Source: The Internet Book of Critical Care

Translator: Phan Văn Minh Quân

Update: Jan 9, 2020

Tham khảo nhanh

(quay lại mục lục)

Dược lý học lợi tiểu

Chiến lược thải niệu lượng lớn

Kiểm soát biến chứng do lợi tiểu

Tiếp cận đề kháng lợi tiểu

Giới thiệu

(quay lại mục lục)

• Ngày càng có nhiều bằng chứng về tác hại của quá tải dịch trên bệnh nhân ICU.
• Việc bắt gặp một bệnh nhân ICU bị quá tải dịch nặng là rất phổ biến. Ví dụ:
• Quá tải dịch do điều trị sau 1-2 tuần nằm ICU mà không chú ý đến việc kiểm soát dịch.
• Quá tải dịch do tâm phế mạn với sung huyết hệ thống.
• Sử dụng furosemide là việc làm đơn giản để loại thải một vài lít dịch ở những bệnh nhân có điện giải bình thường. Tuy nhiên, loại bỏ dịch lượng lớn mà không gây rối loạn điện giải đòi hỏi phải có chiến lược kiểm soát lợi tiểu phức tạp hơn.
• Rối loạn điện giải do lợi tiểu có thể tạo ra một vòng xoắn luẩn quẩn (hình dưới).
• Chương này sẽ trình bày cách thải niệu lượng lớn mà vẫn đảm bảo hạn chế các biến chứng do điều trị lợi tiểu.

Thuốc lợi tiểu có gây độc thận không?

(quay lại mục lục)

Thuốc lợi tiểu về bản chất không gây độc cho thận

• Lợi tiểu dường như không gây hại trực tiếp cho thận (với một ngoại lệ có khả năng là triamterene).
• Lợi tiểu thường chẹn các kênh ion khác nhau trong ống thận. Điều này thực ra làm giảm năng lượng tiêu hao bởi nephron, từ đó làm giảm tiêu thụ oxy. Theo lý thuyết, việc này có thể bảo vệ thận trong các tình huống tưới máu kém.

Lợi tiểu có thể gây suy thận

• Nếu lợi tiểu gây mất nước quá mức (vd: sốc giảm thể tích), thì điều này chắc chắn có thể gây suy thận.
• Vì vậy:
• (1) Lợi tiểu có thể gây suy thận. Nhưng chúng tác động một cách gián tiếp (thông qua việc làm giảm thể tích tuần hoàn) - chứ không trực tiếp.
• (2) Theo dõi sát tổng trạng dịch và huyết động trong quá trình điều trị lợi tiểu sẽ làm giảm nguy cơ tổn thương thận.

Lợi tiểu có thể cải thiện chức năng thận

• Sung huyết tuần hoàn hệ thống có thể làm giảm chức năng thận, thông qua một vài cơ chế (”bệnh thận sung huyết”). Ví dụ:
• Giảm áp lực tưới máu thận: độ chênh lệch huyết áp qua thận bằng huyết áp trung bình (MAP) trừ đi áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP). Tăng CVP làm giảm lưu lượng máu đi qua thận.
• Sung huyết tĩnh mạch có thể gây phù kẽ nội thận, tạo nên hội chứng khoang bên trong thận!
• Ở những bệnh nhân bị sung huyết tĩnh mạch, lợi tiểu có thể làm giảm tình trạng này và từ đó cải thiện chức năng thận.
• Trong thử nghiệm FACTT ở bệnh nhân ARDS, những bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm bù dịch bảo tồn được nhận liều lợi tiểu cao hơn (hầu hết là lợi tiểu quai) đã cải thiện kết cục thận (16714767). Điều này là nhờ duy trì được bilan dịch cân bằng (khi tính đến bilan dịch, mối quan hệ giữa thuốc lợi tiểu và chức năng thận là không có ý nghĩa) (21393482).

Một số thuốc lợi tiểu đặc biệt

Acetazolamide

(quay lại mục lục)

Cơ chế tác dụng và hiệu ứng sinh lý

• Acetazolamide là một chất ức chế carbonic anhydrase, làm cản trở quá trình tái hấp thu NaHCO3 ở ống lượn gần. Dẫn đến:
• (1) Tăng đào thải natri bicarbonate.
• (2) Làm mất kali và gây hạ kali máu.
• (3) Tăng vận chuyển natri đến tế bào dát đặc, tạo ra feedback cầu thận - ống thận, từ đó làm giảm lưu lượng tưới máu thận và mức lọc cầu thận (GFR).

Liều lượng

• Nhiễm kiềm chuyển hóa:
• Để kiểm soát nhiễm kiềm chuyển hóa, phác đồ sau đây rất tích cực nhưng đã được chứng minh là an toàn ở những bệnh nhân ICU trong thử nghiệm DIABOLO: (26836730)
• Ở những bệnh nhân đang được sử dụng lợi tiểu quai đồng thời: 1,000 mg acetazolamide tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• Ở những bệnh nhân không sử dụng lợi tiểu quai đồng thời: 500 mg acetazolamide tĩnh mạch mỗi 12 giờ.
• Để dự phòng nhiễm kiềm chuyển hóa do sử dụng lợi tiểu, có thể dùng liều acetazolamide thấp hơn.
• Tăng kali máu:
• 250-1000 mg tĩnh mạch là thích hợp trong tăng kali máu nguy hại tính mạng. 📖
• Tăng áp lực nội sọ cấp tính nặng:
• Đối với tăng áp lực nội sọ cấp trong bối cảnh bệnh lý nặng, tiêm 1000 mg tĩnh mạch sau đó là 250-1000 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ (36122055, 32503897). Acetazolamide có thể gây NAGMA (nhiễm toan chuyển hóa không tăng khoảng trống anion) và hạ kali máu, vì vậy cần theo dõi điện giải và điều chỉnh thích hợp (vd: với bicarbonate và bồi phụ kali).

Ứng dụng lâm sàng

• Tăng kali máu (acetazolamide thúc đẩy thận đào thải kali, kết hợp với lợi tiểu quai và thiazide).
• Acetazolamide là một phần trong liệu pháp “dội bom nephron” để điều trị tăng kali máu → 📖
• Nhiễm kiềm chuyển hóa (vd: nhiễm kiềm cô đặc, thường xuất hiện trong quá trình thải niệu lượng lớn).
• Tăng áp lực nội sọ: Acetazolamide làm giảm tiết dịch não tủy. Điều này có thể hữu ích trong điều trị não úng thủy thể thông (không tắc nghẽn).

