2018 Jan 16;8(1):7. doi: 10.1186/s13613-017-0352-8 [PubMed]
• 28381917 Shaikh SA, Regal RE. Dosing of Enoxaparin in Renal Impairment. P T. 2017 Apr;42(4):245-249 [PubMed]
• 29426286 Beiderlinden M, Werner P, Bahlmann A, Kemper J, Brezina T, Schäfer M, Görlinger K, Seidel H, Kienbaum P, Treschan TA. Monitoring of argatroban and lepirudin anticoagulation in critically ill patients by conventional laboratory parameters and rotational thromboelastometry – a prospectively controlled randomized double-blind clinical trial. BMC Anesthesiol. 2018 Feb 9;18(1):18. doi: 10.1186/s12871-018-0475-y [PubMed]
• 29538017 Walker EA, Roberts AJ, Louie EL, Dager WE. Bivalirudin Dosing Requirements in Adult Patients on Extracorporeal Life Support With or Without Continuous Renal Replacement Therapy. ASAIO J. 2019 Feb;65(2):134-138. doi: 10.1097/MAT.0000000000000780 [PubMed]
• 29649055 Pannucci CJ, Fleming KI, Agarwal J, Rockwell WB, Prazak AM, Momeni A. The Impact of Once- versus Twice-Daily Enoxaparin Prophylaxis on Risk for Venous Thromboembolism and Clinically Relevant Bleeding. Plast Reconstr Surg. 2018 Jul;142(1):239-249. doi: 10.1097/PRS.0000000000004517 [PubMed]
• 29915655 Durrani J, Malik F, Ali N, Jafri SIM. To be or not to be a case of heparin resistance. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2018 Jun 12;8(3):145-148. doi: 10.1080/20009666.2018.1466599 [PubMed]
• 30165770 Lewis TC, Cortes J, Altshuler D, Papadopoulos J. Venous Thromboembolism Prophylaxis: A Narrative Review With a Focus on the High-Risk Critically Ill Patient. J Intensive Care Med. 2019 Nov-Dec;34(11-12):877-888. doi: 10.1177/0885066618796486 [PubMed]
• 30299300 Seelhammer TG, Bohman JK, Aganga DO, Maltais S, Zhao Y. Bivalirudin and ECLS: Commentary and Considerations. ASAIO J. 2019 Jul;65(5):e52-e53. doi: 10.1097/MAT.0000000000000891 [PubMed]
• 30482763 Schünemann HJ, Cushman M, Burnett AE, Kahn SR, Beyer-Westendorf J, Spencer FA, Rezende SM, Zakai NA, Bauer KA, Dentali F, Lansing J, Balduzzi S, Darzi A, Morgano GP, Neumann I, Nieuwlaat R, Yepes-Nuñez JJ, Zhang Y, Wiercioch W. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients. Blood Adv. 2018 Nov 27;2(22):3198-3225. doi: 10.1182/bloodadvances.2018022954 [PubMed]
• 30954541 Bethea A, Samanta D, Deshaies D, Richmond BK. Determination of Optimal Weight-Based Enoxaparin Dosing and Associated Clinical Factors for Achieving Therapeutic Anti-Xa Assays for Deep Venous Thrombosis Prophylaxis. J Am Coll Surg. 2019 Sep;229(3):295-304. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2019.03.018 [PubMed]
• 31045921 Arnouk S, Altshuler D, Lewis TC, Merchan C, Smith DE 3rd, Toy B, Zakhary B, Papadopoulos J. Evaluation of Anti-Xa and Activated Partial Thromboplastin Time Monitoring of Heparin in Adult Patients Receiving Extracorporeal Membrane Oxygenation Support. ASAIO J. 2020 Mar;66(3):300-306. doi: 10.1097/MAT.0000000000001004 [PubMed]
• 31076959 Downie I, Liederman Z, Thiyagarajah K, Selby R, Lin Y. Pseudo heparin resistance caused by elevated factor VIII in a critically ill patient. Can J Anaesth. 2019 Aug;66(8):995-996. doi: 10.1007/s12630-019-01391-y [PubMed]
• 31694454 Poyant JO, Gleason AM. Early Identification of Argatroban Resistance and the Consideration of Factor VIII. J Pharm Pract. 2021 Apr;34(2):329-331. doi: 10.1177/0897190019885232 [PubMed]
• 31750086 Burstein B, Wieruszewski PM, Zhao YJ, Smischney N. Anticoagulation with direct thrombin inhibitors during extracorporeal membrane oxygenation. World J Crit Care Med. 2019 Oct 16;8(6):87-98. doi: 10.5492/wjccm.v8.i6.87 [PubMed]
• 31951652 Klok FA, Huisman MV. How I assess and manage the risk of bleeding in patients treated for venous thromboembolism. Blood. 2020 Mar 5;135(10):724-734. doi: 10.1182/blood.2019001605 [PubMed]
• 32244368 Bachler M, Hell T, Bösch J, Treml B, Schenk B, Treichl B, Friesenecker B, Lorenz I, Stengg D, Hruby S, Wallner B, Oswald E, Ströhle M, Niederwanger C, Irsara C, Fries D. A Prospective Pilot Trial to Assess the Efficacy of Argatroban (Argatra) in Critically Ill Patients with Heparin Resistance. J Clin Med. 2020 Mar 31;9(4):963. doi: 10.3390/jcm9040963 [PubMed]

®

