Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Văn Minh Quân

Update: Apr 3, 2023

Tổng quan về thuốc chống đông tác dụng gián tiếp (heparin & fondaparinux)

Phân tầng nguy cơ

(quay lại mục lục)

Các yếu tố nguy cơ cần xem xét

• Tiền sử chảy máu, đặc biệt là:
• Các biến cố chảy máu nặng (vd: xuất huyết nội sọ).
• Các biến cố chảy máu gần đây.
• Rối loạn đông máu, ví dụ:
• Giảm tiểu cầu (vd: <30 K/uL là một chống chỉ định tuyệt đối của thuốc chống đông). (31951652)
• Sử dụng nhiều loại thuốc chống đông / ức chế tiểu cầu.
• Suy thận (tăng ure máu gây rối loạn chức năng tiểu cầu).
• Suy gan.
• Bệnh lý mạch máu, ví dụ:
• Tuổi lớn.
• Tăng huyết áp kéo dài không kiểm soát.
• Bệnh lý thần kinh trung ương, ví dụ:
• Tai biến mạch máu não trước đó (đặc biệt là xuất huyết não).
• Bất kỳ tổn thương thần kinh trung ương nào đã biết.
• Cân nặng thấp (nếu sử dụng liều chống đông cố định).
• Có lịch thực hiện phẫu thuật / thủ thuật.

Điểm nguy cơ chảy máu IMPROVE

• Tuổi:
• 40-84 = 1.5 điểm.
• 85+ = 3.5 điểm.
• Nam giới = 1 điểm.
• Suy thận:
• GFR 30-59 = 1 điểm.
• GFR <30 = 2.5 điểm.
• Có bệnh lý ác tính trong 6 tháng qua = 2 điểm.
• Bệnh lý thấp = 2 điểm.
• Catheter tĩnh mạch trung tâm = 2 điểm.
• Nhập ICU = 2.5 điểm.
• INR > 1.5 = 2.5 điểm.
• Tiểu cầu <50 = 4 điểm.
• Có biến cố chảy máu trong 3 tháng qua = 4 điểm.
• Đang bị loét dạ dày - tá tràng = 4.5 điểm.

Diễn giải 🧮

• Thang điểm IMPROVE được thiết kế để dự đoán nguy cơ chảy máu ở quần thể bệnh nhân nhập viện.
• Nguy cơ chảy máu lớn gia tăng với điểm IMPROVE ≥7.
• Điểm IMPROVE bằng 7 tương quan với 2% nguy cơ chảy máu lớn. (27307054, 34327391)
• Cách sử dụng thang điểm IMPROVE đúng?
• IMPROVE không phải là một công cụ đúng/sai để xác định liệu thuốc chống đông có an toàn hay không.
• IMPROVE có thể hữu ích như một công cụ giúp gia tăng nhận thức để hỗ trợ việc sử dụng chống đông một cách vẹn toàn.

Cơ chế tác dụng

(quay lại mục lục)

Heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp, và fondaparinux

• Heparin không phân đoạn (UFH) gắn vào antithrombin III (AT-III), giúp tăng cường khả năng ức chế của antithrombin đối với một số yếu tố đông máu - đặc biệt là yếu tố Xa và yếu tố IIa (thrombin).
• Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) là tập hợp các phân tử heparin không đồng nhất có trọng lượng phân tử trung bình thấp hơn so với heparin không phân đoạn. Để ức chế được yếu tố IIa thì phân tử heparin cần một độ dài lớn hơn, vì vậy LMWH kém hiệu quả hơn trong việc ức chế yếu tố IIa (tác động chủ yếu vào yếu tố Xa).
• Các chế phẩm LMWH có sự khác biệt trong việc phân bố độ dài chuỗi heparin. Tỷ lệ giữa hoạt tính kháng Xa và hoạt tính kháng IIa khác nhau giữa các chế phẩm (trong khoảng từ ~2:1 đến ~4:1).
• Fondaparinux về cơ bản là một phân tử ngắn, tổng hợp, có hình dạng giống heparin. Nó không có tác dụng chống lại yếu tố IIa, hoạt động hoàn toàn thông qua sự ức chế Xa.
• Tất cả các thuốc này chỉ có hiệu quả chống lại các yếu tố đông máu ở pha lỏng (fluid-phase). Ngược lại, thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI) có thể ức chế cả thrombin ở pha lỏng và ở pha đông máu (clot-bound). Về mặt lý thuyết điều này có thể khiến cho thuốc ức chế thrombin trực tiếp trở thành tác nhân mạnh hơn.

Lựa chọn thuốc

(quay lại mục lục)

UFH vs. LMWH

• LMWH thường được ưu tiên vì những lý do sau:
• Dễ sử dụng hơn (không cần đường truyền tĩnh mạch hay theo dõi).
• Nguy cơ xuất hiện biến chứng HIT (giảm tiểu cầu do heparin) thấp hơn.
• Các nghiên cứu so sánh giữa UFH và LMWH thường cho thấy LMWH hiệu quả hơn và ít biến chứng chảy máu hơn.
• Tuy nhiên, vẫn cần sử dụng UFH trong các tình huống sau:
• Suy thận (GFR <30 ml/ph).
• Cần ngưng chống đông nhanh (vd: ở một bệnh nhân có nguy cơ chảy máu, hoặc sắp thực hiện thủ thuật).

LMWH vs. Fondaparinux

• LMWH thường được ưa chuộng tại ICU vì có thời gian tác dụng ngắn hơn (thời gian bán hủy ~4 giờ so với ~20 giờ của fondaparinux). Sử dụng fondaparinux sẽ gặp vấn đề nếu bệnh nhân bắt đầu chảy máu hoặc cần được thực hiện thủ thuật ngay. Ngoài ra, fondaparinux không có thuốc đối kháng (khác với LMWH, có thể đối kháng ~50% bằng protamine).
• Fondaparinux có ưu điểm là không bao giờ gây HIT, vì vậy:
• Có thể sử dụng ở những bệnh nhân có tiền sử bị HIT (giảm tiểu cầu do heparin).
• Sử dụng fondaparinux giúp đơn giản hóa việc thăm dò 1 tình huống giảm tiểu cầu mới xuất hiện (bạn không cần phải lo lắng về HIT).
• Trong thực hành ICU nói chung, fondaparinux được sử dụng hầu hết ở liều thấp (”dự phòng”) 2.5 mg tiêm dưới da mỗi ngày.
1. Có thể dùng để dự phòng DVT (huyết khối tĩnh mạch sâu).
2. Là liệu pháp ưu tiên ở những bệnh nhân NSTEMI (nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên) dựa vào nghiên cứu OASIS-5. (16537663)

Heparin không phân đoạn (UFH)

Dược lý học

(quay lại mục lục)

• UFH là hỗn hợp không đồng nhất của các chuỗi heparin có chiều dài khác nhau. Nó dính vào các tế bào nội mô, đại thực bào và các protein khác nhau. Điều này làm cho dược động học của UFH không thể đoán trước được, do đó cần phải theo dõi khi điều trị.
• UFH thường có thời gian bán hủy khoảng 1 giờ, vì vậy có thể ngưng 4-6 giờ trước khi thực hiện thủ thuật.