Lợi tiểu quai

(quay lại mục lục)

Cơ chế tác dụng và hiệu ứng sinh lý

• Tác động chính là ức chế kênh Na/K/Cl, tập trung chủ yếu ở nhánh lên dày của quai Henle. Dẫn đến:
• (1) Tăng đào thải magie và canxi.
• Magie và Canxi được tái hấp thu giữa các tế bào ở nhánh lên dày của quai Henle, được thúc đẩy bởi chênh lệch (gradient) điện - hóa dương trong lòng ống. Lợi tiểu quai làm giảm sự chênh lệch điện hóa này.
• Furosemide đã từng được sử dụng để điều trị tăng canxi máu, nhưng hiện này đã không còn được ưa chuộng.
• (2) Nhiễm kiềm cô đặc (contraction alkalosis).
• (3) Ức chế NaCl đi đến tế bào dát đặc (thường xảy ra thông qua kênh NKCC2). Dẫn đến:
• i) Ức chế feedback cầu thận - ống thận, gây giãn mạch thận, có thể có lợi (thông qua việc gia tăng prostaglandin E2).
• ii) Tăng sản xuất renin:
• Điều này làm tăng nồng độ angiotensin II (có thể làm tăng huyết áp và có khả năng bảo vệ áp lực tưới máu thận).
• Điều này cũng làm tăng nồng độ aldosterone (có thể làm tăng giữ natri ở ống lượn xa, làm giảm khả năng lợi tiểu).
• Lưu ý: Những bệnh nhân dị ứng với kháng sinh sulfa có thể sử dụng lợi tiểu quai an toàn (14573734).

Dược động học & liều lượng

• Sinh khả dụng đường uống:
• Furosemide có sinh khả dụng đường uống trung bình ~50%, nhưng có thể thay đổi từ 10-100% (vì vậy tỷ lệ chuyển đổi từ đường tĩnh mạch sang đường uống là khoảng 1:2).
• Bumetanide và torsemide có sinh khả dụng đường uống >80% (vì vậy tỷ lệ chuyển đổi giữa đường tĩnh mạch và đường uống là 1:1).
• Nồng độ đỉnh của thuốc đạt được trong 0.5-2 giờ (30936153).
• Sau một liều tĩnh mạch, tác dụng đỉnh xảy ra sau 30 phút (đối với cả furosemide và bumetanide).
• Thời gian bán hủy:
• Furosemide có thời gian bán hủy dài hơn bumetanide, đây có thể là ưu điểm chính của furosemide.
• Furosemide được chuyển hóa qua thận, trong khi bumetanide được chuyển hóa qua gan. Điều này dẫn đến thời gian bán hủy kéo dài của furosemide khi suy thận, trong khi t1/2 của bumetanide được kéo dài trong suy gan.
• Đi vào ống thận:
• Lợi tiểu quai có tỷ lệ gắn albumin cao (>90%), vì vậy chúng không được lọc tự do vào ống thận. Để đi vào lòng nephron, chúng phải được tiết chủ động vào ống lượn gần thông qua kênh vận chuyển anion hữu cơ (OATs).
• Sự bài tiết bị suy giảm khi tăng ure máu do sự cạnh tranh với các anion hữu cơ khác (bị tích lũy khi suy thận) ở kênh vận chuyển.

Furosemide tĩnh mạch & Bumetanide tĩnh mạch

• Đây là 2 thuốc tương tự nhau. Dường như không có bất kỳ dữ liệu cụ thể nào so sánh chúng, để xác định thuốc nào ưu thế hơn thuốc nào.
• 1 mg bumetanide tĩnh mạch gần bằng với 40 mg furosemide tĩnh mạch. Trong suy thận, thời gian bán hủy của furosemide tăng lên, khiến furosemide tác dụng kéo dài hơn (vì vậy tỷ lệ tương đương liều giảm xuống, 1 mg bumetanide tĩnh mạch gần bằng với 20 mg furosemide tĩnh mạch).
• Thời gian bán hủy kéo dài hơn của furosemide về mặt lý thuyết có thể khiến nó ưu thế hơn khi dùng liều ngắt quãng.
• Thời gian bán hủy ngắn hơn của bumetanide về mặt lý thuyết có thể khiến nó ưu thế hơn khi truyền liên tục.
• Nhìn chung, dường như furosemide được sử dụng rộng rãi hơn tại ICU - vì vậy chúng ta sẽ tập trung nhiều hơn vào nó trong bài này. Tuy nhiên, các khái niệm giống nhau được áp dụng cho cả 2 thuốc.

Hướng dẫn cơ bản sử dụng furosemide

• [1] Xác định liều hữu hiệu
• Furosemide có hiệu ứng ‘trần’ (ceiling), nghĩa là trên một ngưỡng liều nhất định, việc tăng thêm liều sẽ không làm tăng tác dụng lợi tiểu (mặc dù liều cao hơn có thể có tác dụng kéo dài hơn).
• Thường cần các liều cao hơn trong suy thận và ở những bệnh nhân được sử dụng furosemide dài hạn.
• Liều khởi đầu không đặc biệt quan trọng. Lựa chọn hợp lý có thể là:
• Ở những bệnh nhân trước đó đã sử dụng furosemide uống dài hạn: sử dụng một liều tĩnh mạch bằng hoặc cao hơn một ít so với liều furosemide uống được sử dụng tại nhà của bệnh nhân.
• Ở những bệnh nhân không sử dụng furosemide dài hạn: sử dụng một một liều 20-80 mg tĩnh mạch, phụ thuộc vào chức năng thận và tính cấp bách của bối cảnh.
• Chìa khóa ở đây là chuẩn độ liều theo kinh nghiệm. Nếu không có hiệu quả trong 30-60 phút, tiếp tục gấp đôi liều cho đến khi bệnh nhân đáp ứng (hoặc cho đến khi đạt được liều furosemide ~240 mg) (29141174). Việc chuẩn độ liều nhanh này sẽ xác định liều furosemide hiệu quả theo kinh nghiệm.
• Lượng nước tiểu mục tiêu sau một liều hữu hiệu là >100-150 ml/giờ.
• [2] Xác định khoảng liều thích hợp
• Furosemide thường tạo ra tác dụng lợi tiểu trong <6 giờ. ”LASIX” được đặt tên như vậy vì nó “LAsts SIX hours” (kéo dài 6 giờ) - nhưng điều này dựa trên dược động học đường uống. Sau khi furosemide hết tác dụng, thận thường giữ lại natri. Vì vậy, dùng furosemide một lần mỗi ngày thường sẽ đạt hiệu quả tương đối ít (6 giờ lợi tiểu, 18 giờ giữ natri).
• Để lợi tiểu hiệu quả hơn cần sử dụng furosemide nhiều lần hơn (thay vì phải dùng liều cao hơn). Tùy thuộc vào bối cảnh lâm sàng, có thể sử dụng furosemide mỗi 6 giờ, mỗi 8 giờ, hoặc mỗi 12 giờ. Ngoài ra, có thể truyền lợi tiểu liên tục.
• Sử dụng đồng thời thiazide tác dụng kéo dài (vd: indapamide hoặc metolazone) có thể giúp ngăn ngừa tình trạng giữ natri khi furosemide hết tác dụng, từ đó giúp thải niệu hiệu quả.