• 32273920 Skeik N, Westergard E. Recommendations for VTE Prophylaxis in Medically Ill Patients. Ann Vasc Dis. 2020 Mar 25;13(1):38-44. doi: 10.3400/avd.ra.19-00115 [PubMed]
• 32915054 Stutsrim AE, Eady JM, Collum M, Rebo GJ, Rebo KA, Miller PR, Nunn AM. Weight-Based Enoxaparin Achieves Adequate Anti-Xa Levels More Often in Trauma Patients: A Prospective Study. Am Surg. 2021 Jan;87(1):77-82. doi: 10.1177/0003134820949519 [PubMed]
• 34337918 Schizodimos T, Soulountsi V, Iasonidou C, Kapravelos N. Thromboprophylaxis in critically ill patients: balancing on a tightrope. Minerva Anestesiol. 2021 Nov;87(11):1239-1254. doi: 10.23736/S0375-9393.21.15755-4 [PubMed]
• 34340862 Taylor A, Martinez-Quinones P, Huang E, Robinson T, White CQ. Effective use of weight-based enoxaparin for deep vein thrombosis chemoprophylaxis in patients with traumatic brain injury. Am J Surg. 2022 Jan;223(1):146-150. doi: 10.1016/j.amjsurg.2021.07.030 [PubMed]
• 34437785 Levy JH, Connors JM. Heparin Resistance – Clinical Perspectives and Management Strategies. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):826-832. doi: 10.1056/NEJMra2104091 [PubMed]
• 34797813 Yorkgitis BK, Berndtson AE, Cross A, Kennedy R, Kochuba MP, Tignanelli C, Tominaga GT, Jacobs DG, Marx WH, Ashley DW, Ley EJ, Napolitano L, Costantini TW. American Association for the Surgery of Trauma/American College of Surgeons-Committee on Trauma Clinical Protocol for inpatient venous thromboembolism prophylaxis after trauma. J Trauma Acute Care Surg. 2022 Mar 1;92(3):597-604. doi: 10.1097/TA.0000000000003475 [PubMed]
• 35927191 Chen Y, Phoon PHY, Hwang NC. Heparin Resistance During Cardiopulmonary Bypass in Adult Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2022 Nov;36(11):4150-4160. doi: 10.1053/j.jvca.2022.06.021 [PubMed]
• 36065676 Gelbenegger G, Jilma B. Clinical pharmacology of antiplatelet drugs. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022 Oct;15(10):1177-1197. doi: 10.1080/17512433.2022.2121702 [PubMed]
• 36760776 Clapham RE, Roberts LN. A systematic approach to venous thromboembolism prevention: a focus on UK experience. Res Pract Thromb Haemost. 2022 Dec 27;7(1):100030. doi: 10.1016/j.rpth.2022.100030 [PubMed]
• 37278759 Levy JH, Frere C, Koster A. Resistance to unfractionated heparin in the ICU: evaluation and management options. Intensive Care Med. 2023 Aug;49(8):1005-1007. doi: 10.1007/s00134-023-07103-x [PubMed]
• 37576726 de Souza APC, Gabriel FC, Fontes-Mota GCH, Silva MS, Ribeiro E. Evidence-based pharmacological prophylaxis recommendations for venous thromboembolism in hospitalized acutely ill medical patients: a systematic review of clinical practice guidelines. J Vasc Bras. 2023 Aug 7;22:e20230067. doi: 10.1590/1677-5449.202300672 [PubMed]
• 37619694 Levy JH, Sniecinski RM, Rocca B, Ghadimi K, Douketis J, Frere C, Helms J, Iba T, Koster A, Lech TK, Maier CL, Neal MD, Scarlestscu E, Spyropoulos A, Steiner ME, Tafur AJ, Tanaka KA, Connors JM. Defining heparin resistance: communication from the ISTH SSC Subcommittee of Perioperative and Critical Care Thrombosis and Hemostasis. J Thromb Haemost. 2023 Dec;21(12):3649-3657. doi: 10.1016/j.jtha.2023.08.013 [PubMed]
• 37954899 Aubron C, Chapalain X, Bailey M, Board J, Buhr H, Cartwright B, Dennis M, Hodgson C, Forrest P, McIlroy D, Murphy D, Murray L, Pellegrino V, Pilcher D, Sheldrake J, Tran H, Vallance S, Cooper DJ, McQuilten Z. Anti-Factor-Xa and Activated Partial Thromboplastin Time Concordance and Outcomes in Adults Undergoing Extracorporeal Membrane Oxygenation: A Secondary Analysis of the Pilot Low-Dose Heparin in Critically Ill Patients Undergoing Extracorporeal Membrane Oxygenation Randomized Trial. Crit Care Explor. 2023 Nov 8;5(11):e0999. doi: 10.1097/CCE.0000000000000999 [PubMed]
• 38577829 Roberts LN, Arya R, Hunt BJ. Advances and current research in primary thromboprophylaxis to prevent hospital-associated venous thromboembolism. Br J Haematol. 2024 May;204(5):1635-1648. doi: 10.1111/bjh.19424 [PubMed]
• 39643992 Maier CL, Connors JM, Levy JH. Troubleshooting heparin resistance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024 Dec 6;2024(1):186-191. doi: 10.1182/hematology.2024000659 [PubMed]