Theo dõi sử dụng UFH

(quay lại mục lục)

Xét nghiệm chính yếu được sử dụng để đánh giá hoạt động của heparin là anti-Xa hoặc PTT. Nhìn chung, hầu hết các bệnh viện có xu hướng sử dụng nồng độ anti-Xa.

Nồng độ anti-Xa

• Đây là một xét nghiệm đặc hiệu đối với hoạt động của heparin. Hầu hết các xét nghiệm anti-Xa sẽ chỉ phụ thuộc vào nồng độ của heparin và antithrombin III. Anti-Xa không đại diện cho cán cân cầm máu chung của bệnh nhân. (38671589)
• Ưu điểm khi sử dụng nồng độ anti-Xa:
• [1] Nồng độ anti-Xa có thể cung cấp một phép đo chính xác về hiệu ứng sinh lý của heparin. Do đó, nồng độ anti-Xa thấp tương quan với huyết khối trên lâm sàng.
• [2] Nồng độ anti-Xa có xu hướng ổn định dần theo thời gian, do đó ít cần chỉnh liều hơn.
• [3] Nồng độ anti-Xa không bị ảnh hưởng bởi chất kháng đông lupus (có thể khiến giá trị PTT tăng cao bất thường).
• [4] Những bệnh nhân đang bị viêm cấp hoặc mang thai có thể bị tăng yếu tố VIII, nên PTT có xu hướng giảm. Vì vậy, anti-Xa được ưu tiên theo dõi trong tình huống này.
• Anti-Xa thấp giả có thể xảy ra khi: (35080509)
• Hemoglobin tự do trong huyết tương >50 mg/dL.
• Triglyceride >360-500 mg/dL. (36703184)
• Bilirubin >6 mg/dL.
• Mục tiêu anti-Xa đối với truyền heparin liều điều trị thường là 0,3-0,7 IU/ml.

Mức PTT để chuẩn độ heparin không phân đoạn

• PTT là xét nghiệm bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố đông máu hơn. Trong một số trường hợp, điều này có thể khiến PTT là phép đo chính xác hơn về xu hướng đông máu sinh học thực sự (ví dụ: sau khi tiêu huyết khối). Tuy nhiên, vì bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố nên khả năng sai số cũng cao hơn (ví dụ, chất kháng đông lupus có thể làm tăng PTT một cách giả tạo).
• PTT có thể là một chỉ số hữu ích hơn để đánh giá nguy cơ chảy máu, thay vì là để đánh giá hiệu quả của heparin. PTT trên ngưỡng điều trị tương quan với chảy máu trên lâm sàng. (31045921)
• Hạn chế của PTT bao gồm:
• Các chất phản ứng pha cấp (fibrinogen và yếu tố VIII) có thể làm giảm PTT, do đó “che mờ” hiệu ứng thực thụ của heparin (giả đề kháng heparin). (35080509)
• Những bệnh nhân ICU thường có PTT tăng trước đó do các rối loạn đông máu khác (vd: xơ gan, DIC). (38671589)
• Mục tiêu PTT khi sử dụng heparin:
• PTT bình thường thường là ~25-35 giây, nhưng có thể khác nhau giữa các phòng thí nghiệm.
• Mục tiêu điều trị thường là ~1.5-2.5 giá trị bình thường, hoặc ~50-70 giây.

Giả đề kháng heparin (pseudo-heparin resistance)

(quay lại mục lục)

Đại cương về giả đề kháng heparin

• Tăng yếu tố VIII và/hoặc fibrinogen làm giảm PTT, khiến nó khó đạt được ngưỡng mục tiêu. (31076959)
• Tăng nồng độ yếu tố VIII và/hoặc fibrinogen thường do viêm hệ thống. Các nguyên nhân khác bao gồm mang thai, bệnh lý ác tính, bệnh gan, và bệnh thận. (23737512)
• PTT thấp khiến ta lầm tưởng rằng bệnh nhân chưa được chống đông đầy đủ, nhưng thực tế bệnh nhân đang được chống đông trên lâm sàng. Điều này tiềm ẩn nhiều nguy hiểm, vì với nỗ lực làm tăng PTT, việc tăng liều heparin liên tục có thể gây xuất huyết do nồng độ heparin cao quá mức.
• Nếu nhiều bệnh viện chuyển sang sử dụng anti-Xa để theo dõi sử dụng heparin, khái niệm giả đề kháng heparin có thể biến mất. Thật không may, một hiện tượng tương tự cũng xảy ra với các thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI), thậm chí còn khó chẩn đoán hơn (xem thêm ở phần dưới).

Chẩn đoán giả đề kháng heparin

• Chìa khóa để chẩn đoán là đo nồng độ anti-Xa (một phép đo chính xác hơn về hiệu ứng của heparin, không bị ảnh hưởng bởi yếu tố VIII và/hoặc fibrinogen).
• Có thể đo nồng độ yếu tố VIII và fibrinogen trực tiếp, nhằm cung cấp một cái nhìn gián tiếp về chẩn đoán giả đề kháng heparin (mặc dù các xét nghiệm này thường có thời gian trả kết quả chậm).

Quản lý giả đề kháng heparin

• Giả đề kháng heparin về cơ bản là một lỗi sai theo dõi. Quản lý bằng cách tránh sử dụng PTT để chuẩn độ liều heparin, ví dụ:
• (1) Nếu đo được nồng độ anti-Xa, nên sử dụng để chuẩn độ heparin.
• (2) Một cách làm khác là chuyển sang sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) nếu được (ví dụ: chức năng thận bình thường và không có dự định thực hiện thủ thuật).