Truyền lợi tiểu quai liên tục

• Khái niệm chung:
• Một cạm bẫy của lợi tiểu quai là chúng chỉ có tác dụng trong một thời gian có hạn (<6 giờ đối với furosemide, ngắn hơn đối với bumetanide). Ở khoảng giữa các liều, thận sẽ giữ natri. Nếu các liều lợi tiểu cách nhau quá xa (vd: mỗi 12 giờ hoặc mỗi 24 giờ), điều này có thể làm giảm hiệu quả của lợi tiểu.
• Truyền lợi tiểu quai liên tục có thể ngăn ngừa thận “thoát” khỏi hiệu ứng của lợi tiểu.
• Bằng chứng:
• Nhiều RCT đã so sánh hiệu quả giữa bolus ngắt quãng và truyền lợi tiểu quai liên tục. Không có bằng chứng chắc chắn nào cho thấy chiến lược nào ưu thế hơn.
• Tác dụng phụ độc tai dường như thấp hơn khi truyền lợi tiểu liên tục. Tuy nhiên, sự khác biệt này chỉ bộc lộ khi liều lợi tiểu được sử dụng quá cao (vd: bolus furosemide lên đến 2,000 mg) (8800113).
• Kết luận?
• Lợi chọn truyền liên tục hay bolus lợi tiểu phụ thuộc phần lớn vào hậu cần (không chiến lược nào ưu thế hơn chiến lược nào).
• Ưu điểm chính của truyền liên tục là nó được chuẩn độ liên tục bởi điều dưỡng tại giường bệnh. Điều này giúp gia tăng sự chú ý vào lượng nước tiểu (đảm bảo rằng bệnh nhân thật sự đáp ứng mục tiêu lợi tiểu).
• Truyền liên tục lợi tiểu chỉ hữu ích ở những bệnh nhân đã đáp ứng với liều bolus (nếu bệnh nhân đề kháng với các liều bolus lớn, họ cũng sẽ đề kháng với lợi tiểu được truyền liên tục).

Thiazide & Lợi tiểu giống thiazide

(quay lại mục lục)

Cơ chế tác dụng & hiệu ứng sinh lý

• Thiazide ức chế sự tái hấp thu natri ở ống lượn xa.
• Thiazide đơn trị liệu có tác dụng lợi tiểu tương đối yếu (vì không có quá nhiều natri được tái hấp thu ở ống lượn xa).
• Những bệnh nhân đang được điều trị lợi tiểu quai sẽ có xu hướng tái hấp thu nhiều natri hơn ở ống lượn xa để bù trừ. Do đó, bổ sung thêm thiazide phối hợp với lợi tiểu quai có thể làm gia tăng hiệu quả của lợi tiểu quai lên đáng kể.
• Các tác dụng sinh lý khác bao gồm:
• (1) Thiazide có xu hướng làm giảm nồng độ natri (do tăng bài tiết natri nhiều hơn bài tiết nước).
• (2) Thiazide làm tăng đào thải kali (do kích thích aldosterone và tăng lưu lượng kali ở ống lượn xa).

Dược động học & liều lượng

• Giống với lợi tiểu quai, thiazide gắn vào albumin và được tiết vào ống thận thông qua các kênh vận chuyển anion hữu cơ.
• Sự bài tiết vào ống thận bị trì hoãn trong suy thận, làm giảm hiệu quả lợi tiểu.

Lợi ích khi sử dụng thiazide như một thuốc hàng hai (phối hợp với lợi tiểu quai)

• (1) Tránh tăng natri máu: Bản thân lợi tiểu quai có xu hướng thúc đẩy bài tiết nước tiểu nhược trương, hòa loãng. Điều này thường dẫn đến tăng natri máu, cuối cùng phải điều trị bằng nước tự do (khiến mục tiêu loại bỏ thể tích ban đầu kém hiệu quả). Bổ sung thiazide vào lợi tiểu quai giúp tăng bài tiết natri (natriuresis), giúp thải dịch hiệu quả hơn.
• (2) Cải thiện sự đáp ứng với furosemide: Bổ sung thiazide có thể ngăn ngừa hoặc đảo ngược sự đề kháng với lợi tiểu quai.
• Sử dụng furosemide dài hạn dẫn đến tăng tái hấp thu natri ở ống lượn xa - làm giảm hiệu quả của furosemide. Sử dụng thêm thiazide có thể phục hồi sự đáp ứng với furosemide.
• (3) Tránh giữ natri: Một thiazide tác dụng dài (vd: metolazone hoặc indapamide) có thể duy trì tác dụng liên tục giúp ngăn ngừa tình trạng giữ natri (thậm chí ở giữa các liều lợi tiểu quai).

Lựa chọn loại thiazide nào?

• Chlorothiazide tĩnh mạch
• Đây là chế phẩm thiazide dạng tĩnh mạch duy nhất, vì vậy đây là lựa chọn duy nhất cho những bệnh nhân đang tạm nhịn.
• Chlorothiazide tĩnh mạch là loại thiazide khởi phát tác dụng nhanh nhất, vì vậy nó được ưa chuộng trong các tình huống cấp cứu (vd: tăng kali máu nguy kịch).
• Hạn chế của chlorothiazide tĩnh mạch là giá cả cao hơn, và có thời gian bán hủy tương đối ngắn (~2 giờ).
• Indapamide hoặc metolazone uống
• Các thuốc này có thời gian bán hủy dài hơn (~24 giờ đối với indapamide, ~12 giờ đối với metolazone). Điều này có thể hữu ích giúp thúc đẩy lợi tiểu liên tục (ngăn ngừa thận giữ natri ở giữa các liều lợi tiểu).
• Metalazone được ủng hộ bởi nhiều bằng chứng hơn trong suy tim mất bù cấp (5 mg uống mỗi ngày hoặc uống 2 lần mỗi ngày là liều kinh điển được sử dụng trong thử nghiệm AVOID-HF, CARESS-HF, và thử nghiệm 3T) (26519995, 23131078, 23131078).
• Indapamide đã được chứng minh hiệu quả trong một RCT tại ICU (26948252). Indapamide dường như có các đặc tính bảo vệ thận, khiến nó đặc biệt hữu ích (28460782, 23488823, 28703124).
• Không có dữ liệu chắc chắn nào so sánh 2 thuốc này. Metolazone có thể mạnh hơn một chút (đặc biệt khi sử dụng ở liều cao, ví dụ như 10 mg 2 lần mỗi ngày). Tuy nhiên, đặc tính bảo vệ thận của indapamide rất hấp dẫn, có khả năng khiến indapamide trở thành lựa chọn ưu tiên như một thuốc bổ trợ giúp “khử” hồi sức (deresuscitation) tại ICU.
• Có thể sử dụng hydrochlorothiazide, nhưng có ít bằng chứng hơn liên quan đến thuốc này tại ICU.

Spironolactone

(quay lại mục lục)

Cơ chế tác dụng & hiệu ứng sinh lý

• Spironolactone là một chất ức chế mineralocorticoid, làm giảm tác động của aldosterone trên ống lượn xa trong các tình trạng tăng hoạt aldosterone. Điều này có xu hướng thúc đẩy bài tiết natri, giữ kali, và gây nhiễm toan chuyển hóa không tăng khoảng trống anion (NAGMA).