Protocol theo dõi sử dụng heparin linh động

(quay lại mục lục)

• Tốt nhất là hãy sử dụng protocol ở bệnh viện của bạn.
• Nhiều protocol khác nhau sẽ khác nhau đôi chút. Nếu sử dụng PTT, các bệnh viện có thể điều chỉnh protocol dựa trên thuốc thử PTT được sử dụng tại phòng labo.
• Protocol dưới đây không phải là khuyến cáo được sử dụng mỗi ngày cho mọi bệnh nhân. Đúng hơn, nó chỉ nhằm mục đích hướng dẫn sơ bộ về ý nghĩa của các mức độ PTT và anti-Xa khác nhau.

Đề kháng heparin

Định nghĩa

(quay lại mục lục)

• Định nghĩa về đề kháng heparin rất tùy ý và khác biệt giữa các tài liệu. (37619694)
• Đề kháng heparin có thể được định nghĩa là thất bại trong việc đạt được mục tiêu chống đông với liều heparin xấp xỉ >30 U/kg/giờ (28898902, 37619694). Xem xét đánh giá khả năng đề kháng nếu tốc độ truyền lớn hơn ~25 U/kg/giờ.
• ⚠️ Nếu đang sử dụng PTT để chuẩn độ heparin, nên đo nồng độ anti-Xa để loại trừ giả đề kháng heparin.

Các nguyên nhân gây đề kháng heparin

(quay lại mục lục)

[1/4] Giả đề kháng heparin

• Đây là một sai số xét nghiệm khi nồng độ fibrinogen và/hoặc yếu tố VIII cao làm giảm PTT giả tạo.
• Trong giả đề kháng heparin, nồng độ anti-Xa phản ánh chính xác hơn.
• (Thảo luận thêm ở phần trên).

[2/4] Nồng độ heparin thấp thực thụ

• Tăng đào thải heparin (vd: lách lớn).
• Heparin tăng gắn với:
• Tế bào:
• Bạch cầu (vd: bạch cầu mono).
• Tế bào nội mạc.
• Tiểu cầu và yếu tố 4 tiểu cầu (vd: tiểu cầu >300,000/uL). (35927191)
• Các protein pha cấp, bao gồm:
• Fibrinogen.
• Yếu tố VIII.
• Yếu tố von Willebrand (vWF).
• Các thành phần của hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể.
• Andexanet alfa.

[3/4] Thiếu hụt antithrombin-III

• Hoạt hóa hệ thống đông máu bởi một bệnh lý nền:
• DIC (vd: do nhiễm khuẩn huyết).
• Huyết khối cấp tính (vd: thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu).
• Phẫu thuật hoặc chấn thương (nồng độ AT-III thường thấp nhất ~3 ngày sau phẫu thuật). (29915655)
• Mang thai (đặc biệt là tiền sản giật).
• Tiếp xúc với thiết bị: (35927191)
• Lọc máu.
• ECMO (thiếu hụt AT-III thường gặp khi khởi đầu ECMO). (38337414)
• Có thể là IABP (bóng đối xung động mạch chủ).
• Thuốc:
• Liệu pháp asparaginase đối với bệnh lý ác tính.
• Bản thân heparin không phân đoạn có thể làm giảm nồng độ AT-III. (71399)
• Xơ gan.
• Hội chứng thận hư.

[4/4] Đa yếu tố

• Những bệnh nhân ICU thường có sự phối hợp của nhiều yếu tố kể trên.

Thăm dò nguyên nhân

• Luôn luôn xét nghiệm nồng độ anti-Xa (nếu chưa làm).
• PTT (và có thể là PTT sau khi sử dụng heparinase ngoại sinh, điều này giúp loại bỏ tác động của heparin, từ đó biểu lộ giá trị PTT nền).
• INR.
• Nồng độ AT-III: Nồng độ giảm nặng (vd: <40%) gợi ý sự thiếu hụt AT-III góp phần gây đề kháng heparin. Tuy nhiên, đây không nhất thiết là chỉ định bổ sung AT-III. Nồng độ AT-III thấp vừa phải tương đối phổ biến ở các bệnh nhân ICU và không nên xem đó là một dấu hiệu đáng báo động.
• Cân nhắc đo nồng độ fibrinogen và yếu tố VIII (đặc biệt nếu đang xem xét chuyển sang argatroban).

Quản lý đề kháng heparin

(quay lại mục lục)

#1/3: Nếu anti-Xa và PTT không tương xứng, xem xét cá thể hóa mục tiêu chống đông

Bất tương xứng giữa anti-Xa và PTT tương đối phổ biến. Bệnh nhân thường có mức PTT tăng cao không cân xứng nồng độ anti-Xa:

PTT tăng không tương xứng (ô xanh ở hình trên)

• Ý nghĩa lâm sàng: Tăng PTT tương quan với tăng nguy cơ chảy máu trên lâm sàng.
• Nguyên nhân:
• [1] Có các nguyên nhân gây rối loạn đông máu khác (vd: DIC, xơ gan). Trong các tình huống này, PTT tăng có liên quan với giảm tiểu cầu và INR kéo dài >~1.5. (37954899, 36167522)
• [2] Nồng độ anti-Xa thấp giả tạo, do tan máu, tăng bilirubin máu, hoặc tăng triglyceride máu.
• [3] Kháng đông lupus.
• Thăm dò thêm:
• Đánh giá các nguyên nhân nền gây rối loạn đông máu, đặc biệt là DIC.
• Đánh giá tan máu, tăng bilirubin máu, hoặc tăng triglyceride máu.
• TEG/ROTEM có thể hữu ích. Nếu TEG cho thấy R-time bình thường hoặc giảm, điều trị gợi ý việc chống đông đang an toàn (dù PTT kéo dài). (37763010)
• Quản lý trên lâm sàng?
• Giải quyết bất kỳ nguyên nhân nào có thể chẩn đoán được và điều trị được (vd: DIC, tan máu).
• Nếu nồng độ fibrinogen dưới mục tiêu (vd: <100 mg/dL), tủa lạnh có thể làm giảm PTT và cho phép sử dụng heparin an toàn hơn.
• Không có phương pháp điều trị nào là tốt nhất cho tình huống này, nhưng có thể cân nhắc những lựa chọn sau phụ thuộc vào từng bệnh nhân:
• [1] Nên chuẩn độ heparin theo PTT. Có thể theo dõi nồng độ anti-Xa và nên giữ ở mức trên ~0.2-0.3 IU/ml tùy thuộc nhu cầu cường độ chống đông. (31045921)
• [2] Nên cá thể hóa mục tiêu chống đông (vd: nhắm mục tiêu anti-Xa là 0.3-0.5 IU/ml, thay vì là 0.3-0.7 IU/ml).

PTT thấp không tương xứng (ô cam ở hình trên)

• Ý nghĩa lâm sàng: Huyết khối dường như tương quan chặt chẽ hơn với nồng độ anti-Xa thấp (khi so sánh với PTT thấp). Do đó, những bệnh nhân có nồng độ anti-Xa ở ngưỡng điều trị và PTT thấp có thể không tăng nguy cơ hình thành huyết khối.
• Nguyên nhân: Điều này thường phản ánh tình trạng giả đề kháng heparin, tăng các chất phản ứng pha cấp (fibrinogen và yếu tố VIII) có thể làm giảm PTT, từ đó che đậy tác dụng thực sự của heparin. (35080509)
• Quản lý lâm sàng: Chuẩn độ heparin dựa vào nồng độ anti-Xa có lẽ là đáng tin cậy nhất trong tình huống này.

#2/3: Xem xét tăng liều heparin

• Nếu anti-Xa và PTT đều thấp, đây là dấu hiệu cho thấy việc tăng liều heparin là an toàn.
• Tăng liều heparin có thể là cách làm đơn giản và không tốn kém để vượt qua sự đề kháng heparin. Liều truyền heparin tối đa vẫn chưa được biết rõ. Có thể cần liều heparin ~40-70 IU/kg/giờ ở một số bệnh nhân (28898902). Các tài liệu về phẫu thuật tim lồng ngực đã mô tả việc sử dụng liều heparin rất cao (ví dụ: liều nạp 600 mg/kg) (35927191).
• Nâng liều heparin đặc biệt thích hợp nếu nồng độ antithrombin-III >40% (ngụ ý rằng nồng độ thật sự của heparin đang thấp). Ngược lại, nếu nồng độ antithrombin-III quá thấp (<<40%), điều này có thể dự báo thất bại của heparin trong việc đạt mục tiêu chống đông đầy đủ (trong tình huống này, chuyển sang thuốc ức chế thrombin trực tiếp có thể đạt hiệu quả nhanh chóng hơn).

#3/3: Xem xét chuyển sang thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI)

• Cơ sở lý luận:
• Sử dụng DTI giúp tránh được các vấn đề liên quan đến đề kháng heparin như thiếu hụt AT-III hay do hấp thụ heparin bởi protein.
• Đây là một chiến lược dựa trên bằng chứng (nhiều nghiên cứu đã mô tả cách sử dụng argatroban ở bệnh nhân ICU, bao gồm cả những bệnh nhân đề kháng heparin). (32244368)
• ⚠️ Cảnh báo: Có thể có tình trạng giả đề kháng DTI nếu theo dõi bằng PTT (tương tự như heparin). PTT thấp là vấn đề ở đây (đặc biệt nếu có sự tăng cao rõ rệt của fibrinogen và/hoặc yếu tố VIII). Thật không may, không có giải pháp đơn giản nào để theo dõi DTI trong bối cảnh giả đề kháng. Xin lưu ý rằng những bệnh nhân có tình trạng giả đề kháng heparin khi sử dụng PTT để theo dõi có thể được giải quyết bằng cách chuyển qua theo dõi nồng độ anti-Xa.

Bổ sung antithrombin-III ngoại sinh: Thường không được ưu tiên

Đối với những bệnh nhân có nồng độ AT-III rất thấp (vd: <40%), có thể cân nhắc bổ sung AT-III. Tuy nhiên, chiến lược này thường không được ưa chuộng vì những lý do sau:

• (#1) Có rất ít bằng chứng ủng hộ việc sử dụng antithrombin-III trong đề kháng heparin tại ICU (các báo cáo phần lớn chỉ ở mức ‘case study’).
• (#2) Antithrombin-III cực kỳ đắt đỏ. (24391399)
• (#3) Việc định liều AT-III và heparin có thể gặp nhiều khó khăn. Heparin và AT-III tương tác hiệp đồng với nhau, vì vậy chúng phải được kết hợp cẩn thận.
• (#4) Sử dụng AT-III có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp. (36853953, 35877927)
• (#5) Nhiều bệnh nhân ICU có thể đề kháng heparin do nhiều yếu tố (vd: AT-III thấp, yếu tố VIII tăng, và tăng chuyển hóa heparin). Bổ sung AT-III sẽ không thể giải quyết được tình hình.

Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH)

Các loại LMWH và liều lượng

(quay lại mục lục)

Một số chế phẩm LMWH hiện có (bao gồm enoxaparin, dalteparin, và nadroparin)

• Thuốc có kinh nghiệm sử dụng nhiều nhất là enoxaparin, đặc biệt là liên quan đến theo dõi nồng độ anti-Xa.
• Do đó, enoxaparin là thuốc được ưu tiên - đặc biệt ở bệnh nhân có cân nặng hoặc dược động học bất thường.
• Tuy nhiên, liều enoxaparin có thể tương quan gần đúng với liều dalteparin như bên dưới.
• Liều tinzaparin và nadroparin chưa rõ ràng vì các chế phẩm khác nhau có thể có hàm lượng hoạt tính kháng Xa khác nhau.

Sự khác biệt liều giữa enoxaparin và dalteparin

• 1 mg enoxaparin có 100 đơn vị anti-Xa (vd: 40 mg enoxaparin = 4,000 đơn vị anti-Xa).
• 1 mg dalteparin có 156 đơn vị anti-Xa. Delteparin thường được đo bằng đơn vị (UI), thay vì bằng miligam.
• Vì vậy, (số đơn vị dalteparin)/100 gần bằng số mg enoxaparin. Ví dụ, 5000 đơn vị dalteparin gần bằng 50 mg enoxaparin.
• Tuy nhiên, tỷ lệ giữa kháng Xa và kháng IIa có sự khác biệt giữa các thuốc khác nhau, vì vậy không thể cho rằng hai loại thuốc này có thể thay thế cho nhau.