Các đặc tính chung của spironolactone

• Spironolactone sẽ có hiệu quả cao nhất trong các bối cảnh mà hệ renin-angiotensin-aldosterone bị tăng hoạt (vd: xơ gan và suy tim). Ngược lại, trong các tình huống mà trương lực aldosterone nền thấp, spironolactone đem lại ít hiệu quả lâm sàng.
• Spironolactone cần 1-2 ngày để đạt hiệu quả tối đa, làm hạn chế vai trò của nó trong các tình huống cấp cứu. Điều này cũng gây ra nhiều khó khăn cho việc chuẩn độ liều nhanh.
• Spironolactone là một thuốc lợi tiểu “giữ kali”. Ở những bệnh nhân được thải niệu lượng lớn, bổ sung spironolactone có thể làm hạn chế tình trạng hạ kali máu và nhiễm kiềm cô đặc.

Ứng dụng lâm sàng

• (1) Loại bỏ dịch trong xơ gan.
• (2) Đối kháng lại sự kích hoạt thần kinh - thể dịch ở những bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm (liều bị hạn chế ở mức 50 mg/ngày khi được sử dụng đơn độc trong chỉ định này).
• (3) Liệu pháp bổ trợ cho những bệnh nhân đang sử dụng lợi tiểu (với thời gian điều trị lợi tiểu dự đoán >1-2 ngày).

Liều lượng?

• Các hướng dẫn hiện tại trong xơ gan khuyến nghị sử dụng furosemide với spironolactone theo tỷ lệ 100 mg spironolactone : 40 mg furosemide. Liều khuyến cáo tối đa của spironolactone là 400 mg mỗi ngày (23463403).
• Trong thử nghiệm ATHENA-HF, dùng 100 mg spironolactone mỗi ngày không ảnh hưởng đến nồng độ kali máu ở bệnh nhân suy tim, làm tăng khả năng cần dùng liều spironolactone khá cao để điều hòa lợi niệu (29141174).

Amiloride

(quay lại mục lục)

Cơ chế tác dụng & hiệu ứng sinh lý

• Amiloride hoạt động chủ yếu bằng cách ức chế kênh ENaC ở ống lượn xa. Điều này dẫn đến:
• Tăng nồng độ kali máu (”lợi tiểu giữ kali”).
• Giảm nồng độ bicarbonate (hoặc gây ra tình trạng nhiễm toan chuyển hóa không tăng khoảng trống anion, hoặc điều trị nhiễm kiềm chuyển hóa).
• Giảm đào thải canxi và magie.

Triamterene

(quay lại mục lục)

Triamterene có cơ chế tác dụng tương tự như amiloride, ức chế sự phóng thích kali thụ động vào ống lượn xa (thông qua kênh ENaC). Vì vậy, nó cũng là thuốc lợi tiểu giữ kali. Bản thân triamterene là một thuốc lợi tiểu yếu, vì vậy vai trò chính của nó là giảm lãng phí kali (và do đó giảm lượng kali cần bồi phụ mà bệnh nhân cần).

Thật không may, triamterene có nhiều đặc tính gây độc thận đặc biệt. Triamterene gây sỏi thận, viêm thận kẽ, và suy thận cấp (do tác động lên hệ thống prostaglandin). (2662034, 6589647). Nói một cách công bằng, những độc tính trên thận này chỉ ở mức độ nhẹ (nhiều bệnh nhân được sử dụng triamterene dài hạn mà không bị ảnh hưởng gì). Tuy nhiên, những nguy cơ này ở bệnh nhân ICU lại là câu chuyện khác:

• Những bệnh nhân ICU có nguy cơ độc thận cao.
• Bồi phụ kali tại ICU khá dễ thực hiện.

Amiloride dường như là thuốc ưu thế hơn khi so sánh với triamterene (với hiệu quả tương đương nhưng ít độc tính hơn).

• Nếu bạn tiếp cận được với amiloride, thì đây dường như là một lựa chọn an toàn để lợi niệu giữ kali.
• Nếu bạn không thể tiếp cận với amiloride, việc chấp nhận để bệnh nhân mất kali có lẽ sẽ an toàn hơn (bạn cần bồi phụ thêm kali để bù đắp cho lượng kali đang mất đi do lợi tiểu). Đối với những bệnh nhân được sử dụng lợi tiểu kéo dài, có thể sử dụng spironolactone để hạn chế mất kali.

Lợi tiểu thẩm thấu (mannitol & ure)

(quay lại mục lục)

Các thuốc lợi tiểu thẩm thấu có chức năng như một chất thải nước - tức là, chúng kích thích đào thải nước không có điện giải. Những thuốc này chủ yếu hữu ích ở những bệnh nhân bị hạ natri máu. Chúng thường không được sử dụng để kiểm soát quá tải dịch, nhưng có thể được cân nhắc sử dụng cho những bệnh nhân bị hạ natri máu cộng với quá tải dịch kháng trị (những người không đáp ứng với các liệu pháp thông thường).

Cơ chế tác dụng & hiệu ứng sinh lý

• Lợi tiểu thẩm thấu được lọc tự do qua cầu thận. Chúng ở lại trong ống thận và cuối cùng được bài tiết. Các thuốc này đi qua nephron buộc cơ thể phải bài tiết nước cùng với chúng, đi đến kết quả cuối cùng là mất nước.
• Lợi tiểu thẩm thấu sẽ làm tăng nồng độ natri. Trong hạ natri máu, điều này có thể có lợi.
• Đối với những bệnh nhân đề kháng lợi tiểu do hạ natri hạ clo máu, lợi tiểu thẩm thấu về mặt lý thuyết có thể tái lập lại nồng độ clo bình thường, từ đó cải thiện đáp ứng lợi tiểu.
• Lợi tiểu thẩm thấu có phần độc đáo trong số các thuốc lợi tiểu là chúng không cần kênh vận chuyển chủ động vào ống thận. Do đó, về mặt lý thuyết, các thuốc này được mong đợi đem lại hiệu quả ở một số bệnh nhân mắc bệnh thận khiến các kênh vận chuyển anion hữu cơ bị suy giảm chức năng (và từ đó khó vận chuyển các thuốc lợi tiểu vào ống thận).
• Nếu thận không thể bài tiết mannitol, điều này có thể dẫn đến quá tải dịch và hạ natri máu do hòa loãng (nhưng vì áp lực thẩm thấu huyết thanh bình thường hoặc cao, tình trạng này được phân loại là ‘giả hạ natri máu’).

Mannitol tĩnh mạch: dược động học & liều lượng

• Thời gian bán hủy phụ thuộc vào GFR (có thể thay đổi từ 1-36 giờ).
• Có thể truyền với liều hàng ngày 50-200 gam.
• Chỉ nên sử dụng cho các tình huống thật sự cần thiết, khi các lựa chọn khác không có sẵn.