Enoxaparin: liều điều trị

(quay lại mục lục)

• Nhìn chung, enoxaparin được định liều một cách thống nhất (1 mg/kg mỗi 12 giờ đối với GFR >30).
• Gần đây, một số tác giả đã đề xuất dùng enoxaparin theo cách phân loại chi tiết hơn như trình bày dưới đây cho bệnh nhân có chức năng thận ở ngưỡng ranh giới (28381917). Phân loại này vẫn chưa nhận được sự chấp nhận rộng rãi, nhưng nó có thể được cân nhắc trong những tình huống rất chọn lọc (với sự giám sát chặt chẽ về nồng độ anti-Xa).
• GFR >50 ml/ph: 1 mg/kg mỗi 12 giờ.
• GFR 40-50 ml/ph: 0.6 mg/kg mỗi 12 giờ.
• GFR 30-40 ml/ph: 0.5 mg/kg mỗi 12 giờ.
• GFR 20-30 ml/ph: Có thể cân nhắc liều 0.4 mg/kg mỗi 12 giờ kèm theo dõi anti-Xa.

Theo dõi nồng độ anti-Xa

• Chỉ định:
• Chức năng thận ở ngưỡng ranh giới.
• Cân nặng bất thường (<50 kg hoặc >150 kg).
• Mang thai.
• Chảy máu ngoài dự đoán.
• Huyết khối tái diễn dù đã điều trị.
• Trước một thủ thuật khẩn cấp.
• Kiểm tra nồng độ anti-Xa 4 giờ sau khi tiêm enoxaparin (nồng độ đỉnh) và điều chỉnh liều như bên dưới.
• LMWH tác động lớn hơn trên Xa và ít hơn trên thrombin so với UFH. Điều này có nghĩa là LMWH không ảnh hưởng mạnh đến PTT, và không thể theo dõi bằng PTT.

Enoxaparin: liều dự phòng DVT

(quay lại mục lục)

#1) Nhóm bệnh nhân ngoài ICU

• Bệnh nhân có cân nặng rất thấp: 30 mg tiêm dưới da mỗi ngày.
• Bệnh nhân có cân nặng trung bình: 40 mg tiêm dưới da mỗi ngày.
• Bệnh nhân béo phì: có thể xem xét 0.5 mg/kg tiêm dưới da mỗi ngày.

#2) Enoxaparin liều dự phòng DVT đối với bệnh nhân ICU

• Tăng liều enoxaparin có thể có lợi ở những bệnh nhân ICU vì những lý do sau:
• i) Bệnh nhân nặng thường tăng nguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch sâu (so với những bệnh nhân ít nặng hơn).
• ii) Tình trạng viêm làm tăng nồng độ các protein phản ứng pha cấp, có thể làm giảm hiệu quả của heparin.
• Nhiều nghiên cứu gần đây dường như đang tập trung vào liều enoxaparin ~0,5 mg/kg x 2 lần/ngày (5990203, 30954541, 28228055, 29649055, 32915054, 34340862). Hầu hết các bằng chứng ủng hộ bắt nguồn từ ICU ngoại khoa và chấn thương. Liều này có những ưu điểm sau: 🌊
• (i) Dùng liều 2 lần/ngày sẽ tránh được nồng độ đáy dưới mức điều trị (có thể nồng độ đáy là yếu tố chính quyết định hiệu quả).
• (ii) Cân nặng bất thường đã được chứng minh là yếu tố dự báo chính về liều lượng không phù hợp. Việc điều chỉnh liều theo cân nặng sẽ làm tăng khả năng đạt được nồng độ thuốc mục tiêu.
• (iii) Nhiều protocol liên quan đến nhiều điểm cắt và cấp độ tùy ý dựa trên cân nặng và chỉ số khối cơ thể. Sử dụng một công thức duy nhất sẽ đơn giản hơn để áp dụng và phản ánh chặt chẽ hơn dược động học của enoxaparin (tuyến tính).
• Đối với những bệnh nhân có cân nặng rất bất thường hoặc chức năng thận ở ngưỡng ranh giới, xem xét lấy anti-Xa để theo dõi hiệu quả heparin. Thường được thực hiện sau liều thứ ba.

Theo dõi nồng độ anti-Xa đối với enoxaparin liều dự phòng

• Chỉ định:
• Mang thai.
• Chức năng thận ở ngưỡng ranh giới (lưu ý rằng GFR <30 ml/ph là một chống chỉ định của enoxaparin).
• Béo phì.
• Nên làm xét nghiệm anti-Xa 4 giờ sau khi tiêm thuốc, để lấy nồng độ đỉnh.
• Mục tiêu nồng độ anti-Xa đỉnh: (29649055)
• Đối với liều enoxaparin dự phòng 1 lần mỗi ngày, nồng độ anti-Xa mục tiêu là ~0.3-0.5 IU/ml.
• Đối với liều enoxaparin dự phòng 2 lần mỗi ngày, nồng độ anti-Xa mục tiêu là ~0.2-0.5 IU/ml.

Fondaparinux

(quay lại mục lục)

Cơ bản về fondaparinux

• Fondaparinux về cơ bản là một chất tổng hợp từ LMWH.
• Nó được sử dụng ở liều tương đối cố định, thường là mỗi 24 giờ.
• Fondaparinux bị chống chỉ định ở những bệnh nhân suy thận (GFR <30 ml/ph).
• Nó tác dụng thông qua khả năng ức chế của antithrombin đối với yếu tố Xa.
• Ưu điểm của fondaparinux so với LMWH:
• Không gây HIT.
• Có thể sử dụng fondaparinux ở những bệnh nhân nghi ngờ bị HIT.
• Sử dụng fondaparinux giúp tránh những xét nghiệm và điều trị theo kinh nghiệm không cần thiết đối với HIT.
• Sử dụng fondaparinux liều 2.5 mg có thể tăng gấp đôi tác dụng dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu và điều trị hội chứng mạch vành cấp tính.
• Nhược điểm của fondaparinux so với LMWH:
• Fondaparinux có thời gian bán hủy rất dài là 17-21 giờ. Đây có thể là một vấn đề nan giải nếu bệnh nhân bắt đầu chảy máu hoặc cần thực hiện một thủ thuật khẩn cấp. Do đó, sử dụng fondaparinux liều điều trị thường không quá hữu ích tại ICU.
• Fondaparinux có thể đắt hơn.
• Enoxaparin được đối kháng 50% bởi protamine, nhưng không có thuốc đối kháng dành cho fondaparinux.
• Quy trình chuẩn độ liều dựa trên anti-Xa được thiết lập tốt hơn dành cho LMWH.