Ure uống: dược động học & liều lượng

• Thời gian bán hủy phụ thuộc vào GFR (với GFR bình thường, t1/2 ~1 giờ). Một liều ure uống sẽ thường được đào thải trong <12 giờ.
• Liều ban đầu thường là 15-30 gam uống.

Chiến lược chung & xử trí “báo động”

Đào thải dịch từ khoang màng phổi hoặc khoang phúc mạc

(quay lại mục lục)

Hãy cẩn thận khi cố gắng sử dụng chiến lược thải niệu lượng lớn (large-volume diuresis) để loại bỏ dịch từ khoang màng phổi hay màng bụng! Thường có giới hạn về thể tích dịch có thể được loại bỏ khỏi các khoang này…

Lợi tiểu để loại bỏ dịch từ khoang màng phổi

• Lợi tiểu chỉ có hiệu quả ở những bệnh nhân bị tràn dịch màng phổi (TDMP) dạng dịch thấm do tim mạch.
• TDMP dạng dịch tiết không thể bị loại bỏ bằng lợi tiểu.
• Loại bỏ dịch diễn ra từ từ.
• Đối với những bệnh nhân đang trong tình trạng nặng do TDMP, chọc tháo dịch có lẽ là chiến lược duy nhất giúp đạt được sự hồi phục nhanh chóng.

Lợi tiểu để loại bỏ dịch báng

• Chỉ có thể đạt được ở những trường hợp báng dịch thấm do xơ gan.
• Lượng dịch tối đa có thể rút vào tuần hoàn hệ thống một ngày là ~300-900 ml (4910836). Lợi niệu với tốc độ cao hơn có thể dẫn đến thiếu hụt thể tích nội mạch.
• Đối với những bệnh nhân bị báng rất căng, có thể làm tăng áp lực ổ bụng và hội chứng khoang bụng. Những bệnh nhân này có thể không đáp ứng tốt với lợi tiểu, do rối loạn chức năng thận. Cách kiểm soát báng căng gây suy tạng là chọc tháo báng điều trị.

Tiếp cận bệnh nhân tràn dịch màng phổi hoặc báng có triệu chứng

• Xem xét các yếu tố sau:
• (1) Dịch có loại bỏ được qua lợi tiểu hay không? (điều này đòi hỏi phải là dịch thấm).
• (2) Bạn cần loại bỏ dịch với tốc độ như thế nào? (liệu đây là tình trạng cấp cứu, hay chấp nhận loại bỏ dịch từ từ)
• (3) Có tình trạng quá tải dịch đồng thời không, hay dịch chỉ tích lũy ở khoang màng phổi/màng bụng? Những bệnh nhân bị quá tải dịch có thể dung nạp tốt hơn với chiến lược thải niệu lượng lớn, trong khi những bệnh nhân không thật sự bị tăng thể tích thì không.
• Nếu cần sự hồi phục tức thì, có thể chọc tháo dịch màng phổi hoặc chọc tháo dịch màng bụng.
• Cẩn thận khi cố gắng loại bỏ dịch quá tích cực (tức là nhanh hơn tốc độ tái hấp thu của dịch báng hoặc dịch màng phổi).

Chiến lược thải niệu lượng lớn

(quay lại mục lục)

Phần này dành cho một bệnh nhân bị quá tải dịch (ví dụ: bilan dịch dương vài lít). Bệnh nhân đáp ứng với lợi tiểu, vì vậy bạn có thể sử dụng bất kỳ loại thuốc lợi tiểu nào để loại thải dịch. Thách thức ở đây là loại bỏ dịch mà không gây rối loạn điện giải.

0) Giảm lượng dịch nhập, nếu được

• Truyền dịch tĩnh mạch liên tục có thể đưa vào lượng natri đáng kể. Truyền dịch thuốc ngắt quãng cũng có thể góp phần.
• Rà soát lại tất cả các nguồn dịch nhập. Giảm thiểu chúng càng nhiều càng tốt.
• (Nên nhớ: mục tiêu là tạo ra bilan dịch âm - không chỉ đơn thuần là bài tiết một lượng lớn nước tiểu).

1) Lợi tiểu quai tĩnh mạch

• Đây là ‘trụ cột’ của liệu pháp lợi tiểu.
• Do thời gian bán hủy tương đối ngắn của lợi tiểu quai (<6 giờ), lợi tiểu quai tĩnh mạch là thuốc dễ chuẩn độ nhất:
• Thiazide và spironolaction có thể được điều chỉnh hàng ngày nhưng không thể tinh chỉnh chính xác.
• Liều lợi tiểu quai được chuẩn độ trực tiếp để đạt được mục tiêu bilan dịch mỗi ngày.

2) Lợi tiểu thiazide tác dụng dài (indapamide hoặc metolazone)

• Mục đích:
• (1) Ngăn ngừa tăng natri máu (hoặc hỗ trợ sửa chữa tình trạng tăng natri máu).
• (2) Ngăn ngừa tình trạng giữ natri giữa các liều lợi tiểu quai.
• (3) Indapamide có các đặc tính bảo vệ thận.
• Thiazide tác dụng dài thường rất hữu ích.

3) Acetazolamide khi cần để điều trị nhiễm kiềm cô đặc

• Xem thêm ở phần dưới.
• Nói chung chỉ cần acetazolamide là đủ, nhưng trong các trường hợp nặng cũng có thể cần thêm các liệu pháp khác.

4) Lợi tiểu giữ kali (nếu có)

• Lợi tiểu giữ kali có thể giúp ngăn ngừa hạ kali máu, hạ magie máu, và nhiễm kiềm chuyển hóa.
• Chúng không quá cần thiết cho mọi tình huống, nhưng có thể hữu ích (đặc biệt là ở những bệnh nhân cần được bồi phụ kali với liều rất cao).
• Amiloride có thể là thuốc có lợi nhất (nó tác dụng nhanh, và có hiệu quả bất kể nồng độ aldosterone trước đó).
• Spironolactone có thể hữu ích nếu chiến lược lợi niệu được dự đoán kéo dài >1-2 ngày (spironolactone cần 1-2 ngày để đạt hiệu quả tối đa).