Chống chỉ định

• Suy thận (GFR <30 ml/ph).
• Cân nặng <50 kg.
• Sắp thực hiện thủ thuật.

Liều lượng

• Liều dự phòng DVT: 2.5 mg tiêm dưới da mỗi 24 giờ.
• Liều điều trị:
• Cân nặng <50 kg: 5 mg mỗi 24 giờ.
• Cân nặng 50-100 kg: 7.5 mg mỗi 24 giờ.
• Cân nặng >100 kg: 10 mg mỗi 24 giờ.

Theo dõi

• Nhìn chung rất giống với theo dõi LMWH.
• Việc theo dõi thường không cần thiết, nhưng có thể được chỉ định trong các tình huống cụ thể (ví dụ: cân nặng <50 kg hoặc >150 kg, mang thai hoặc chức năng thận ở ngưỡng ranh giới).
• Có thể xét nghiệm anti-Xa 3 giờ sau tiêm fondaparinux. Ngưỡng mục tiêu là khoảng ~0.2-0.5 IU/ml với liều dự phòng hoặc ~0.5-1.5 IU/ml với liều điều trị.
• Tuy nhiên, nên sử dụng đường cong hiệu chuẩn cụ thể cho fondaparinux - nếu còn lưỡng lự về việc nên sử dụng test nào và chọn điểm cắt nào, hãy thảo luận với phòng labo. Nhiều bệnh viện sẽ thiếu xét nghiệm anti-Xa được hiệu chuẩn theo fondaparinux.

Thuốc ức chế thrombin trực tiếp (DTI - Direct Thrombin Inhibitors)

Tổng quan chung

(quay lại mục lục)

Các đặc điểm cơ bản

• Các thuốc này ức chế trực tiếp thrombin (yếu tố IIa). Điều này tạo ra nhiều hiệu ứng sinh lý như hình trên (vd: ức chế sự hoạt hóa yếu tố V, VIII và XI).
• Chúng có hoạt tính trong cả pha lỏng và pha đông máu (khác với heparin, chỉ có hoạt tính ở pha lỏng, tức là không thể ức chế IIa trong cục máu đông đã hình thành).
• Chúng làm kéo dài INR, PTT, và thời gian thrombin (TT) (do làm suy yếu con đường chung cuối cùng của quá trình đông máu).
• PTT kéo dài thường được sử dụng để chuẩn độ liều DTI.
• INR kéo dài là một vấn đề nan giải, vì điều này có thể gây khó khăn cho việc chuyển sang dùng warfarin.
• Các xét nghiệm yếu tố đông máu và fibrinogen có thể kéo dài giả tạo.

Ưu điểm của DTI so với heparin

1. Tránh được biến chứng giảm tiểu cầu do heparin (hoặc bất kỳ lo ngại nào về biến chứng này).
2. Không phụ thuộc vào nồng độ antithrombin III.
3. Dược động học dễ dự đoán hơn heparin (đặc biệt là bivalirudin, nó không gắn với các protein huyết tương).
4. Thời gian bán hủy ngắn của bivalirudin (25 phút) có thể giúp dừng thuốc dễ dàng hơn so với truyền heparin (với thời gian bán hủy gần 45 phút).

Nhược điểm của DTI so với heparin

1. Ít kinh nghiệm sử dụng và ít phổ biến hơn.
2. Không có chất đối kháng. Đây có thể là vấn đề ở những bệnh nhân sử dụng argatroban có rối loạn chức năng gan - lúc này thời gian bán hủy sẽ rất dài.

Lựa chọn thuốc

• Argatroban được sử dụng nhiều hơn tại ICU (đặc biệt đây là thuốc đầu tay cho những bệnh nhân bị HIT hoặc nghi ngờ HIT).
• Bivalirudin được sử dụng nhiều hơn tại phòng can thiệp tim mạch. Gần đây, bivalirudin đã được sử dụng nhiều hơn tại ICU với vai trò chống đông trong ECMO.
• Đặc tính của 2 thuốc được so sánh ở đây:

Giả đề kháng DTI

• Đề kháng thực thụ dường như không xảy ra đối với DTI (khác với heparin, dược động học của DTI dễ dự đoán hơn và hiệu quả của nó không phụ thuộc vào antithrombin III).
• Giả đề kháng có thể xảy ra với cả argatroban và bivalirudin. (23737512, 31694454, 29538017, 28057952)
• Về cơ bản tương tự như giả đề kháng heparin (đã được thảo luận ở trên).
• Các giá trị PTT thấp một cách lạ thường do nồng độ yếu tố VIII và fibrinogen tăng quá cao (thường do viêm). Điều này tạo nên một tình huống nguy hiểm trong đó ta nghĩ rằng bệnh nhân đang đề kháng thuốc. Nỗ lực tăng liều DTI để làm tăng PTT có thể gây ra xuất huyết.
• Có thể nghi ngờ giả đề kháng nếu:
• Cần liều DTI cao bất thường, hoặc nếu không thể đạt được PTT mục tiêu.
• PTT thấp ban đầu cũng có thể gợi ý giả đề kháng.
• Đánh giá chẩn đoán:
• Đối với argatroban, có thể kiểm tra nồng độ thuốc nếu có (thật không may, nhiều bệnh viện không có test này).
• Thời gian thrombin (TT) là một phép đo tốt hơn đối với DTI so với PTT (29426286). Nếu TT tăng lên rất cao, điều này gợi ý chẩn đoán giả đề kháng.
• Tăng nồng độ yếu tố VIII rõ rệt cũng củng cố chẩn đoán giả đề kháng.
• Quản lý:
• Nếu đo được nồng độ argatroban với thời gian trả kết quả nhanh, nên tiếp tục sử dụng argatroban và theo dõi dựa trên nồng độ thuốc (thay vì là PTT). Thật không may, hiện nay chiến lược này không được lựa chọn ở hầu hết các bệnh viện.
• Thường cần thay thế bằng một thuốc chống đông khác không cần dựa vào PTT để chuẩn độ.