Đề kháng lợi tiểu

(quay lại mục lục)

Đề kháng lợi tiểu là tình trạng không tạo ra nước tiểu khi sử dụng lợi tiểu. Cách tiếp cận vấn đề này được trình bày ở hình trên, mặc dù nhìn chung có rất ít bằng chứng hỗ trợ các bước #3-4. Có lẽ khía cạnh quan trọng nhất là xem xét lý do tại sao bệnh nhân không đáp ứng với lợi tiểu:

Các nguyên nhân gây đề kháng lợi tiểu tại ICU

• Lượng natri & dịch nhập quá nhiều
• Truyền liên tục và sử dụng nhiều loại thuốc tĩnh mạch khác nhau.
• Liều/Tần suất sử dụng lợi tiểu chưa đủ
• Liều dưới ngưỡng lợi tiểu.
• Khoảng cách liều quá dài.
• Sử dụng đường uống ở những bệnh nhân phù ruột hoặc rối loạn chức năng tiêu hóa (đặc biệt là với furosemide).
• Các thuốc gây cản trở lợi tiểu
• NSAIDs làm giảm đáp ứng lợi tiểu.
• Một số thuốc cạnh tranh với lợi tiểu để đi vào ống thận (vd: probenecid).
• Huyết động: Giảm tưới máu thận
• Sốc do mọi nguyên nhân.
• Sung huyết hệ thống (làm giảm áp lực tưới máu thận).
• Giảm thể tích tuần hoàn (vd: một bệnh nhân bị phù bạch huyết đã bị lợi tiểu quá mức).
• Suy thận
• Nguyên nhân sau thận (vd: tắc nghẽn niệu quản hoặc bàng quang).
• Các cơ chế cân bằng nội môi có xu hướng hạn chế lợi niệu (”kìm hãm lợi tiểu”)
• Giảm huyết áp làm giảm lượng nước tiểu trực tiếp.
• Hoạt hóa hệ RAA làm tăng giữ natri.
• Hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm làm tăng giữ natri.
• ADH làm tăng tái hấp thu nước.
• Tăng hoạt các đoạn ống thận ở phần sau vị trí tác động của lợi tiểu (vd: ống lượn xa).

Đánh giá đề kháng lợi tiểu

• Rà soát lại danh sách thuốc có thể cản trở lợi tiểu.
• Xem lại bilan dịch (có nguồn dịch hay natri nào có thể ngưng được hay không?).
• Siêu âm tại giường và đánh giá huyết động: Bệnh nhân có thật sự bị quá tải dịch để cần sử dụng thêm lợi tiểu không?
• Lưu ý rằng bản thân triệu chứng phù ngoại vi không phải là một chỉ định của lợi tiểu. Một số bệnh nhân bị suy tim còn bù sẽ cần áp lực đổ đầy tăng lên một chút (và một số phù ngoại vi) để duy trì tưới máu cơ quan đầy đủ.

Lợi niệu tăng tiến? (hyperdiuresis)

• Là sự kết hợp giữa NaCl ưu trương và lợi tiểu quai.
• Lợi niệu tăng tiến là một chiến lược gây tranh cãi, có thể cân nhắc ở những bệnh nhân không có sự lựa chọn tốt hơn (vd: những bệnh nhân lẽ ra phải lọc máu).

Chiến lược lợi niệu tăng tiến (hyperdiuresis)

Các ứng cử viên của chiến lược

• Suy tim với quá tải dịch rõ, đề kháng với liệu pháp lợi tiểu thông thường (tức là sung huyết hệ thống kéo dài và lượng nước tiểu không đáp ứng đầy đủ với lợi tiểu).
• Không bị tăng huyết áp cấp.
• Không bị tăng natri máu hay tăng clo máu trước đó.

Điều trị

• Truyền phối hợp 150 ml NaCl 3% với furosemide tĩnh mạch liều cao (vd: ~160-250 mg) trong 1 giờ. Lưu ý rằng NaCl 3% an toàn khi truyền ngoại vi.
• Nếu hiệu quả, có thể lặp lại 2 lần mỗi ngày cho đến khi đạt được mục tiêu. (Nếu bệnh nhân không đáp ứng, đừng sử dụng thêm).
• Theo dõi điện giải đồ và chức năng thận. (Nếu tăng natri máu, nên ngừng lại).

Chiến lược này dựa theo rất nhiều nghiên cứu, nhưng đặc biệt là của Larmenier G và cộng sự (2017, PMID: 28932357)

Xử lí các vấn đề nảy sinh phổ biến

Tăng natri máu

(quay lại mục lục)

Kiểm soát tăng natri máu

• Tăng natri máu do điều trị là tình trạng phổ biến ở bệnh nhân ICU, đặc biệt là ở những bệnh nhân được thải niệu lượng lớn (furosemide có xu hướng gây ra điều này).
• Nếu natri bắt đầu có xu hướng tăng, vấn đề này nên được kiểm soát tích cực một cách chủ động (nếu ngó lơ, nó gần như sẽ tiếp tục tăng).
• Tăng natri máu hoặc natri xu hướng tăng nên được điều trị như sau:
• (1) Nên bổ sung thiazide, nếu chưa sử dụng.
• (2) Nên cung cấp nước tự do tích cực. Như đã được trình bày trong chương ‘tăng natri máu’, cần dựa trên việc tính toán lượng nước mất.
• (3) Khi bù nước tự do, có thể cần nâng liều furosemide để đạt được bilan dịch âm.
• Sử dụng chiến lược trên, nhìn chung có thể vừa sửa chữa tình trạng tăng natri máu, vừa đảm bảo được bilan dịch âm.

Nhiễm kiềm chuyển hóa

(quay lại mục lục)

Kiểm soát nhiễm kiềm cô đặc

• Nhiễm kiềm do cô đặc (contraction alkalosis) là tình trạng thường gặp khi áp dụng chiến lược thải niệu lượng lớn. Đây có thể là một vấn đề nan giải, vì nhiễm kiềm chuyển hóa sẽ làm giảm hiệu quả của lợi tiểu quai (9616263).
• Trái với suy nghĩ thông thường, nhiễm kiềm chuyển hóa không nhất thiết phản ánh bất cứ điều gì về tổng trạng thể dịch của bệnh nhân. Cụ thể, bệnh nhân có thể bị nhiễm kiềm cô đặc trước khi đạt đến trạng thái đẳng tích. Vì vậy, không nên hiểu sai sự tiến triển của nhiễm kiềm cô đặc là bệnh nhân không thể dung nạp thêm lợi tiểu.
• Nhiễm kiềm cô đặc có thể rất khó điều trị ở những bệnh nhân vẫn đang tiếp tục được sử dụng lợi tiểu. Ở những bệnh nhân như vậy, có thể cần có một chiến lược tương đối tích cực để kiểm soát vấn đề này (và đặc biệt là để tránh tình trạng nhiễm kiềm nặng hơn).
• Cố gắng tiếp tục lợi niệu mà không kiểm soát nhiễm kiềm sẽ khiến nhiễm kiềm tồi tệ hơn.

Điều trị

• (1) Hạ kali máu và hạ magie máu có thể góp phần gây nhiễm kiềm chuyển hóa, vì vậy cần điều trị các rối loạn điện giải này một cách tích cực nếu có.
• Dù thế nào đi nữa thì những điện giải này cần được bổ sung - đặc biệt ở những bệnh nhân đang sử dụng lợi tiểu (khi nồng độ có khả năng giảm sâu hơn nữa).
• (2) Acetazolamide là thuốc hàng đầu để điều trị nhiễm kiềm cô đặc.
• Cần một khoảng thời gian để acetazolamide có tác dụng, vì vậy đối với những bệnh nhân đang được thải niệu lượng lớn, nên bắt đầu dùng acetazolamide khi bicarbonate bắt đầu tăng (thay vì đợi cho đến khi bệnh nhân bị nhiễm kiềm chuyển hóa nặng).
• Acetazolamide có thể duy trì tác dụng trong ~24 giờ sau liều cuối cùng. Vì vậy, khi bicarbonate đã giảm xuống mức gần bình thường, nên ngưng acetazolamide để tránh dùng quá liều.
• Liều acetazolamide hợp lý có thể là 500-1,000 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ. Liều lượng phụ thuộc vào mức độ nặng của nhiễm kiềm và tốc độ lợi niệu của bệnh nhân (vì việc lợi niệu liên tục sẽ làm tình trạng nhiễm kiềm nặng hơn). Trong nghiên cứu DIABOLO, bệnh nhân nhiễm kiềm và đang sử dụng lợi tiểu được điều trị bằng acetazolamide 1000 mg tĩnh mạch mỗi 12 giờ (hầu hết bệnh nhân sẽ không cần liều cao đến vậy, nhưng nghiên cứu cho thấy rằng liều cao là an toàn). (26836730)
• (3) Lợi tiểu giữ kali cũng có xu hướng cải thiện nhiễm kiềm chuyển hóa (spironolactone và amiloride).

Hạ kali máu & Hạ magie máu

(quay lại mục lục)

Hạ magie máu

• Cả lợi tiểu quai và thiazide đều gây mất magie, vì vậy hạ magie máu là tình trạng cực kỳ phổ biến ở những bệnh nhân được thải niệu lượng lớn.
• Hạ magie máu là vấn đề nan giải vì một số lý do:
• (1) Hạ magie máu có thể góp phần gây hạ kali máu (đôi khi không thể kiểm soát được tình trạng hạ kali máu cho đến khi tình trạng hạ magie máu được giải quyết).
• (b) Hạ magie máu có thể hiệp đồng với hạ kali máu gây xoắn đỉnh. Do đó, sự hiện diện của hạ magie máu khiến tình trạng hạ kali máu càng thêm nguy hiểm.
• Điều trị:
• Nên điều trị hạ magie máu tích cực bằng magie sulfate tĩnh mạch.
• Có thể nhắm mục tiêu nồng độ magie hơi cao hơn thông thường ở những bệnh nhân đang được lợi niệu tích cực

Hạ kali máu

• Lợi tiểu quai, thiazide và acetazolamide đều gây mất kali. Do đó, những bệnh nhân được sử dụng phác đồ lợi tiểu phối hợp dễ dàng tiến triển hạ kali máu nặng.
• Điều trị:
• (a) Nên bồi phụ kali tích cực. Nên bồi phụ qua đường uống nếu được, dựa vào việc ước đoán lượng kali thiếu hụt cũng như dự đoán lượng kali mất (do lợi tiểu). Nếu chức năng thận bảo tồn, sử dụng kali uống nhiều lần trong ngày là chiến lược hứu ích giúp duy trì đủ nồng độ kali.
• (b) Kiểm tra nồng độ magie và bồi phụ tích cực (đã thảo luận ở trên).
• (c) Nếu tình trạng hạ kali vẫn tiếp diễn, có thể cân nhắc sử dụng lợi tiểu giữ kali (vd: spironolactone hoặc amiloride).
• Xem thêm về hạ kali ở đây.

Tụt huyết áp

(quay lại mục lục)

• Tụt huyết áp có thể xảy ra, có khả năng liên quan đến lợi tiểu hoặc không, vì vậy tình trạng tụt áp nên được đánh giá theo cách thông thường (vd: xem chương “tiếp cận sốc”).
• Ở những bệnh nhân bị quá tải dịch nặng, nên sử dụng chiến lược “squeeze-and-diurese” (co mạch và thải niệu):
• Sử dụng thuốc vận mạch liều thấp để duy trì một MAP đủ.
• Tiếp tục sử dụng lợi tiểu dần dần và theo dõi sát huyết động.
• Chiến lược “squeeze-and-diurese” có thể thích hợp trong những tình huống sau:
• (a) Một bệnh nhân bị tâm phế mạn và quá tải dịch nặng, tình trạng quá tải dịch khiến thất phải dãn lớn, chèn ép vào thất trái. Trong bối cảnh này, loại thải dịch có thể cải thiện được huyết áp.
• (b) Một bệnh nhân bị hội chứng khoang bụng, thể tích ổ bụng quá lớn làm suy giảm huyết động (được thảo luận thêm tại đây).
• (c) Đôi khi cần vận mạch liều thấp để đối kháng lại tác dụng giãn mạch của thuốc an thần (vd: propofol). Nhờ vậy, bệnh nhân sẽ không bị rối loạn huyết động nghiêm trọng.
• Nếu thực hiện chiến lược “squeeze-and-diurese”, cần theo dõi sát huyết động và nhu cầu vận mạch:
• Tiếp tục thải dịch với nhu cầu vận mạch thấp và tương đối ổn định cho thấy rằng chiến lược này đang có hiệu quả.
• Nhu cầu vận mạch tăng dần gợi ý rằng chiến lược đang thất bại và có thể gây giảm tưới máu.
• Không có bằng chứng chất lượng cao cho cách thực hành này, vì vậy hãy đảm bảo theo dõi bệnh nhân cẩn thận và chắc chắn rằng bệnh nhân đang đáp ứng tốt với điều trị.

Tăng creatinine

(quay lại mục lục)

• Creatinine tăng sau khởi trị lợi tiểu là một vấn đề nan giải. Với bất kỳ tình trạng tăng creatinine máu nào tại ICU, phổ chẩn đoán phân biệt là rất rộng, ví dụ:
• (1) Sốc giảm thể tích do lợi tiểu gây giảm tưới máu thận.
• (2) Sự dao động ngẫu nhiên mỗi ngày của creatinine.
• (3) Tổn thương thận cấp do thuốc hoặc nhiễm khuẩn huyết.
• Nếu nồng độ creatinine tăng đáng kể, nên đánh giá bệnh nhân tương tự như bất kỳ bệnh nhân nào khác bị tổn thương thận cấp (xem thêm tại đây).
• Ở mức tối thiểu, nên đánh giá lại huyết động (vd: siêu âm tim và đánh giá sung huyết hệ thống).
• Có nên ngừng sử dụng lợi tiểu hay không tùy thuộc vào quyết định lâm sàng, ví dụ:
• Nếu bệnh nhân bị sung huyết rõ ràng, tiếp tục sử dụng lợi tiểu có thể có lợi. Một số bệnh nhân bị bệnh thận sung huyết (congestive nephropathy) sẽ bị tăng creatinine nhẹ khi sử dụng lợi tiểu (MAP giảm nhưng CVP chưa kịp thay đổi), nhưng điều này sẽ hồi phục khi tình trạng sung huyết thuyên giảm. Tương tự như vậy, một số nghiên cứu về suy tim cho thấy mối tương quan giữa mức tăng creatinine nhỏ với kết cục tốt hơn (có lẽ điều này phản ánh rằng bệnh nhân đang được lợi niệu hiệu quả) (20606118).
• Nếu bệnh nhân không hoàn toàn bị sung huyết, có lẽ nên tạm ngưng lợi tiểu. Điều này đặc biệt đúng nếu lợi tiểu có vẻ là nguyên nhân gây tụt huyết áp.