Argatroban

(quay lại mục lục)

Cơ bản

• Argatroban là một phân tử nhỏ ức chế trực tiếp thrombin (yếu tố IIa) (hình trên).
• Argatroban bị đào thải bởi gan với thời gian bán hủy là ~45 phút. Ở những bệnh nhân có chức năng gan bình thường, chức năng đông máu sẽ quay về bình thường sau khoảng 2-4 giờ ngưng thuốc. Thời gian bán hủy có thể kéo dài lên ~3 giờ ở những bệnh nhân bị suy gan. Có thể sử dụng argatroban ở những bệnh nhân suy gan, nhưng nên dùng liều thấp hơn và sẽ khó để thuốc hết tác dụng nhanh sau khi ngưng thuốc.

Liều lượng và theo dõi

• Ở những bệnh nhân ICU bị suy đa tạng (và đặc biệt là suy gan), khởi đầu liều thấp là an toàn nhất (~0.3 ug/kg/ph). Ở những bệnh nhân có chức năng tạng bình thường, có thể xem xét khởi đầu liều cao hơn (~1.5 ug/kg/ph).
• Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị suy gan (vd: bilirubin >1.5 mg/dL). (Sedhai et al 2020)
• Chuẩn độ dựa vào PTT, với mục tiêu PTT ~1.5-2.5 lần bình thường (bảng dưới).
• Đảm bảo rằng cần có giá trị PTT ban đầu (PTT nền) trước khi khởi trị argatroban (và cũng nên xét nghiệm thời gian thrombin). (29426286)
• Nếu PTT nền tăng và không được nhận biết, điều này có thể dẫn đến việc định liều argatroban dưới ngưỡng điều trị (”PTT confounding”). (25590528)
• Nếu PTT nền giảm, có thể dẫn đến các vấn đề với giả đề kháng argatroban (thảo luận bên dưới).
• Mục tiêu PTT tối ưu có thể là 1.5-3 lần giá trị nền (Sedhai et al 2020). Tuy nhiên, các tài liệu vẫn còn tranh cãi về việc nên nhắm mục tiêu PTT dựa trên giá trị nền của bệnh nhân hay giá trị chứng ở phòng labo.

Bivalirudin

(quay lại mục lục)

• Bivalirudin là một peptide dài 20 acid amin tổng hợp, được thiết kế để bắt chước vị trí tác động của hirudin, một chất chống đông được tạo ra bởi đỉa trâu Hirudo medicinalis. Cùng với argatroban, bivalirudin là thuốc ức chế thrombin trực tiếp qua đường tĩnh mạch.
• Dựa vào cấu trúc peptide, bivalirudin bị chuyển hóa một phần bởi protease huyết thanh. Ngoài ra, ~20% bivalirudin được thải trừ qua thận (30299300). Cần chỉnh liều khi suy thận.
• Sự ly giải thuốc của các protease huyết thanh có thể giúp đạt được nồng độ thuốc ổn định khi chức năng tạng dao động. Tuy nhiên, điều này cũng có thể dẫn đến nồng độ bivalirudin thấp ở những vùng có lưu lượng máu thấp, ứ đọng, có thể hình thành huyết khối (đây là vấn đề chủ yếu của ECMO và phẫu thuật tim).

Liều lượng và theo dõi

• Tốc độ truyền thuốc ban đầu có thể thay đổi tùy thuộc vào chức năng thận (xem bảng dưới). Liều truyền duy trì thường dao động từ ~0.05 mg/kg/giờ đến 0.25 mg/kg/giờ. (31750086)
• Sử dụng liều tải có thể quan trọng trong một số tình huống (vd: can thiệp mạch vành qua da cấp cứu hoặc phẫu thuật tim). Tuy nhiên, khi sử dụng như một thuốc chống đông duy trì tại ICU, vẫn chưa rõ có cần liều tải hay không.
• Nên tránh sử dụng liều >0.5 mg/kg/giờ; nhu cầu liều cao như thế này gợi ý giả đề kháng thuốc (xem lại ở phần trên). (29538017)
• Protocol:
• Nếu được, hãy sử dụng protocol tại bệnh viện của bạn.
• Protocol của Yale được trình bày bên dưới (28057952). Một protocol tương tự được sử dụng tại Đại học Washington (tại đây và đây).
• Chuẩn độ liều dựa vào PTT, với mục tiêu PTT ~1.5-2.5 bình thường (bảng dưới).

Các sai lầm cần tránh

(quay lại mục lục)

• Đừng sử dụng enoxaparin hoặc (đặc biệt là) fondaparinux ở bệnh nhân cần thực hiện thủ thuật ngay (đặc biệt là chọc dịch não tủy).
• Tránh sử dụng antithrombin ngoại sinh ở những bệnh nhân đề kháng heparin và có nồng độ antithrombin III ở ngưỡng ranh giới (những bệnh nhân này thường có nhiều yếu tố gây đề kháng heparin, vì antithrombin III không có nhiều vai trò ở đây).
• Cần nhận biết được tình trạng giả đề kháng heparin, giả đề kháng argatroban, và giả đề kháng bivalirudin!
• Hãy cẩn thận ở những bệnh nhân đang sử dụng nhiều loại thuốc chống đông, hoặc những bệnh nhân có nhiều nguy cơ chảy máu (bạn có thể thành công với một thuốc chống đông duy nhất, nhưng nguy cơ chảy máu sẽ tăng lên với các thuốc bổ sung).