Các sai lầm cần tránh

(quay lại mục lục)

• Bỏ qua tình trạng tăng natri máu và nhiễm kiềm chuyển hóa cho đến khi nặng nề. Cả 2 tình trạng này sẽ tồi tệ hơn (có thể dự đoán được) nếu không được quản lý tích cực, vì vậy chúng cần được điều trị sớm theo như dự kiến.
• Cho rằng nhiễm kiềm chuyển hóa hoặc tăng natri máu có nghĩa là bệnh nhân đã được lợi niệu đầy đủ và/hoặc bệnh nhân không thể dung nạp thêm lợi tiểu. Điều này không chính xác: đây là những biến chứng do điều trị do chiến lược lợi tiểu kém. Thông thường bệnh nhân sẽ xuất hiện những biến chứng này mặc dù tình trạng quá tải dịch kéo dài.
• Không bồi phụ magie.

Tài liệu tham khảo

• 02662034 Sica DA, Gehr TW. Triamterene and the kidney. Nephron. 1989;51(4):454-61. doi: 10.1159/000185375 [PubMed]
• 04910836 Shear L, Ching S, Gabuzda GJ. Compartmentalization of ascites and edema in patients with hepatic cirrhosis. N Engl J Med. 1970 Jun 18;282(25):1391-6. doi: 10.1056/NEJM197006182822502 [PubMed]
• 06589647 Favre L, Vallotton MB. Relationship of renal prostaglandins to three diuretics. Prostaglandins Leukot Med. 1984 Jun;14(3):313-9. doi: 10.1016/0262-1746(84)90115-x [PubMed]
• 08800113 Dormans TP, van Meyel JJ, Gerlag PG, Tan Y, Russel FG, Smits P. Diuretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion. J Am Coll Cardiol. 1996 Aug;28(2):376-82. doi: 10.1016/0735-1097(96)00161-1. [PubMed]
• 09616263 Loon NR, Wilcox CS. Mild metabolic alkalosis impairs the natriuretic response to bumetanide in normal human subjects. Clin Sci (Lond). 1998 Mar;94(3):287-92. doi: 10.1042/cs0940287 [PubMed]
• 14573734 Strom BL, Schinnar R, Apter AJ, Margolis DJ, Lautenbach E, Hennessy S, Bilker WB, Pettitt D. Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics. N Engl J Med. 2003 Oct 23;349(17):1628-35. doi: 10.1056/NEJMoa022963 [PubMed]
• 16714767 National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Hayden D, deBoisblanc B, Connors AF Jr, Hite RD, Harabin AL. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med. 2006 Jun 15;354(24):2564-75. doi: 10.1056/NEJMoa062200 [PubMed]
• 20606118 Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation. 2010 Jul 20;122(3):265-72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.933275 [PubMed]
• 21393482 Grams ME, Estrella MM, Coresh J, Brower RG, Liu KD; National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Fluid balance, diuretic use, and mortality in acute kidney injury. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 May;6(5):966-73. doi: 10.2215/CJN.08781010 [PubMed]
• 23131078 Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, Givertz MM, O'Connor CM, Bull DA, Redfield MM, Deswal A, Rouleau JL, LeWinter MM, Ofili EO, Stevenson LW, Semigran MJ, Felker GM, Chen HH, Hernandez AF, Anstrom KJ, McNulty SE, Velazquez EJ, Ibarra JC, Mascette AM, Braunwald E; Heart Failure Clinical Research Network. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med. 2012 Dec 13;367(24):2296-304. doi: 10.1056/NEJMoa1210357. [PubMed]
• 23463403 Runyon BA; AASLD. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012. Hepatology. 2013 Apr;57(4):1651-3. doi: 10.1002/hep.26359 [PubMed]
• 23488823 Carta F, Supuran CT. Diuretics with carbonic anhydrase inhibitory action: a patent and literature review (2005 – 2013). Expert Opin Ther Pat. 2013;23(6):681-91. doi: 10.1517/13543776.2013.780598 [PubMed]
• 26519995 Costanzo MR, Negoianu D, Jaski BE, Bart BA, Heywood JT, Anand IS, Smelser JM, Kaneshige AM, Chomsky DB, Adler ED, Haas GJ, Watts JA, Nabut JL, Schollmeyer MP, Fonarow GC. Aquapheresis Versus Intravenous Diuretics and Hospitalizations for Heart Failure. JACC Heart Fail. 2016 Feb;4(2):95-105. doi: 10.1016/j.jchf.2015.08.005 [PubMed]
• 26836730 Faisy C, Meziani F, Planquette B, Clavel M, Gacouin A, Bornstain C, Schneider F, Duguet A, Gibot S, Lerolle N, Ricard JD, Sanchez O, Djibre M, Ricome JL, Rabbat A, Heming N, Urien S, Esvan M, Katsahian S; DIABOLO Investigators. Effect of Acetazolamide vs Placebo on Duration of Invasive Mechanical Ventilation Among Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Feb 2;315(5):480-8. doi: 10.1001/jama.2016.0019 [PubMed]
• 26948252 Bihari S, Holt AW, Prakash S, Bersten AD. Addition of indapamide to frusemide increases natriuresis and creatinine clearance, but not diuresis, in fluid overloaded ICU patients. J Crit Care. 2016 Jun;33:200-6. doi: 10.1016/j.jcrc.2016.01.017 [PubMed]
• 28460782 Pande A. Renoprotection with indapamide, additional feature to look for. Indian Heart J. 2017 Mar-Apr;69(2):284-285. doi: 10.1016/j.ihj.2017.01.018 [PubMed]
• 28703124 Wang S, Li J, Zhou X, Liu K, Zhang X, Meng Q, Shi R, Shi D, Chen X. Comparison between the effects of hydrochlorothiazide and indapamide on the kidney in hypertensive patients inadequately controlled with losartan. J Hum Hypertens. 2017 Dec;31(12):848-854. doi: 10.1038/jhh.2017.51 [PubMed]
• 29141174 Ellison DH, Felker GM. Diuretic Treatment in Heart Failure. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1964-1975. doi: 10.1056/NEJMra1703100 [PubMed]
• 30600580 Mullens W, Damman K, Harjola VP, Mebazaa A, Brunner-La Rocca HP, Martens P, Testani JM, Tang WHW, Orso F, Rossignol P, Metra M, Filippatos G, Seferovic PM, Ruschitzka F, Coats AJ. The use of diuretics in heart failure with congestion – a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21(2):137-155. doi: 10.1002/ejhf.1369. [PubMed]
• 30936153 Ellison DH. Clinical Pharmacology in Diuretic Use. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Aug 7;14(8):1248-1257. doi: 10.2215/CJN.09630818 [PubMed]