Tài liệu tham khảo

• 00071399 Marciniak E, Gockerman JP. Heparin-induced decrease in circulating antithrombin-III. Lancet. 1977 Sep 17;2(8038):581-4. doi: 10.1016/s0140-6736(77)91429-5 [PubMed]
• 08267489 Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG, Cruickshank M, Weitz J, Anderson D, Johnson M. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med. 1994 Jan 10;154(1):49-56 [PubMed]
• 16537663 Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators, Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006 Apr 6;354(14):1464-76. doi: 10.1056/NEJMoa055443 [PubMed]
• 23737512 Kennedy DM, Alaniz C. Apparent argatroban resistance in a patient with elevated factor VIII levels. Ann Pharmacother. 2013 Jul-Aug;47(7-8):e29. doi: 10.1345/aph.1R745 [PubMed]
• 24391399 Salas CM, Miyares MA. Antithrombin III Utilization in a Large Teaching Hospital. P T. 2013 Dec;38(12):764-79 [PubMed]
• 25590528 Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia in critically ill patients. Semin Thromb Hemost. 2015 Feb;41(1):49-60. doi: 10.1055/s-0034-1398381 [PubMed]
• 28057952 Cardinale M, Ha M, Liu MH, Reardon DP. Direct Thrombin Inhibitor Resistance and Possible Mechanisms. Hosp Pharm. 2016 Dec;51(11):922-927. doi: 10.1310/hpj5111-922 [PubMed]
• 28228055 Walker CK, Sandmann EA, Horyna TJ, Gales MA. Increased Enoxaparin Dosing for Venous Thromboembolism Prophylaxis in General Trauma Patients. Ann Pharmacother. 2017 Apr;51(4):323-331. doi: 10.1177/1060028016683970 [PubMed]
• 29340875 Panigada M, E Iapichino G, Brioni M, Panarello G, Protti A, Grasselli G, Occhipinti G, Novembrino C, Consonni D, Arcadipane A, Gattinoni L, Pesenti A. Thromboelastography-based anticoagulation management during extracorporeal membrane oxygenation: a safety and feasibility pilot study. Ann Intensive Care. 2018 Jan 16;8(1):7. doi: 10.1186/s13613-017-0352-8 [PubMed]
• 28381917 Shaikh SA, Regal RE. Dosing of Enoxaparin in Renal Impairment. P T. 2017 Apr;42(4):245-249 [PubMed]
• 29426286 Beiderlinden M, Werner P, Bahlmann A, Kemper J, Brezina T, Schäfer M, Görlinger K, Seidel H, Kienbaum P, Treschan TA. Monitoring of argatroban and lepirudin anticoagulation in critically ill patients by conventional laboratory parameters and rotational thromboelastometry – a prospectively controlled randomized double-blind clinical trial. BMC Anesthesiol. 2018 Feb 9;18(1):18. doi: 10.1186/s12871-018-0475-y [PubMed]
• 29538017 Walker EA, Roberts AJ, Louie EL, Dager WE. Bivalirudin Dosing Requirements in Adult Patients on Extracorporeal Life Support With or Without Continuous Renal Replacement Therapy. ASAIO J. 2019 Feb;65(2):134-138. doi: 10.1097/MAT.0000000000000780 [PubMed]
• 29649055 Pannucci CJ, Fleming KI, Agarwal J, Rockwell WB, Prazak AM, Momeni A. The Impact of Once- versus Twice-Daily Enoxaparin Prophylaxis on Risk for Venous Thromboembolism and Clinically Relevant Bleeding. Plast Reconstr Surg. 2018 Jul;142(1):239-249. doi: 10.1097/PRS.0000000000004517 [PubMed]
• 29915655 Durrani J, Malik F, Ali N, Jafri SIM. To be or not to be a case of heparin resistance. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2018 Jun 12;8(3):145-148. doi: 10.1080/20009666.2018.1466599 [PubMed]
• 30299300 Seelhammer TG, Bohman JK, Aganga DO, Maltais S, Zhao Y. Bivalirudin and ECLS: Commentary and Considerations. ASAIO J. 2019 Jul;65(5):e52-e53. doi: 10.1097/MAT.0000000000000891 [PubMed]
• 30954541 Bethea A, Samanta D, Deshaies D, Richmond BK. Determination of Optimal Weight-Based Enoxaparin Dosing and Associated Clinical Factors for Achieving Therapeutic Anti-Xa Assays for Deep Venous Thrombosis Prophylaxis. J Am Coll Surg. 2019 Sep;229(3):295-304. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2019.03.018 [PubMed]
• 31076959 Downie I, Liederman Z, Thiyagarajah K, Selby R, Lin Y. Pseudo heparin resistance caused by elevated factor VIII in a critically ill patient. Can J Anaesth. 2019 Aug;66(8):995-996. doi: 10.1007/s12630-019-01391-y [PubMed]
• 31694454 Poyant JO, Gleason AM. Early Identification of Argatroban Resistance and the Consideration of Factor VIII. J Pharm Pract. 2021 Apr;34(2):329-331. doi: 10.1177/0897190019885232 [PubMed]
• 31750086 Burstein B, Wieruszewski PM, Zhao YJ, Smischney N. Anticoagulation with direct thrombin inhibitors during extracorporeal membrane oxygenation. World J Crit Care Med. 2019 Oct 16;8(6):87-98. doi: 10.5492/wjccm.v8.i6.87 [PubMed]
• 31951652 Klok FA, Huisman MV. How I assess and manage the risk of bleeding in patients treated for venous thromboembolism. Blood. 2020 Mar 5;135(10):724-734. doi: 10.1182/blood.2019001605 [PubMed]
• 32244368 Bachler M, Hell T, Bösch J, Treml B, Schenk B, Treichl B, Friesenecker B, Lorenz I, Stengg D, Hruby S, Wallner B, Oswald E, Ströhle M, Niederwanger C, Irsara C, Fries D. A Prospective Pilot Trial to Assess the Efficacy of Argatroban (Argatra) in Critically Ill Patients with Heparin Resistance. J Clin Med. 2020 Mar 31;9(4):963. doi: 10.3390/jcm9040963 [PubMed]

®

• 32915054 Stutsrim AE, Eady JM, Collum M, Rebo GJ, Rebo KA, Miller PR, Nunn AM. Weight-Based Enoxaparin Achieves Adequate Anti-Xa Levels More Often in Trauma Patients: A Prospective Study. Am Surg. 2021 Jan;87(1):77-82. doi: 10.1177/0003134820949519 [PubMed]
• 34340862 Taylor A, Martinez-Quinones P, Huang E, Robinson T, White CQ. Effective use of weight-based enoxaparin for deep vein thrombosis chemoprophylaxis in patients with traumatic brain injury. Am J Surg. 2022 Jan;223(1):146-150. doi: 10.1016/j.amjsurg.2021.07.030 [PubMed]
• 34437785 Levy JH, Connors JM. Heparin Resistance – Clinical Perspectives and Management Strategies. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):826-832. doi: 10.1056/NEJMra2104091 [PubMed]
• 35927191 Chen Y, Phoon PHY, Hwang NC. Heparin Resistance During Cardiopulmonary Bypass in Adult Cardiac Surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2022 Nov;36(11):4150-4160. doi: 10.1053/j.jvca.2022.06.021 [PubMed]